Aprakstītajā klīniskajā gadījumā jaunai pacientei ar slikti kompensētu 1. tipa cukura diabētu konstatēja izteiktu hepatomegāliju un paaugstinātus aknu rādītājus. Izslēdzot citas biežāk sastopamās aknu patoloģijas un veicot aknu punkcijas biopsiju ar patohistoloģisko izmeklēšanu, slimniecei atklāja glikogēna hepatopātiju kombinācijā ar alkohola neizraisītu steatohepatītu. Laba metaboliska kompensācija ir pamats aknu bojājuma regresijai cukura diabēta pacientiem.
Klīniskais gadījums
Sūdzības un anamnēzes dati
Paciente, 22 gadus veca, 7.09.2020. hospitalizēta Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas (PSKUS) Neatliekamās medicīnas centrā ar sūdzībām par sliktu dūšu, atkārtotu vemšanu, šķidru vēdera izeju, difūzām sāpēm vēderā, nespēku, apetītes trūkumu kopš 6.09.2020. Līdzīga epizode esot bijusi pirms mēneša.
Pacientei ir 1. tipa cukura diabēts kopš piecu gadu vecuma. Insulīna substitūcijas terapijā paciente lietoja insulinum glarginum 28 DV reizi dienā vakarā s/c un insulinum aspartum 1 : 1 s/c 10—12 DV vai 12—14 DV, devu pielāgojot glikēmijas līmenim.
Hiperglikēmijas epizodes, pēc pacientes vārdiem, viņai ir bieži, glikozes līmenis asinīs svārstās ap 21—25 mmol/l, ir grūti koriģēt insulīna devas.
Objektīvā atrade
Pacientes vispārējais stāvoklis vidēji smags, apziņa skaidra. Uz jautājumiem paciente atbildēja nelabprāt, klusi un izvairīgi. Augums 1,63 m, svars 58 kg, ĶMI 21,8 kg/m². Uz rokām, kājām un galvas matainajā daļā strutainas kreveles ar nelielu ādas hiperēmiju ap tām (pēc pacientes vārdiem, bijuši strutaini izsitumi, kas ambulatori ārstēti ar antibiotikām).
Hemodinamikas rādītāji stabili: TA 110/70 mmHg, sirdsdarbība ritmiska, 86 ×/min., sirds toņi skaidri, trokšņu nav. Plaušās vezikulāra elpošana. Virspusējās palpācijas laikā vēders palpatori mīksts, jutīgs epigastrijā, peritoneāli simptomi negatīvi. Aknas palielinātas, ap 5—6 cm zem labā ribu loka. Perifēru tūsku nav.
Laboratoriskie un radioloģiskie izmeklējumi
1. attēls
DT vēdera dobumam. Aknas krasi palielinātas līdz 25 cm cc virzienā,
gludas, homogēnas, fokāli defektus neredz
Laboratoriskajās analīzēs izmainīti aknu rādītāji: AlAT 256 V/l, AsAT 99 V/l, SF 285 V/l, kopējais bilirubīns 17 µmol/l. Paaugstināta lipāze 2628 V/l, alfa amilāze — 1406 V/l, glikēmija 11,6 mmol/l. Koagulogramma normas robežās. Albumīns serumā viegli pazemināts — 32 g/l. Feritīns 123,8 ng/ml. Lipidogrammā kopējais holesterīns 4,69 mmol/l, ZBLH 2,1 mmol/l, ABLH 1,12 mmol/l. Triglicerīdu līmenis 3,21 mmol/l. Glikētais hemoglobīns (HbA1c) 13,2 %, kas liecina par sliktu cukura diabēta metabolisko kompensāciju. Gastrointestinālie onkomarķieri (CEA un CA 19–9, alfa fetoproteīns) normas robežās, izslēgti vīrusa izcelsmes hepatīti. Autoimūno aknu slimību skrīningā ir pozitīvas antivielas pret gludo muskulatūru titrā 1 : 320, pārējās autoimūnām un holestātiskām slimībām raksturīgās antivielas negatīvas. Kopējais IgG 7,28 g/l (norma). Izslēgta Vilsona slimība (ceruloplazmīns 0,27 g/l).
Vēdera ultrasonogrāfijā (USG) ir hepatomegālija (cc 17—18 cm) ar difūzu aknu parenhīmas bojājumu, ir brīvs šķidrums hipogastrija līmenī (2,8 cm starp zarnu cilpām), intrahepatiskie žultsvadi un kopējais žultsvads parasta platuma. Liesa nav palielināta. Menstruālā cikla traucējumu dēļ (nav mēnešreižu kopš 2020. gada jūlija) pacientei veikta ginekoloģiskā USG, slēdziens — policistisko olnīcu sindroma aina.
Nodaļā slimniecei veikti papildu radioloģiskie izmeklējumi: vēdera datortomogrāfija (DT) vēdera dobumam ar intravenozo kontrastvielu (i/v k/v), diagnosticēta hepatomegālija bez fokāliem defektiem, bez žultsvadu dilatācijas (1. attēls). DT atrades dēļ papildus veikts arī magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējums vēdera dobumam ar i/v k/v, kurā konstatēta hepatomegālija (2. attēls).
2. attēls
MR izmeklējums vēdera dobumam. Aknas gludas, krasi palielinātas,
homogēnas, fokālus defektus neredz
Pēc citolīzes un pozitīvā gludās muskulatūras titra kā primārā izvirzīta autoimūna hepatīta (AIH) diagnoze, tomēr viens no svarīgiem AIH diagnostiskajiem kritērijiem — kopējais IgG — normas robežās. Diagnozes precizēšanai nolemts veikt aknu punkcijas biopsiju ar aknu audu paraugu iegūšanu tālākai histoloģiskai izmeklēšanai.
Stacionārā paciente saņēma rehidratācijas terapiju, tika koriģēta insulīnterapija. Hipertrigliceridēmijas dēļ tika sākta terapija ar fenofibrātu (200 mg/dienā). Strutaino izsitumu dēļ pacienti konsultēja dermatologs. Tika noteikta diagnoze: piodermia cutis capitis , nozīmēta antibakteriālā terapija ar doksiciklīnu septiņas dienas.
Paciente no stacionāra izrakstīta relatīvi apmierinošā stāvoklī, sūdzības par vemšanu un vēdera sāpēm bija izzudušas. Tika rekomendēta tālāka ambulatora konsultācija pie gastroenterologa pēc aknu histoloģiskās atbildes saņemšanas, aknu rādītāju kontrole dinamikā un regulāra glikēmijas kontrole cukura diabēta kompensācijai.
Izrakstīšanas diagnozes
Autoimūns hepatīts suspecta .
Akūts pankreatīts.
1. tipa cukura diabēts ar sliktu metabolisko kompensāciju (HbA1c 13,2 %).
Tālākā slimības gaita
Pēc izrakstīšanas no stacionāra paciente pēc mēneša konsultējās pie gastroenterologa PSKUS. Kontroles vizītē pacientei joprojām saglabājās augsta citolīze — AlAT 571 V/l, AsAT 1346 V/l, SF 342 V/l. Bilirubīns normas robežās. Palpatori saglabājās hepatomegālija — aknu apakšējā mala dziļās palpācijas laikā 8—10 cm zem labā ribu loka, gluda, noapaļota, nesāpīga.
Konsultācijā izskatīts pacientes aknu histoloģiskais slēdziens (3. attēls), kurā aprakstīta mikro– un makrovezikulāra steatoze, citoplazmā glikogēna ieslēgumi. Ņemot vērā anamnēzi (17 gadus 1. tipa CD ar sliktu metabolisko kompensāciju), citolīzi, izteikto hepatomegāliju un histoloģiski verificēto mikro– un makrosteatozi ar glikogēna ieslēgumiem citoplazmā, jādomā par kombinētas ģenēzes metabolisku aknu bojājumu — glikogēna hepatopātiju un alkohola neizraisītu steatohepatītu. Insulīnterapijas korekcijai atkārtoti rekomendēta endokrinologa konsultācija.
3. attēls
Aknu biopsija
Turpmākajās ambulatorajās vizītēs pie gastroenterologa pacientei konstatēta pakāpeniska citolīzes un hepatomegālijas mazināšanās — pēc četriem mēnešiem AlAT 152 V/l, AsAT 202 V/l, SF 243 V/l (4. attēls). Aknu apakšējā mala dziļās palpācijas laikā samazinājusies līdz 4 cm zem ribu loka. Paciente bija apmeklējusi arī ginekologu policistiski izmainīto olnīcu dēļ. Bija noteikti dzimumhormoni serumā: analīzēs prolaktīns 178,19 mSV/l, FSH 0,38 mSV/ml, LH 1,21 mSV/ml, estradiols 11,0 pg/ml, androgēni — norma. Slēdziens: sekundāra amenoreja (hipogonadotropa, funkcionāla). Hormonālā terapija netika nozīmēta aknu bojājuma dēļ. Rekomendēta tālāka glikēmijas korekcija.
4. attēls
Aknu rādītāji dinamikā
Teorētiskais pārskats
Glikogēna hepatopātija ir reta patoloģija, kuru galvenokārt novēro bērniem vai jauniem cilvēkiem ar slikti kontrolētu 1. tipa cukura diabētu, retāk pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu. [1 ]
No vēstures zināms, ka 1930. gadā franču ārsts Pierre Mauriac aprakstīja sindromu, kas attīstās bērniem ar slikti kontrolētu 1. tipa cukura diabētu.
Sindromam raksturīga pārmērīga glikogēna uzkrāšanās hepatocītos, hepatomegālija un paaugstināts aknu enzīmu līmenis, augšanas traucējumi, aizkavēta pubertāte un kušingoīds ārējais izskats. [4 ; 5 ] Tomēr pārmērīgu glikogēna uzkrāšanos aknās var novērot arī bez citām Moriaka sindromam raksturīgām klīniskajām pazīmēm. [4 ] Tāpēc 2006. gadā parādījās jēdziens “glikogēna hepatopātija”. [2 ]
Šīs slimības patoģenēzes pamatā ir glikozes līmeņa svārstības un insulīna ievadīšana organismā suprafizioloģiskā daudzumā hiperglikēmijas kontrolei. Glikogēna hepatopātiju sāka novērot kopš laikiem, kad insulīna substitūcijas terapijā tika ieviesti īsas darbības insulīni. Lietojot īsas darbības insulīnu, cukura diabēta slimniekiem hiperglikēmijas gadījumā bija nepieciešama liela insulīna deva, dažreiz izraisot hipoglikēmiju, kuras korekcijai bija nepieciešama glikoze. Pārāk lielas insulīna devas injekcija, kam sekoja glikozes ievadīšana, var izraisīt glikogēna uzkrāšanos aknās. Tā kā mūsdienās plaši izmantots arī garas darbības insulīns, hipoglikēmiju risks kļuvis daudz retāks un arī glikogēna hepatopātija sastopama retāk. [2 ]
Šo patoloģiju nereti diagnosticē pacientiem ar biežām diabētiskās ketoacidozes epizodēm, jo šiem slimniekiem parasti ir hiperglikēmija, kuras korekcijai nepieciešamas lielas insulīna devas. Tomēr slimība var noritēt arī asimptomātiski un aknu rādītāju paaugstināšanos konstatē tikai laboratoriski.
Klīniski slimniekiem var būt vēdersāpes, slikta dūša, vemšana, palpatori konstatē hepatomegāliju, retāk ascītu. [6 ]
Glikogēna hepatopātijas gadījumā laboratoriski konstatē viegli, vidēji vai izteikti paaugstinātu aknu transamināžu (AlAT, AsAT) līmeni, retāk paaugstinātu SF līmeni. Bieži novēro paaugstinātu glikēto hemoglobīnu — slikti kontrolēta cukura diabēta dēļ. [6 ; 7 ] Radioloģiskos izmeklējumos diagnosticē hepatomegāliju, kas ir saistīta ar glikogēna uzkrāšanos. [2 ; 9 ]
Aknu punkcijas biopsija ir standarts glikogēna hepatopātijas diagnostikā. Veicot patohistoloģisko izmeklēšanu, krāsojot ar HE, novēro gaišus, palielinātus hepatocītus un glikogēna depozītus tajos. [6 ] Ar PAS krāsošanas metodi konstatē glikogēna uzkrāšanos hepatocītos, bet, pievienojot enzīmu diastāzi, glikogēns tiek degradēts, rezultātā redz “tukšus” hepatocītus. [3 ; 10 ]
Glikogēna hepatopātiju var diferencēt no citām aknu patoloģijām. Piemēram, cukura diabēta pacientam paaugstināts aknu transamināžu līmenis un hepatomegālija var būt arī alkohola neizraisīta steatohepatīta gadījumā. [11 ]
Ārstējot slimniekus ar glikogēna hepatopātiju, galvenais terapijas mērķis ir glikēmijas kontrole ar stabilu insulīna devu, diabētiskās ketoacidozes riska novēršana, diētas un dzīvesveida modifikācija. [10 ] Daudzos gadījumos klīniski un bioķīmiski pozitīvu dinamiku novēro pēc 2—14 nedēļām. [6 ] Glikogēna hepatopātijas prognoze ir laba, aknu bojājums ir reversibls un daudzi pacienti izveseļojas pēc glikēmijas kontroles uzlabošanās. [10 ; 12 ]
Diskusija
Konstatējot aknu bojājumu, ir svarīgi savlaicīgi diagnosticēt etioloģisko faktoru un sākt terapiju, novērst etioloģiskā faktora kaitīgo iedarbību. Aprakstītajā klīniskajā gadījumā, pacientei iestājoties stacionārā, tika konstatēta hepatomegālija un paaugstināti aknu rādītāji. Ir daudz aknu slimību, kuru gadījumā ir līdzīga objektīvā un laboratoriskā atrade. Augsta citolīze, piemēram, var būt gan virālo hepatītu, gan autoimūno hepatītu gadījumā.
Rūpīgi izvaicājot pacientu, ir jāizslēdz medikamentu izraisīts aknu bojājums. Cukura diabēta gadījumā nereti var konstatēt aknu steatozi. Šai pacientei pēc bioķīmiskajiem aknu rādītājiem bija jaukta tipa (R faktors 2,7) aknu bojājums. Pēc seroloģisko (AV pret gludo muskulatūru 1 : 320) un radioloģisko (hepatomegālija) izmeklējumu datiem kā primārā tika izvirzīta AIH diagnoze, tās precizēšanai tika veikta aknu punkcijas biopsija. Histoloģiskajā izmeklējumā AIH raksturīgās histoloģiskās pazīmes netika konstatētas, bet konstatēja glikogēna un tauku pilienu akumulāciju hepatocītos, kas liecināja par glikogēna hepatopātiju un alkohola neizraisītu steatohepatītu.
Abi šie stāvokļi ir raksturīgi slikti kompensētam cukura diabētam. Pacientei ir 1. tipa cukura diabēts jau ilgus gadus ar sliktu metabolisko kompensāciju (HbA1c 13,2 %), kas pamatoja histoloģiski aprak-
stītās aknu audu izmaiņas. Par pareizu diagnozi liecināja arī spontāna citolīzes un hepatomegālijas mazināšanās, labojoties glikēmijai.
Literatūrā publicēti vairāki līdzīgi klīniskie gadījumi. Vienā no tiem aprakstīta 28 gadus veca paciente ar slikti kompensētu 1. tipa cukura diabētu (HbA1c svārstības 10—18,7 %). Paciente bieži tika hospitalizēta ar atkārtotu diabētisku ketoacidozi un hipoglikēmijas epizodēm. Vienā no stacionēšanas epizodēm tika konstatēts paaugstināts aknu transamināžu līmenis — vairāk nekā 10 × virs normas augšējās robežvērtības.
Veicot USG, diagnosticēja hepatomegāliju. Pacientei tika izslēgts A, B, C un E vīrushepatīts. Antinukleāro antivielu titrs bija 1 : 80, antivielas pret gludo muskulatūru bija viegli pozitīvas. Diagnozes precizēšanai tika veikta aknu biopsija. Patohistoloģiski izmeklējot, bija aprakstīta glikogēna uzkrāšanās hepatocītos, kas apstiprināja glikogēna hepatopātijas diagnozi. Pacientei tika veikta insulīnterapijas korekcija, uzlabojot glikēmijas kontroli un pazeminot HbA1c līmeni. Aknu rādītāji dinamikā bija normas robežās. [13 ]
Vēl ir aprakstīti četri klīniskie gadījumi, kad 1. tipa cukura diabēta pacientiem ar sliktu metabolisko kompensāciju stacionēšanas laikā konstatēta hepatomegālija un paaugstināts aknu transamināžu līmenis. Patohistoloģiskā izmeklēšanā atklāta glikogēna hepatopātija. Visiem četriem pacientiem pēc insulīna devu korekcijas gan klīniski, gan bioķīmiski bija vērojama slimības regresija. [8 ]
Kopumā glikogēna hepatopātijas prognoze ir nosacīti laba, jo šīs patoloģijas radītās izmaiņas aknās ir atgriezeniskas. Sasniedzot optimālu glikēmijas kontroli, koriģējot insulīna terapiju, mazinās gan citolīze, gan hepatomegālija.
Secinājumi
Glikogēna hepatopātija ir aknu patoloģija, kas attīstās pacientiem ar slikti kontrolētu 1. tipa cukura diabētu un kam raksturīga glikogēna uzkrāšanās aknās, kura var radīt hepatomegāliju un aknu transamināžu līmeņa paaugstināšanos. Tā kā klīniskās, objektīvās un bioķīmiskās atrades nav specifiskas, diagnozes precizēšanai nepieciešama aknu punkcijas biopsija. Histoloģiski konstatē glikogēna granulas hepatocītu citoplazmā un kodolos. Galvenā ārstēšanas taktika ir insulīnterapijas korekcija un optimāla glikēmijas kontrole.