Daļa pacientu ar 2. tipa cukura diabētu nesasniedz mērķa glikozes rādītājus, lietojot orālos pretdiabēta līdzekļus, tad jāsāk insulīnterapija. Speciālisti diskutē, kad sākt insulīnterapiju, cik agresīvu terapiju izvēlēties, kā pārliecināt pacientu par insulīnterapijas nepieciešamību. Esam apkopojuši jaunākos pētījumus par insulīnterapiju 2. tipa cukura diabēta pacientu ārstēšanā un tās ietekmi uz slimības gaitu un pacientu dzīves kvalitāti.
Kombinētās orālo pretdiabēta medikamentu un basal (pamata) insulīnterapijas iedarbība uz beta šūnu funkciju un glikēmijas kontroli pacientiem ar nesen diagnosticētu 2. tipa cukura diabētu
Orālie pretdiabēta līdzekļi plus basal (pamata) insulīns (OADP + insulīna) pacientiem ar nesen diagnosticētu 2. tipa cukura diabētu var uzlabot beta šūnu funkciju un glikozes kontroli. Šis bija nejaušināta iedalījuma salīdzinošs pētījums par iedarbību uz beta šūnu funkciju un glikozes kontroli, orālos pretdiabēta līdzekļus lietojot monoterapijā vai kombinācijā ar basal (pamata) insulīnu. Pētījumā piedalījās 129 pacienti (35-50 gadu vecumā), kam 2. tipa cukura diabēts diagnosticēts 2005. gada jūnijā-2009. gada jūnijā. Sākotnējās hiperglikēmijas korekcijai pacienti ar plazmas glikozi ≥ 9 mmol/l un HbA1c ≥ 9% nejaušināti tika sadalīti divas grupās pēc terapijas veida: viena grupa saņēma OADP + insulīnu, otra grupa - tikai OADP. Ārstēšana tika pārtraukta pēc normoglikēmijas sasniegšanas un uzturēšanas trīs mēnešus. Pēc tam pacientiem bija jāievēro diēta, jābūt fiziski aktīviem, viņi tika novēroti. Glikozes līmenis asinīs, HbA1c un insulīns tika novērtēts pirms terapijas un gadu pēc novērošanas. Lielākā daļa pacientu, kas terapijā saņēma OADP + insulīnu, glikozes mērķa rādītāju (98,3% (58 no 59 pacientiem)) sasniedza īsākā periodā (10,4 ± 2,5 dienas) nekā tie, kas lietoja tikai OADP (95,7% (67 no 70 pacientiem, 12,4 ± 3,4 dienas). Pēc viena gada novērošanas mērķa glikēmija bez medikamentozās terapijas biežāk saglabājās pacientiem, kas bija lietojuši OADP + insulīnu (37,9% pret 20,9%). Abas grupas uzrādīja beta šūnu funkciju uzlabošanos. Abām grupām bija līdzīgs efekts attiecībā uz insulīna rezistenci, tomēr OADP + insulīns beta šūnu funkciju atjaunoja vairāk nekā tikai OADP (Ig (HOMA-β): (2,17 ± 0,14 pret 2,11 ± 0,13; p<0,05). Pētījumā secināts, ka pirmreizēji reģistrētiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem OADP + insulīna kombinācijai ir labvēlīga ietekme uz beta šūnu funkcijas atjaunošanos un glikēmijas normalizēšanu, salīdzinot ar OADP monoterapiju.
Mu P, Chen Y, Lu H, Wen X, et al. Effects of a combination of oral anti-diabetes drugs with basal insulin therapy on β-cell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes/Metabolism Research and Reviews, 2012; Vol. 28, Issue 3: 236-240.
Komentē Dr. U. Gailiša:
Lai gan agrīnai insulīnterapijai ir labvēlīga ietekme uz beta šūnu atjaunošanos, tomēr insulīnterapija nav pirmās izvēles terapija 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā, jo nav ilgtermiņa pierādījumu par šādas terapijas priekšrocībām, salīdzinot ar OADP lietošanu. Klīniskajā praksē, ja 2. tipa cukura diabēts ilgstoši ir slikti kompensēts un beta šūnu funkcija ir izsīkusi, tad ar insulīnterapiju grūtāk sasniegt labu ārstēšanas rezultātu, tāpēc insulīnterapiju svarīgi sākt laikus, izvērtējot pacientu individuāli un ņemot vērā cukura diabēta ilgumu, ķermeņa masu, blakus slimības, cukura diabēta komplikācijas un glikozes līmeni pirms terapijas.
Ilgtermiņa saistība starp glikēmijas kontroli un ar veselību saistītu dzīves kvalitāti 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kas lieto insulīnu
Aprēķināts, ka pasaulē ar 2. tipa cukura diabētu slimo 220 miljoni cilvēku. Mikro- un makrovaskulāro komplikāciju dēļ cukura diabēts var būtiski ietekmēt dzīves kvalitāti un radīt nozīmīgas izmaksas veselības aprūpes sistēmai. Hiperglikēmija ir būtiska ar diabētu saistītu komplikāciju attīstībā. Cukura diabēta ārstēšanas mērķis ir optimāla glikēmijas kontrole (HbA1c < 7%), farmakoloģiskās pieejas ir dažādas. Progresējošas beta šūnu mazspējas dēļ lielai daļai 2. tipa cukura diabēta pacientu kādā brīdī ir nepieciešama insulīnterapija, paaugstinot hipoglikēmijas un nāves riska līmeni. Agrāk plaši tika lietots ilgstošas darbības NPH (Neutral Protamine Hagedorn) insulīns, kam bija izteikts insulīna pīķis 4-8 stundas pēc injekcijas. Pēdējās desmitgadēs izstrādāti ilgstošas darbības basal (pamata) insulīna analogi un insulīna glargīni. Šos insulīnus ir vienkāršāk lietot, tiem ir ilgstošāka iedarbība (18-24 stundas), zems hipoglikēmiju riska līmenis. Līdz šim bija maz pierādījumu par ilgstošas darbības insulīna lietošanas saistību ar dzīves kvalitātes uzlabošanos veselības jomā. Ir pierādīta saistība starp depresiju un augstu Hba1c rādītāju, būtisks ir jautājums, kā cukura diabēta ārstēšana ietekmē pacientu dzīves kvalitāti. Uzlabota glikēmijas kontrole var tieši pozitīvi ietekmēt dzīves kvalitāti, mazinot simptomus, piemēram, nogurumu, kognitīvo distresu, neskaidru redzi, un netieši mazinot bailes par sekundārām cukura diabēta komplikācijām. Tomēr strikta glikēmijas kontrole var negatīvi ietekmēt dzīves kvalitāti, paaugstinot hipoglikēmijas riska līmeni.
Pētījuma mērķis bija novērtēt, vai glikolizētā hemoglobīna (glikēmijas kontroles marķiera) uzlabošanās pēc intensificētas insulīnterapijas ir saistīta ar dzīves kvalitātes uzlabošanos veselības jomā.
Metodes
Suboptimāli kontrolētiem (HbA1c > 7%) 2. tipa cukura diabēta pacientiem (n=447, vidējais vecums 59 ± 11 gadi) no 116 ambulatorām iestādēm sāka insulīnterapiju. 52% pacientu (n=233) lietoja insulīnu glargīnu, 29% (n=130) lietoja premiksētu insulīnu, bet 19% (n=84) lietoja basal (pamata) insulīnu. Lai optimizētu pamata terapiju, 240 pacienti (54%) saņēma arī ātras darbības insulīnu. Dati tika apkopoti pētījuma sākumā, trīs mēnešus un sešus mēnešus pēc terapijas sākšanas. Tika analizēts HbA1c un mērīta dzīves kvalitāte: diabēta simptomu distress (Diabetes Symptom Checklist-revised; DSC-r), bailes no hipoglikēmijas (Hypoglycaemia Fear Survey; HFS-w) un emocionālā labsajūta (WHO-5 wellbeing index).
Rezultāti
Lai optimizētu insulīnterapiju, 382 pacientiem (85%) terapijā tika pievienots ātras darbības insulīns. Pēc trim mēnešiem ātras darbības insulīnu saņēma jau 442 pacienti (99%). HbA1c pēc 3 mēnešiem no 8,8 ± 1,4% samazinājās līdz 8 ± 1,2%, bet pēc 6 mēnešiem līdz 7,7 ± 1,3% (p<0,001), DSC-r rādītājs pēc 3 mēnešiem no 17,7 ± 14,7 uzlabojās līdz 14,3 ± 13,3, bet pēc 6 mēnešiem līdz 13,6 ± 13,3 (p<0,001). HFS-w statistiski ticami nemainījās. Emocionālās labsajūtas rādītājs pēc 3 mēnešiem no 56 ± 23 pieauga līdz 62 ± 23, bet pēc 6 mēnešiem līdz 65 ± 22 (p<0,001). Vidēji izteikta, bet statistiski ticama saistība tika atklāta gan starp HbA1c un emocionālo labsajūtu (B=-1,8; 95% TI [-2,7--0,8]), gan starp HbA1c un DSC-r rādītāju (B=1,0; 95% TI [0,4-1,6]). Saistība starp HbA1c un HFS-w rādītāju netika konstatēta.
Secinājums
Tika novērota saistība starp vidējo HbA1c rādītāju uzlabošanos, optimizējot insulīnterapiju, un ar veselību saistītās dzīves kvalitātes uzlabošanos 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Vāja, tomēr statistiski ticama saistība tika novērota starp HbA1c uzlabošanos un emocionālo labsajūtu/diabēta simptomu distresu.
Hajos TRS, Puuwer F, de Grooth R, Holleman F, Twisk JWR, Diamant M, Snoek FJ. The longitudinal association between glycaemic control and health-related quality of life following insulin therapy optimisation in type 2 diabetes patients. A prospective observational study in secondary care. Qual Life Res, 2012; 21: 1359-1365
Komentē Dr. U. Gailiša:
Pētījumā izejas vidējais HbA1c bija 8,8%, kas liecina par sliktu cukura diabēta kompensāciju. Klīniskajā praksē ilgstoši augstas glikēmijas gadījumā pacientiem ir sūdzības par nespēku un hronisku nogurumu, kas mazinās līdz ar cukura diabēta kompensācijas uzlabošanos. Domāju, ka izglītotam pacientam, uzlabojoties diabēta kompensācijai, uzlabojas arī emocionālā labsajūta, izprotot ilgtermiņa ieguvumu veselībai. Pētījuma laikā netika sasniegta laba cukura diabēta kompensācija ar HbA1c < 7%, kad, savukārt, pieaug hipoglikēmiju risks un iespējams emocionālais distress, kas saistīts ar bailēm no hipoglikēmijas. Hipoglikēmija joprojām ir objektīva barjera labas cukura diabēta kompensācijas sasniegšanai ar insulīnterapiju.
Īstermiņa intensīvas insulīnterapijas ietekme uz dzīves kvalitāti 2. tipa cukura diabēta pacientiem
Īstermiņa intensīva insulīnterapija (IIT) nesen diagnosticētiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem var uzlabot aizkuņģa dziedzera beta šūnu funkciju un pat radīt normoglikēmiju, kas saglabājas pēc terapijas. Par spīti šiem ieguvumiem insulīnterapiju parasti sāk tikai tad, kad citu iespēju vairs nav, jo insulīnterapiju saista ar negatīvu ietekmi uz dzīves kvalitāti. Tāpēc šā pētījuma mērķis bija novērtēt agrīnas īstermiņa insulīnterapijas ietekmi uz dzīves kvalitāti un pacientu apmierinātību ar ārstēšanu.
Pētījumā piedalījās 2. tipa cukura diabēta pacienti (kopskaitā 34, cukura diabēta ilgums 5,9 ± 6,6 gadi, terapijā lietoja 0-2 pretdiabēta līdzekļus), intensīva insulīnterapija ilga 4-8 nedēļas. Pacientu pašu ziņota dzīves kvalitāte, apmierinātība ar ārstēšanu un simptomu distress tika novērtēts pirms ārstēšanas un pēc insulīnterapijas, izmantojot trīs instrumentus: Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey (SF-36), Diabetes Quality of Life Measure (DQOL) un Diabetes Symptoms Checklist-Revised (DSC-R).
Pēc īstermiņa insulīnterapijas statistiski ticami uzlabojās glikolizētā hemoglobīna rādītājs (vidējais HbA1c pēc terapijas 6,5%, pirms terapijas 7%; p<0,001). Visi pacienti insulīnterapiju panesa labi, netika novērots neviens nopietnas hipoglikēmijas gadījums. Terapijas laikā tika novērota SF-36 uzlabošanās attiecībā uz fizisko funkcionalitāti (vidējais punktu skaits 88,2 pret 83,3; p<0,05), vispārējo veselības stāvokli (69,4 pret 65,6; p<0,05) un vispārējo garīgo veselību (85,2 pret 82,2; p<0,05). DQOL mērījums uzrādīja uzlabošanos attiecībā uz kopējo veselības uztveri (p<0,05), bažām par diabētu (p<0,001) un apmierinātību ar ārstēšanu (p<0,05). DSC-R rādītājs norādīja uz statistiski ticamu ar cukura diabētu saistīto simptomu uzlabošanos (p<0,05).
Pētījuma noslēgumā secināts, ka pretēji aizspriedumiem īstermiņa intensificēta insulīnterapija statistiski ticami uzlabo pacienta dzīves kvalitāti un apmierinātību ar ārstēšanu, pierādot, ka pacienti akceptē agrīnu insulīnterapiju.
Opsteen C, Qi Y, Zinman B, Retnakaran R. Effect of short-term intensive insulin therapy on quality of life in type 2 diabetes. Journal of Evaluation in Clinical Practice, 2012; Vol. 18, Issue 2: 256-261.
Komentē Dr. U. Gailiša:
Pētījums jāvērtē ļoti kritiski, jo pacientu tajā ir maz, nav kontroles grupas. Nevaru piekrist, ka pacienti viegli akceptē agrīnu intensīvu insulīnterapiju, jo klīniskajā praksē pacienti nereti atkārtoti jāpārliecina par insulīnterapijas sākšanu. Pacienta aizspriedumi pret insulīnterapiju nereti arī ir iemesls novēloti sāktai insulīnterapijai.
Hipoglikēmija saistīta ar paaugstinātu mirstību hospitalizētiem pacientiem
Hipoglikēmija tiek saistīta ar lielāku hospitalizētu pacientu mirstību. Pētījuma mērķis bija novērtēt saistību starp spontānu hipoglikēmiju un ar insulīna lietošanu saistītu hipoglikēmiju, un hospitalizētu pacientu mirstību.
Retrospektīvā kohortas pētījumā tika izmantoti dati no elektroniskās datubāzes par pacientiem, kas hospitalizēti no 2008. gada 1. aprīļa līdz 2010. gada 30. novembrim. Hipoglikēmija tika definēta kā glikozes līmenis ≤ 50 mg/dl. Pacientiem, kas saņēma insulīnu, uzskatīja, ka hipoglikēmija saistīta ar insulīna lietošanu. Kontroles grupa tika samērota pēc vecuma, dzimuma, rases un glikozes līmeņa asinīs > 70 mg/dl. Lai novērtētu slimības smagumu, tika izmantots Čarlsona blakus saslimšanu indekss (Charlson comorbidity index (CCI)).
Visi pētījuma dalībnieki tika sadalīti četrās grupās:
- hipoglikēmija bez insulīnterapijas (NTH) (n=135);
- hipoglikēmija saistīta ar insulīnterapiju (ITH) (n=961);
- kontroles grupa, kas nelieto insulīnu (NTC) (n=1058);
- kontroles grupa, kas lieto insulīnu (ITC) (n=736).
Lielāka mirstība tika konstatēta pacientiem, kam bija ar insulīnterapiju saistīta hipoglikēmija, salīdzinot ar kontroles grupas pacientiem, kas lieto insulīnu, bet kam nav novērota hipoglikēmija (20,3% pret 4,5%; p<0,0001), ar relatīvi augstu CCI (1,8 pret 1,5; p<0,001), bet vēl lielāka mirstības atšķirība tika novērota starp pacientiem, kam bija hipoglikēmija bez insulīnterapijas, un kontroles grupu, kas nelietoja insulīnu (34,5% pret 1,1%; p<0,0001), starp šīm grupām tika novērota atšķirība arī CCI rādītājā (2,4% pret 1,1%; p<0,0001). Mirstības līmenis bija augstāks pacientiem ar hipoglikēmiju, bet bez insulīnterapijas, salīdzinot ar grupu, kurā bija ar insulīnterapiju saistīta hipoglikēmija (p<0,0001), bet zemāka mirstība bija kontroles grupā, kas nelieto insulīnu, salīdzinot ar kontroles grupu, kas lieto insulīnu (p<0,0001). Samērojot rezultātus pēc vecuma, dzimuma, CCI un stacionēšanas intensīvās terapijas nodaļā, insulīnterapija tika saistīta ar zemāku mirstības riska līmeni pacientiem ar hipoglikēmiju; draudu attiecība (HR) pacientiem ar hipoglikēmiju, kas saistīta ar insulīnterapiju, salīdzinot hipoglikēmiju bez insulīnterapijas, ir 0,34 (95% TI [0,25-0,470]; p<0,0001).
Pētījuma noslēgumā secināts, ka gan ar insulīnterapiju saistīta hipoglikēmija, gan spontāna hipoglikēmija ir saistīta ar lielāku mirstības risku hospitalizētiem pacientiem, bet ar insulīnterapiju saistīta hipoglikēmija nav biežāka kā hipoglikēmija bez insulīnterapijas.
Garg R, Hurwitz S, Turchin A, Trivedi A. Hypoglycemia, With or Without Insulin Therapy, Is Associated With Increased Mortality Among Hospitalized Patients. Diabetes Care, December 17, 2012.
Komentē Dr. U. Gailiša:
Pēdējo gadu pētījumu dati un arī pētījumu meta-analīzes liecina, ka hipoglikēmija ir saistīta ar palielinātu mirstības risku. Nevaru piekrist pētījuma secinājumiem, jo klīniskajā praksē ar insulīnterapiju saistītas hipoglikēmijas ir biežākas nekā bez insulīnterapijas. Hipoglikēmiju pētījums Lielbritānijā (UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia, 2007; 50: 1140) liecina, ka hipoglikēmiju risks saistīts ar 2. tipa cukura diabēta terapijas veidu un insulīnterapijas ilgumu, ko varu apstiprināt arī no klīniskās prakses.
Saksagliptīns kā papildu medikaments pacientiem ar slikti kontrolētu 2. tipa cukura diabētu
Pētījuma mērķis bija novērtēt saksagliptīna efektivitāti un drošumu, pievienojot to pacientu ar 2. tipa cukura diabētu ārstēšanā, kuriem glikēmiju neizdodas kontrolēt ar insulīna monoterapiju vai kombinācijā ar metformīnu.
Pētījumā piedalījās 455 pacienti ar HbA1c 7,5-11% un stabilu insulīnterapiju (30-150 DD/dienā ± metformīns) vismaz 8 nedēļas. Pacienti tika sadalīti grupās pēc metformīna lietošanas režīma un nejaušināti iedalīti divas grupās: 2 : 1 saņēma saksagliptīnu 5 mg vai placebo 24 nedēļas. Visi pacienti saņēma stabilas insulīna devas, bet tās vajadzēja samazināt hipoglikēmijas riska mazināšanai. Pacientiem ar hiperglikēmiju vai ievērojamu insulīna devu lietošanu bija nepieciešams elastīgs insulīna režīms. Metformīna deva palika nemainīga. Primārais pētījuma iznākums bija HbA1c izmaiņas, salīdzinot ar pētījuma sākumu.
Pacientiem, kas saņēma arī saksagliptīnu, novēroja statistiski ticami lielāku vidējā HbA1c samazinājumu salīdzinājumā ar placebo (atšķirība -0,41%; p<0,0001), pēc ēšanas glikozes 180 minūšu laukums zem līknes (-3829,8 mg min./dl; p<0,0001) un 120. minūtē pēc ēšanas glikoze (-23 mg/dl; p<0,001) 24. ārstēšanas nedēļā.
Ārstēšana ar saksagliptīnu HbA1c līmeni pazemināja neatkarīgi no metformīna lietošanas/nelietošanas, salīdzinot ar placebo. 24. ārstēšanas nedēļā atšķirība starp koriģēto vidējo glikozes līmeni saksagliptīna grupā pret placebo bija -4,02 mg/dl (p=0,39). Mērķa HbA1c rādītāju < 7% sasniedza attiecīgi 17,3% pacientu, kas papildus lietoja saksagliptīnu, un 6,7% pacientu, kas saņēma placebo
Tika novērtētas arī svara izmaiņas. 24. ārstēšanas nedēļā svara izmaiņas pacientiem, kas lietoja saksagliptīnu, bija 0,39 kg, bet placebo grupā - 0,18 kg. Par hipoglikēmiju ziņoja 18,4% pacientu, kas lietoja saksagliptīnu, un 19,9% pacientu, kas saņēma placebo (apstiprināti hipoglikēmijas gadījumi: 5,3%, 3,3%). Citas blakusparādības, par kurām tika ziņots: vismaz 5% pacientu bija urīnceļu infekcijas (5,9% saksagliptīna grupā un 6% placebo grupā), gripa (3% saksagliptīna grupā un 6,6% placebo grupā), sāpes ekstremitātēs (1,6% saksagliptīna grupā un 6% placebo grupā).
Pētījuma noslēgumā autori secināja, ka saksagliptīns 5 mg vienu reizi dienā kā papildu terapijas veids uzlabo glikēmijas kontroli un ir drošs pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu, kuri lieto insulīnu vienu pašu vai kombinācijā ar metformīnu.
Barnett AH, Charbonnel B, Donovan M, Fleminq D, Chen R. Effect of saxagliptin as add-on therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes on insulin alone or insulin combined with metformin. CMRO, April 2012, Vol. 28, No. 4: 513-523.
Komentē Dr. U. Gailiša:
Domāju, ka glikozes līmeņa uzlabošanās ir pārāk maza, izmantojot šo kombinētās terapijas veidu, un terapijas sadārdzināšanās neatsver ieguvumus. Klīniski racionāls šāds terapijas veids varētu būt gadījumos, kad lietojam OADP kombinācijā ar garas darbības insulīnu, piemēram: metformīns + saksagliptīns + garas darbības insulīns uz nakti.
