Metformīns ir visvairāk izrakstītais pretdiabēta medikaments pasaulē. To izmanto jau sešas desmitgades, un tas joprojām saglabā savu vietu kā pirmā izvēle jaunatklāta 2. tipa cukura diabēta (CD) gadījumā. To var izmantot monoterapijā vai kopā ar tādām zāļvielām kā sulfonylurea, DPP4 inhibitori, SGLT2 inhibitori vai insulīns, tādējādi uzlabojot terapeitisko efektivitāti. Neseni pētījumi uzrādījuši ieguvumus policistisko olnīcu sindroma, gestācijas diabēta, kognitīvo un imunoloģisko slimību pārvaldībā, bet pētījumi jāturpina, lai apstiprinātu plašākus ieguvumus no metformīna lietošanas.
Metformīna terapeitiskais profils 2. tipa cukura diabēta pacientiem
AVOTS: Bailey CJ. Metformin: Therapeutic profile in the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab, 2024; 26 Suppl 3: 3-19. doi: 10.1111/dom.15663. PMID: 38784991.
Raksta pilnajā pārskatā iespējams iepazīties ar metformīna (dimetilbiguanīda) izcelsmi un unikālajām īpašībām, kuru dēļ šī zāļviela ir visbiežāk izmantotais medikaments glikozes kontrolē 2. tipa CD gadījumā.
Metformīna izcelsme
Metformīna vēsture saistāma ar Galega officinalis, ko 18. gadsimtā aprakstīja kā tautas līdzekli pret biežu urināciju un slāpēm. Gadsimtu vēlāk G. officinalis izpētīts kā augs, kas bagāts ar guanidīnu, un 1918. gadā ziņots, ka guanidīns pazemina glikozes līmeni serumā dzīvniekiem. Sākotnēji ražoti citi monoguanidīna derivāti galegīns un sintalīns, lai ārstētu diabētu, bet ierobežotās efektivitātes, augstā toksiskuma un insulīna pieejamības pieauguma dēļ to izzušana no tirgus bija neizbēgama.
Vairāki biguanīda derivāti tika sintezēti ap 1920. gadu, starp tiem bija arī dimetilbiguanīds, ko 1922. gadā sintezēja Emils Verners (Emil Werner) un Džeimss Bells (James Bell). 1929. gadā metformīns un citi biguanīda derivāti — fenetilbiguanīds (fenformīns) un butilbiguanīds (buformīns) — uzrādīja pozitīvu glikozes līmeni regulējošu efektu dzīvnieku modeļos. Un 1940. gadā pavisam neatkarīgi no šā soļa metformīnu sintezē guanidīna bāzes pretmalārijas līdzekļu izvērtēšanas procesā. Tajā brīdī metformīna pretdiabēta efekts vēl netiek ņemts vērā.
Būtiskākie pētījumi, kas veicināja metformīna nonākšanu diabetoloģijā, notika 1956. gadā franču ārsta Jean Sterne vadībā un 1957. gadā farmaceitiskā laboratorijā Laboratoires Aron Parīzē. Pētījumos tika konstatēts, ka metformīns var samazināt vai ierobežot nepieciešamību pēc insulīna pieaugušiem pacientiem ar diabētu un samazināt (bet ne pilnībā ierobežot) vajadzību pēc insulīna diabēta pacientiem, kam slimība sākusies bērnībā. Nosaukums glucophage (“glikozes ēdājs”) ir Sterna ieteikts, un produkts klīniskajā praksē Eiropā ienāk 1959. gadā. Sākotnēji metformīna izmantošana klīniskajā praksē bijusi ierobežota, jo arī sulfonilurīnvielas medikamenti tajā brīdī nonākuši tirgū, kā arī 1956. gadā ASV sākts ražot fenformīnu un 1958. gadā Vācijā buformīnu.
Metformīna nonākšana vadlīnijās
Britu perspektīvā diabēta pētījuma (UKPDS) rezultāti 1998. gadā nodrošināja metformīna vietu 2. tipa CD ārstēšanā un apstiprināja tā ilgtermiņa efektivitāti plus aizsardzību pret aterosklerotiskiem kardiovaskulāriem notikumiem.
Medikamenta labā reputācija iedrošināja ražotājus 2000. gadā izveidot ilgstošas darbības medikamentu, lai uzlabotu panesību kuņģa—zarnu traktā. Tāpat sāka ražot medikamentu fiksētās devās ar citiem pretdiabēta līdzekļiem.
Pēc šā gadsimta pirmās desmitgades metformīnu kā pirmās līnijas medikamentu glikēmijas kontrolei iekļāva lielākā daļa starptautisko un vietējo 2. tipa CD vadlīniju, un šo pozīciju lielākajā daļā aktuālo vadlīniju metformīns saglabājis līdz pat šim brīdim.
Ap 2017. gadu metformīna indikācijas paplašinās, pētījumiem atbalstot metformīna izmantošanu prediabēta ārstēšanā. Citi lielapjoma pētījumi pēdējos 20 gados atbalstījuši tā lietošanu bērniem no desmit gadu vecuma, senioriem, pacientiem ar vieglu līdz vidēju hronisku nieru slimību, visos gadījumos rūpīgi izvērtējot devas un nieru funkciju. Tāpat ir pieredze izmantošanā ārpus indikācijām lietošanas instrukcijā grūtniecēm un koncepcijas periodā, bet dažās Eiropas valstīs — PCOS ārstēšanā.
Metformīna terapeitiskās indikācijas šodien
Metformīns indicēts 2. tipa CD ārstēšanā, īpaši pacientiem ar virssvaru un aptaukošanos, ja dzīvesveida maiņa glikēmijas kontrolē nav pietiekami efektīva.
Metformīnu parasti sāk kā pirmo līdzekli, bet nepieciešamības gadījumā tam pievieno citus glikozes līmeni pazeminošus līdzekļus, ņemot vērā to dažādos un komplementāros darbības mehānismus uz glikozes metabolismu. Metformīns pazemina glikozes līmeni serumā bez nopietnu hipoglikēmiju riska vai svara pieauguma, vai bazālā insulīna koncentrācijas pieauguma. Bez glikēmiskās kontroles metformīns sniedz papildu klīniskos ieguvumus, kas svarīgi diabēta pacientiem: lipīdu profila korekcija, hroniska iekaisuma mazināšana, kardiovaskulārā riska samazināšana.
Komentē Dr. Ieva Ruža
“Ļoti saistoši bija pārlasīt īsu kopsavilkumu par metformīna vēsturi un lomu medicīnā. Mūsdienās metformīns ir stūrakmens ne vien cukura diabēta terapijā, bet savu labvēlīgo lomu pierādījis insulīnrezistences mazināšanā. Lietojot metformīnu monoterapijā vai kombinētajā terapijā, tomēr jāatceras par savlaicīgu devas mazināšanu pacientiem, kam progresē vai akūti pasliktinās hroniska nieru slimība. Vēlos atgādināt, ka metformīns noteikti jāsāk mazākajā devā, to pakāpeniski kāpinot. Pacientiem ar sliktāku metformīna panesību noteikti vērts izmēģināt ilgstošas darbības medikamentus vai dažādus ģenēriķus. Ļoti interesanti vērot, kādi jauni pētījumi vai indikācijas metformīna lietošanai gaidāmi nākotnē.”
Metformīns, kognitīvā funkcija un zarnu trakta mikrobioms
AVOTS: Rosell-Díaz M, Fernández-Real JM. Metformin, Cognitive Function, and Changes in the Gut Microbiome. Endocr Rev, 2024; 45(2): 210-226. doi: 10.1210/endrev/bnad029. PMID: 37603460; PMCID: PMC10911951.
Kognitīvo funkciju samazināšanās un neirodeģeneratīvu slimību izplatības pieaugums senioriem ir nopietns drauds sabiedrības veselībai kopumā. Šobrīd ar demenci slimo apmēram 50 miljoni cilvēku pasaulē, un iemesli lielākoties ir kompleksi un grūti specifiski nosakāmi. Arī 2. tipa CD saistīts ar kognitīvo traucējumu vai demences attīstību. Pētījumos cilvēkiem konstatēts, ka CD pacientiem bieži ir zarnu trakta disbioze. Disbioze var būt saistīta ar insulīnrezistenci un palielinātu lipopolisaharīdu koncentrāciju plazmā. Nesenos pētījumos norādīts, ka metformīns varētu būt daļēji iesaistīts zarnu trakta mikrobioma atjaunošanā pacientiem ar 2. tipa CD un disbiozi.
Svarīgākie pieturas punkti līdz šim
- Metformīns šķietami veicina neiroprotektīvu, pretiekaisuma un antioksidanta efektu, aizsargājot arī no tādām slimībām kā demence un neirodeģeneratīvas slimības.
- Klīniskie pētījumi ziņo par metformīna saistību ar atmiņas un izpildfunkciju uzlabošanos.
- Metformīns izmaina bakteriālo taksonomiju, palielina relatīvo Akkermansia muciniphila un Escherichia coli pārpilnību, attiecīgi caur kompleksu un vēl līdz galam neizpētītu mehānismu labvēlīgi ietekmējot izmaiņas zaru trakta mikroorganismu sastāvā.
- Tāpat pēc metformīna lietošanas tiek novērotas mikrobiālās funkcionalitātes izmaiņas, pieaug dažādu īso ķēžu taukskābju (acetāta, propionāta, butirāta) un žultsskābju līmenis.
- Kaut pētījumi par mikrobioma—zarnu trakta—metformīna asi ziņo par interesantu un noturīgu efektu, lielākā daļa pētījumu ir tikai asociatīvi.
- Izpratne par mikrobioma—zarnu trakta—metformīna ass mijiedarbību varētu palīdzēt personalizētas medicīnas izstrādē, mērķējot uz metformīna labvēlīgo efektu un izvairoties no blaknēm.
Ko varam secināt?
2. tipa CD ir saistīts ar atmiņas, izpildfunkcijas traucējumiem un palielinātu risku demences attīstībai. Metformīns, iespējams, daudzējādi uzrāda ieguvumu kognīcijas uzlabošanā, samazinot glikēmiju, iekaisumu un novēršot metaboliskā sindroma attīstību. Lai gan ir pētījumi par tā pozitīvo ietekmi uz atmiņu, dažos pētījumos šo saikni nenovēro vai pat fiksē nelielu risku kognitīvu traucējumu attīstībai.
Vairāki pētījumi norāda uz metformīna efektu zarnu trakta mikrobiotā un izmaiņām tās funkcionalitātē. Metformīns 2. tipa CD pacientiem fundamentāli ietekmē zarnu trakta mikrobiomu, novērota arī ietekme uz žultsskābju un īso ķēžu taukskābju koncentrāciju.
Taču jāņem vērā, ka bez metformīna ir arī citi faktori, kas ietekmē zarnu mikrobiotu: citi medikamenti, dzimums, diēta, ĶMI un blakusslimības. Svarīgi izvērtēt šos faktorus turpmākajos pētījumos, analizējot tieši metformīna efektu.
Komentē Dr. Ieva Ruža
“Pēdējos gados padziļināti tiek pētīta smadzeņu—zarnu trakta ass, mikrobioma ietekme uz kognitīvo funkciju. Arī Latvijas zinātnieku komanda prof. Ilzes Konrādes un prof. Jāņa Kloviņa vadībā pēta metformīna ietekmi uz mikrobiomu. Piekrītu raksta secinājumam par to, ka šobrīd vēl grūti droši izvērtēt, vai kognitīvo funkciju uzlabo tieši metformīns vai arī mikrobioma maiņa citu faktoru ietekmē.”
Metformīns un kombinēta perorāla kontracepcija PCOS pacientēm
AVOTS: Melin J, Forslund M, Alesi S, et al. Metformin and Combined Oral Contraceptive Pills in the Management of Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2024; 109(2): e817-e836. doi: 10.1210/clinem/dgad465. PMID: 37554096; PMCID: PMC10795934.
Policistisko olnīcu sindroms (PCOS) skar apmēram 10 % sieviešu pasaulē un ir saistīts ar hronisku anovulāciju, oligo–/amenoreju, hiperandrogēnismu, policistisku olnīcu morfoloģiju un metaboliskiem traucējumiem. Šajā publikācijā veikts sistemātisks pārskats un meta–analīze no visjaunākajiem pierādījumiem par metformīna un kombinētas perorālas kontracepcijas (KOK) izmantošanu PCOS gadījumā.
Materiāli un metodes
Pētījumā tika izvērtēta 1) metformīna efektivitāte salīdzinājumā ar KOK, 2) KOK lietošana monoterapijā iepretī kombinācijas ar metformīnu lietošanai, 3) metformīna lietošana monoterapijā iepretī metformīna + KOK lietošanai. Pārskata izveidē izmantotas PRISMA vadlīnijas, izmantotas datubāzes Ovid Medline, Embase, PsycINFOm All EMB un CINAHL, dati atlasīti no 2017. līdz 2022. gadam. Tika pārizvērtētas publikācijas par iepriekšējiem sistemātiskiem pārskatiem, kas publicēti no 1946. līdz 2017. gadam.
Rezultāti
Kopā tika identificētas 1660 publikācijas, tālākai analīzei iekļauti 36 nejaušināti kontrolēti pētījumi.
Netika konstatētas atšķirības hirsūtisma ārstēšanā, nedz salīdzinot metformīnu un KOK, nedz salīdzinot KOK kombināciju ar metformīnu pret KOK vienu pašu. Salīdzinot metformīna un KOK ietekmi uz dzimumhormoniem, konstatēts, ka metformīns nav pārāks par KOK attiecībā uz brīvo androgēnu indeksu (7,08; 95 % TI 4,81—9,36), dzimumhormonus saistošo globulīnu (-118,61 nmol/l; 95 % TI no -174,46 līdz -62,75) un testosteronu (0,48 nmol/l; 95 % TI 0,32—0,64). KOK monoterapijā neuzrādīja pārākus rezultātus iepretī KOK + metformīnam attiecībā uz brīvo androgēnu indeksu (0,58; 95 % TI 0,36—0,80) un dzimumhormonus saistošo globulīnu (-16,61 nmol/l; 95 % TI no -28,51 līdz -4,71), bet ne testosteronu.
Metformīns pazemināja insulīna (-27,12 pmol/l; 95 % TI no -40,65 līdz -13,59) un triglicerīdu (-0,15 mmol/l; 95 % TI no -0,29 līdz -0,01) līmeni salīdzinājumā ar KOK. KOK monoterapijā nebija pārāka par kombinēto terapiju attiecībā uz insulīnu (17,03 pmol/l; 95 % TI 7,79—26,26) un insulīnrezistenci (0,44; 95 % TI 0,17—0,70).
Secinājumi
PCOS ārstēšanas izvēles pamatā jābūt sievietes simptomiem, ņemot vērā dažus bioķīmiskus ieguvumus no kombinētas terapijas, mērķējot gan pret hiperinsulinēmiju, gan hiperandrogīniju.
Komentē Dr. Ieva Ruža
“Jāteic, šīs meta–analīzes dati mazliet izbrīnīja. Ikdienā bieži pie endokrinologa vēršas sievietes ar PCOS, kas ne vien cīnās ar liekā svara problēmām, bet tuvākā vai tālākā nākotnē mērķtiecīgi plāno grūtniecību un lūdz iespēju lietot KOK alternatīvus medikamentus. Fizisko aktivitāšu un diētas maiņu apvienojot ar metformīna lietošanu, reizēm pievienojot arī GLP1 receptoru agonistus un pioglitazonu, ļoti bieži redzu pozitīvu ietekmi uz sieviešu dzimumveselību, jo atjaunojas menstruālais cikls un iestājas grūtniecība. Protams, ir pacientes, kuras sadarbībā ar ginekologu lieto kombinētu terapiju. Mūsdienās tik dažādās KOK kombinācijas dod arvien vairāk iespēju tās piemērot katras sievietes organismam. Piekrītu apgalvojumam, ka, izvēloties terapiju pacientēm ar PCOS, jāfokusējas uz ieguvumiem un simptomu maiņu, ne vien uz laboratorijas vērtībām.”
Metformīns kombinācijā ar insulīnu agrīni grūtniecībā zināma diabēta vai gestācijas diabēta gadījumā
AVOTS: Boggess KA, Valint A, Refuerzo JS, et al. Metformin Plus Insulin for Preexisting Diabetes or Gestational Diabetes in Early Pregnancy: The MOMPOD Randomized Clinical Trial. JAMA, 2023; 330(22): 2182-2190. doi: 10.1001/jama.2023.22949. PMID: 38085312; PMCID: PMC10716718.
Insulīns rekomendēts grūtniecēm ar jau zināmu 2. tipa CD vai gestācijas diabētu. Metformīna pievienošana insulīnam teorētiski varētu uzlabot neonatālo iznākumu. Lai novērtētu šo hipotēzi, veikts nejaušināts klīniskais pētījums.
Materiāli un metodes
Pētījums norisinājās 17 medicīniskajos centros ASV, iekļaujot 18—45 gadus vecas sievietes ar jau zināmu 2. tipa CD vai ar gestācijas diabētu, kas konstatēts pirms 23. grūtniecības nedēļas. Katrai no dalībniecēm tika nozīmēta terapija ar insulīnu un pēc nejaušības principa terapijā pievienots placebo vai metformīns 1000 mg divas reizes dienā p/o līdz dzemdībām.
Primārais pētījuma iznākums bija dažādu neonatālu komplikāciju kombinēta attīstība — perinatāla nāve, priekšlaikus dzimis bērns, liels vai mazs gestācijas vecumam, hiperbilirubinēmija, kam indicēta fototerapija. Kā sekundārie iznākumi tika definēti mātes hipoglikēmija un neonatālā tauku masa dzimšanas brīdī. Tāpat tika veikta apakšgrupu analīze, izvērtējot mātes ĶMI vai diabēta statusu (2. tipa CD vai gestācijas diabēts).
Rezultāti
No sākotnēji iekļautas 831 dalībnieces vismaz vienu devu pētāmo zāļu saņēma 794 un tika iekļautas primārajā analīzē (397 placebo grupā un 397 metformīna grupā). Dalībnieces bija vidēji 32,9 (SN 5,6) gadus vecas.
Nelabvēlīgu neonatālo iznākumu piedzīvoja 280 (71 %) metformīna grupā un 292 (74 %) placebo grupā (pielāgotā iespēju attiecība 0,86; 95 % TI 0,63—1,19). Visbiežākie notikumi abās grupās bija priekšlaikus dzimis mazulis, neonatāla hipoglikēmija un liels gestācijas vecumam auglis dzimšanas brīdī. Pētījums tika apturēts priekšlaicīgi, jo starp grupām netika konstatētas nozīmīgas atšķirības primārajā iznākumā.
Vienīgi jābilst, ka metformīna grupā tika konstatēta mazāka iespējamība mazulim dzimt lielākam par savu gestācijas vecumu nekā placebo grupā (pielāgotā iespēju attiecība 0,63; 95 % TI 0,46—0,86).
Secinājumi
Metformīna pievienošana terapijā grūtniecēm ar 2. tipa cukura diabētu vai gestācijas diabētu nesamazināja nelabvēlīgu neonatālu iznākumu risku. Tomēr jāturpina pētīt efekts uz jaundzimušā izmēru metformīna + insulīna lietotājām.
Komentē Dr. Ieva Ruža
“Parasti gestācijas diabēta terapijā mēs izvēlamies fiziskās aktivitātes un diētu vai pievienojam insulīnu, tikai reizēm papildus pievienojam metformīnu, lai samazinātu insulīnrezistenci. Šā pētījuma dati liecina, ka metformīna pievienošana insulīnam grūtniecības laikā ir relatīvi droša, bet nav būtisku papildu ieguvumu. Tomēr mūsdienās arvien vairāk sieviešu jau grūtniecības iestāšanās brīdī lieto metformīnu. Noteikti iedrošinātu turpināt šo terapiju arī grūtniecības laikā. Lai gan nav daudz papildu ieguvumu, metformīna lietošanai gestācijas diabēta monoterapijā blakus fiziskām aktivitātēm un diētai nav negatīvas ietekmes uz augli vai grūtnieci. Interesanti būtu sagaidīt nākotnes pētījumu vai klīnisko novērojumu datus par GLP1 receptoru agonistu drošumu un efektiem grūtniecības laikā.”
