Omeprazols un pantoprazols – kopīgais un atšķirīgais

No vēstures līdz mūsdienām

Pirms 100 gadiem izmantotajiem līdzekļiem līdzīgi preparāti pieejami arī mūsdienās - antacīdie līdzekļi -, kas tiek izmantoti medicīnas praksē, piemēram, magnija un alumīnija savienojumi.

Būtiskus panākumus deva histamīna otrā receptora (H2) antagonistu atklāšana. Šie līdzekļi kavē kuņģa sulas sekrēcijas stimulatora histamīna ietekmi. Pirmie preparāti kļuva pieejami 1970.-1980. gados. Cimetidīns 1976. gadā, ranitidīns 1981. gadā, famotidīns 1984. gadā. Vēlāk tika radīti vēl citi preparāti ar līdzīgu darbību. [6]

Līdztekus H2 receptoru pētījumiem un preparātu meklējumiem tika veikti kuņģa sulas sekrēcijas mehānismu pētījumi, kas vainagojās ar jaunas preparātu grupas ienākšanu medicīnas praksē.

Protonu sūkņa inhibitori

Šīs grupas preparāti inhibē kuņģa gļotādas klājšūnu (parietālo šūnu) enzīmu H+/K+-ATF-āzi jeb protonu sūkni. Pēc ķīmiskās uzbūves tie ir benzimidazola atvasinājumi, kas skābā vidē pārvēršas par sulfalēnamīdu, kurš ar kovalentām saitēm pievienojas enzīma sulfhidrilgrupām un enzīms vairs nespēj nodrošināt sālsskābes sekrēciju. Jauna enzīma sintēze atjaunojas pēc 3-5 dienām. Bet jau pēc 2 stundām skābes produkcija samazinās un tālākā preparāta pārvēršanās par sulfalēnamīdu pārtraucas, jo vide vairs nav skāba. Tādējādi realizējas atgriezeniskās saites princips. Sulfalēnamīds pārtrauc skābes sekrēciju tās beigu posmā, tāpēc preparāts ir efektīvs tad, kad anatcīdie preparāti, H2 blokatori un M holinoblokatori nav efektīvi. Protonu sūkņa inhibitori ir ar izteiktu selektīvu darbību uz H+/K+-ATF-āzi, jo tie saistās ar enzīma 813 aminoskābi cisteīnu. Tie izteikti spēj nomākt bazālo, nakts un stimulēto kuņģa skābes sekrēciju, turklāt darbojas ilgstoši (kamēr uzsintezējas jauns enzīms). Aktīvā viela maz izplatās citos organisma audos, tāpēc nav sagaidāma izteikta ietekme uz organismu. Preklīniskajos pētījumos nav konstatēta nelabvēlīga ietekme uz dzīvnieku reproduktīvo funkciju. [5; 6; 8]

Taču, tā kā nav pietiekamas pieredzes, kas liecinātu par protonu sūkņa inhibitoru lietošanas drošību grūtniecības periodā, no to lietošanas grūtniecības periodā iesaka atturēties.

Izteiktā efektivitāte, ilgstošā darbība, preparāta labā panesamība un lietošanas drošība mudināja meklēt analogus. Tagad medicīnas praksē zināmi vairāki analogi, kas pēc ķīmiskās uzbūves ir tuvi līdzinieki. Omeprazola un pantoprazola ķīmisko uzbūvi skat. 1. un 2. attēlā.

Arī citiem benzimidazola atvasinājumiem - laksoprazolam, rabeprazolam - ir līdzīga struktūra kā omeprazolam un pantoprazolam, bet esomeprazols ir omeprazola optiskais izomērs.

Farmakokinētika

Strukturālā līdzība un arī sālsskābes sekrēciju ietekmējošo mehānismu līdzība nosaka šīs rindas preparātu raksturīgākās īpašības un lietošanas indikācijas.

Kā omeprazols, tā pantoprazols pēc iekšķīgas ieņemšanas strauji un pilnīgi uzsūcas. Maksimālo koncentrāciju asinīs (Cmax) omeprazols sasniedz pēc 0,5-1 h, atsevišķos gadījumos zāļu formas un pacienta gremošanas trakta individuālo īpatnību dēļ - pēc 3 stundām. Pantoprazolam Cmax iestājas nedaudz vēlāk - pēc 2-4 stundām. Arī pusizvades periods (t1/2) abiem preparātiem ir līdzīgs:

• omeprazolam t1/2 ir 0,5-1h, aknu mazspējas gadījumos līdz 3stundām;
• pantoprazolam t1/2 1-2h.

Abi preparāti metabolizējas aknās. To metabolismā aknās piedalās citohroma P450 izoenzīmi. Tā omeprazols ir CYP1A2 induktors, CYP2C19, CYP3A4 inhibitors. Pantoprazols ir CYP2C19 substrāts.

Ar plazmas olbaltumiem abi preparāti saistās 90%, biopieejamība omeprazolam ir 30-50%, pantoprazolam 70-80%. Caur nierēm kā omeprazols, tā pantoprazols izdalās 70-80%, bet 20-30% izdalās ar žulti caur zarnām. Efekts iestājas jau pēc 1 stundas un ilgst 24 stundas. Pacientiem ar pavājinātu nieru darbību, tostarp tiem, kam veic dialīzi, un gados vecākiem pacientiem, deva nav jākoriģē. Taču pacientiem ar aknu darbības traucējumiem eliminācijas pusperiods t1/2 pagarinās.

Lietošanas indikācijas un devas

Indikācijas

Galvenās lietošanas indikācijas abiem preparātiem ir vienādas:

• atviļņa ezofagīts;
• divpadsmitpirkstu zarnas čūla;
• peptiskas čūlas slimība;
• Helicobacter pylori eradikācija;
• Zolindžera-Elisona sindroms;
• dispepsija;
• stresa izraisīta gastrīta profilakse;
• gastrinomas un citi stāvokļi, kas veicina skābes hipersekrēciju;
• Bareta ezofagīts;
• laringofaringeāls atvilnis.

Jāatzīmē, ka pantoprazolam konstatēta pretmikrobu darbība pret H. pylori, kas ir vērtīga īpašība šā mikroorganisma izraisītās patoloģijas terapijā, jo palielina citu antibiotiku efektivitāti, kurus izmanto čūlas ārstēšanā. [2-4; 7; 8] Nejaušinātā, nepārredzamā pētījumā ar 243 pacientiem ar pozitīvu H. pylori divpadsmitpirkstu zarnas čūlu tika izvērtēti trīs dažādi ārstēšanas režīmi. Visos ārstēšanas režīmos tika iekļautas antibiotikas: amoksicilīns 1 g divas reizes dienā kopā ar klaritromicīnu 500 mg divas reizes dienā 10 dienas. Antibiotikām tika pievienoti protonu sūkņa inhibitori: viena grupa saņēma omeprazolu 20 mg divas reizes dienā (n=84), otra grupa saņēma pantoprazolu 40 mg vienu reizi dienā (n=79), trešā grupa saņēma pantoprazolu 40 mg divas reizes dienā (n=80). Efektivitāte tika izvērtēta pēc H. pylori eradikācijas un čūlas dzīšanas pēc četrām ārstēšanas nedēļām un 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām. Rezultātā secināja, ka visefektīvākais ārstēšanas režīms ir antibiotiku kombinācija plus zemas devas pantoprazols (40 mg vienu reizi dienā). [12]

Nejaušinātā, dubultnepārredzamā, daudzcentru, paralēlu grupu pētījumā ar pacientiem, kas slimo ar reimatoīdo artrītu (vecāki par 55 gadiem), kuri ilgstoši lietoja NSPL un kuriem bija vismaz vēl viens gremošanas trakta bojājuma risks, tika novērtēta pantoprazola 20 mg, pantoprazola 40 mg un omeprazola 20 mg vienu reizi dienā efektivitāte. Pēc 6 mēnešu novērošanas tika secināts, ka pantoprazols 20 mg, pantoprazols 40 mg un omeprazols 20 mg ir līdzvērtīgas efektivitātes un labi panesami medikamenti gremošanas trakta bojājumu, arī peptiskas čūlas profilaksei. [11]

Devas un lietošana

Iekšķīgi lietojot, pārtika preparāta aktivitāti neietekmē. Omeprazolu rekomendē pa 20 mg 1-2 reizes dienā, Zolindžera-Elisona sindroma gadījumā 20-60 mg. Lietošanas ilgums 4 nedēļas. Omeprazolu nepieciešamības gadījumā lieto no 1 gada vecuma p/o 0,6-0,7 mg/kg 2 reizes dienā. Intravenozi 0,25 mg/kg 1 reizi dienā. [1]

Pantoprazolam deva 40-80 mg 2 reizes dienā. Ārstēšanas ilgums līdz 4 nedēļām. Bērniem līdz 18 gadu vecumam lietot nav ieteicams, jo nav lietošanas pieredzes šā vecuma pacientiem.

Blaknes

Blaknes kā omeprazolam, tā pantoprazolam ir līdzīgas, to uzskaitījums plašs. Nozīmīgākās blaknes:

• gremošanas sistēmas traucējumi;
• paaugstināts aknu enzīmu līmenis, kas īpaši svarīgi tiem slimniekiem, kam ir aknu saslimšanas;
• CNS traucējumi- vājums, galvas reiboņi- īpaši nozīmīgi tiem, kam darbs saistīts ar paaugstinātu uzmanību.

Novērotas arī tādas blaknes kā depresija, galvassāpes, astēnija, paaugstināta ķermeņa temperatūra un arī ādas reakcijas. Ir ziņojumi par ļoti retiem asinsrades traucējumiem, klepu, bronhospazmiem, taču to saistība ar preparāta darbību nav precīzi pierādīta. Blakņu izpausmes un intensitāte lielā mērā atkarīga no pacienta individuālajām atšķirībām un pavadošajām slimībām.

Mijiedarbība

Protonu sūkņa inhibitorus plaši izmanto ar kuņģa skābi saistītu slimību ārstēšanā, jo tie nodrošina labāku un ilgstošāku efektu, salīdzinot ar H2 receptoru antagonistiem. Nepieciešamība ilgstoši lietot šos medikamentus rada potenciālu klīniski nozīmīgai medikamentu mijiedarbībai pacientiem, kas lieto protonu sūkņa inhibitorus un citus medikamentus. Tāpēc svarīgi izprast zāļu mijiedarbības mehānismu. Protonu sūkņa inhibitori var ietekmēt citu medikamentu atbrīvošanos kuņģī, tādējādi paaugstinot pH līmeni (piemēram, samazināt pretsēnīšu medikamenta ketokonazola aktivitāti). Protonu sūkņa inhibitori ietekmē arī citu medikamentu absorbciju un vielmaiņu, mijiedarbojoties ar adenozīna trifosfāta atkarīgo P glikoproteīnu (piemēram, nomācot digoksīna darbību) vai citohroma P450 (CYP) enzīmu sistēmu (piemēram, palēninot simvastīna vielmaiņu), tādējādi ietekmējot gan metabolismu zarnās, gan aknu klīrensu.

Lai gan mijiedarbība, kas saistīta ar kuņģa pH izmaiņām, ir specifiska šai grupai un to var novērot, lietojot jebkuru šīs grupas medikamentu, tomēr daži protonu sūkņa inhibitori atšķirīgi mijiedarbojas ar citiem medikamentiem. Plaši ir pētīts omeprazola un pantoprazola mijiedarbības profils. Vairākos pētījumos pierādīts, ka omeprazolam novērojams ievērojams mijiedarbības potenciāls, jo tas inhibē CYP2C19 un nedaudz mazāk inhibē CYP3A4. Savukārt pantoprazolam novērota mazāka mijiedarbība ar citiem medikamentiem, jo pantoprazols inhibē CYP2C9. Pārējie protonu sūkņa inhibitori (esomeprazols, lansoprazols un rabeprazols) pētīti mazāk, tomēr pierādījumi liecina, ka lansoprazolam un rabeprazolam ir vājāka mijiedarbība ar citiem medikamentiem nekā omeprazolam.

Lai gan pierādītas tikai dažas protonu sūkņa inhibitoru un citu medikamentu mijiedarbības, tomēr par mijiedarbību iespējamību jāatceras, izvēloties medikamentus ar kuņģa skābi saistību slimību ārstēšanā, īpaši gados veciem pacientiem, kas līdztekus lieto vairākus medikamentus vai kas lieto medikamentus ar šauru terapeitiskās darbības platumu. [13]

Pierādīts, ka omeprazols kavē oksidatīvo metabolismu, samazina ketokonazola, itsakonazola, dzelzs sāļu un ampicilīna absorbciju, palēnina diazepāma, fenitiona un varfarīna klīrensu, paildzinot t1/2. Omeprazols stimulē digoksīna uzsūkšanos.

Par pantoprazola mijiedarbību ir norādes, ka tas mazina ritonavira, atazanavira, kā arī ketokonasola absorbciju.

Omeprazolu un pantoprazolu lietojot līdztekus varfarīnam vai citiem šīs grupas preparātiem, rekomendē kontrolēt protrombīna laiku.

Piesardzība

Iekšķīgi lietojamās zāļu formas nedrīkst košļāt, smalcināt vai pirms lietošanas šķīdināt, tās jānorij veselas. Nav vēlams vienlaikus lietot H2 blokatorus.

Lietojot līdzekļus, kas samazina skābes daudzuma izdalīšanos, tostarp protonu sūkņa inhibitorus, var palielināties infekciju risks ar Salmonella, Campylobacter vai C. difficile.

Preklīniskajos pētījumos konstatēts, ka ilgstoši lielas pantoprazola devas paaugstina gastrīna līmeni žurku asinīs, tika konstatēti neiroendokrīni jaunveidojumi. Tā kā terapeitiskās devas cilvēkiem ir zemas, nevēlama ietekme nav paredzama.

Grūtniecēm kā omeprazolu, tā pantoprazolu bez īpašas nepieciešamības lietot neiesaka, jo preparāti šķērso placentāro barjeru un nonāk augļa organismā; tie arī nonāk mātes pienā, tāpēc, barojot ar krūti, nav vēlams tos lietot. Jāatzīmē, ka vēl nav uzkrāta pietiekama šo preparātu lietošanas pieredze grūtniecēm, lai gan pētījumos uz dzīvniekiem nav konstatēta teratogēna embriotoksiska darbība, kā bija minēts iepriekš. [4; 8; 9]

Secinājumi

Omeprazols un pantoprazols ir ar līdzīgu darbību un lietošanas indikācijām. Pantoprazolam ir nedaudz ilgstošāka darbība un augstāka biopieejamība. Pantoprazolam raksturīga pretmikrobu darbība pret H. pylori, kas ļauj palielināt pretmikrobu terapijas efektivitāti H. pylori izraisītu saslimšanu ārstēšanā.

Literatûra

1. Purviņš I, Purviņa S. Praktiskā farmakoloģija. Rīga, 2011: 572-573.
2. Physicians desk reference. 51 edition. Medical economics, 516-519.
3. VIDAL Astra Farm Servis, 2005, 1414.
4. Latvijas Zāļu grāmata 2002. Zāļu grāmata. 2002, 851-854.
5. Latvijas Zāļu formulārs. 2005/2006. Rīga, 2005, 412-413.
6. Mashkovskij MD. Ļekarstvernnije sredstva. Moskva, 2005, 304-306.
7. Raug HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. Churchill Livingstone, 1999: 374-375.
8. Poole P. Pantoprazole. Am J of Health-System Pharmacy. 2001; 58(11).
9. Regula J, Butruk E, Dekkers CPM, et al. Prevention of NSAID-Associated Gastrointestinal Lesions: A Comparison Study Pantoprazole versus Omeprazole. Am J Gastroenter, 2006; 101: 1747-1755.
10. Eglīte I. Zāļu lietošana pediatrijā. Nac. apgāds, 2006, 409-411.
11. Fontes-Carvalho R, Aníbala A; Araújo C, et al. Omeprazole, but not pantoprazole, reduces the antiplatelet effect of clopidogrel: a randomized clinical crossover trial in patients after myocardial infarction evaluating the clopidogrel-PPIs drug interaction. European Journal of Gastroenterology & Hepatology. May 2011; vol. 23, issue 5, 396-404.
12. Rx List. The Internet Drug Index. October 20, 2011.
13. Blume H, Donath F, Warnke A, et al. Pharmacokinetic Drug Interaction Profiles of Proton Pump Inhibitors. Drug Safety, 2006, Vol. 29, No 9(16):769-784.