Plaušu sīkšūnu vēzis ar neiroendokrīnu aktivitāti

Klīniskā gadījuma demonstrācija

(dr. L. Zariņa)

Sūdzības un anamnēze

Vīrietis, 56 gadus vecs, bezdarbnieks. Stacionēts 9. nodaļā akūtā kārtā šā gada 3. augustā, izrakstīts 11. augustā. Sūdzības iestājoties: izteikts nespēks kājās, grūti piecelties no sēdus pozīcijas, tūskas uz kājām, izteiktas slāpes, atzīmē vēdera apkārtmēra palielināšanos.

Divas nedēļas pirms stacionēšanas bijis pie ģimenes ārsta ar tādām pašām sūdzībām. Laboratoriskos izmeklējumos konstatēta hiperglikēmija un sākta terapija ar metformīnu 1000 mg divreiz dienā. Divu nedēļu laikā pacienta veselības stāvoklis neuzlabojas, tāpēc viņš akūtā kārtā nokļūst P. Stradiņa KUS Neatliekamās medicīnas centrā (NMC).

Pacienta slimību anamnēze: arteriāla hipertensija, lietotos medikamentus pacients nosaukt nevar. Anamnēzē ir tuberkuloze (2003. gadā), operēts mugurkauls (diska trūce). Pacients ir smēķētājs, lieto alkoholu, alerģijas neatzīmē.

Objektīvi: vispārējais stāvoklis relatīvi apmierinošs, apziņa skaidra. Centrāla tipa adipozitāte. Sejas un krūškurvja āda pelēcīgi sārta, roku un kāju āda bāla. Mēle sausa, ar brūnganu aplikumu. Auskultatīvi virs plaušām vezikulāra elpošana, atsevišķi sausi trokšņi. Elpo 16 x/min. Sirdsdarbība ritmiska, 80 x/min. Arteriālais asinsspiediens 140/80 mmHg. Vēders mīksts, palpatori nesāpīgs. Aknu mala apmēram 2 cm zem labā ribu loka, nesāpīga. Samazināts spēks proksimālos kāju muskuļos, perifēras tūskas. Temperatūra normāla.

Izmeklējumi NMC

Asinsaina: WBC 18,9 t; RBC 4,92 mlj.; HGB 156 g/l; HTC 43,8%; PLT 147 t.

Bioķīmija: ALAT 29 U/L; ASAT 28 U/L; GGT - 275 U/l; kreatinīns - 86 mkmol/l; Na - 141 mmol/l; K - 1,7 mmol/l (!); glikoze 16,4 mmol/l; alfa-amilāze 103 U/l.

Urīna analīze: krāsa dzeltena, pH 6,5; Lei 1-2-4 r. l.; nitrīti neg.; olbaltums neg.; Er 4-8-12; plakanais epit. 1-3-6.

Ultrasonogrāfija vēdera dobuma orgāniem: aknas - gludu kontūru, sīkgraudainas. Abās daivās multiplas hipoehogēnas struktūras ar blīvāku centru līdz 4,5 cm diametrā. Ar lielāko varbūtību - metastāzes. Pancreas - lipomatozs, gludi konturēts, nedaudz palielināts apjomā. Žultspūslis, liesa, nieres - norma.

Rentgenogramma plaušām: kalcināti, vairāk augšdaivās. Fibrotiska rakstura izmaiņas abpusēji plaušās - posttuberkulozas izmaiņas. Infiltratīva rakstura izmaiņas pārliecinoši neredz.

 Sākotnējā diagnoze

Ņemot vērā pacienta sūdzības, klīnisko ainu un sākotnējo izmeklējumu rezultātus, sākotnējā diagnoze NMC, pirms stacionēšanas 9. nodaļā:

• pirmreizējs cukura diabēts, pankreatogēns (?);
• metastāzes aknās, ar neskaidru primāru perēkli;
• hipokaliēmija.

Izmeklējumi 9. nodaļā

Analīžu rezultāti: kortizols plkst. 8:00 106 mikrog/dl (N 5-25); AKTH 128 pg/mL (N 0-46);

5 hidroksiindoletiķskābe dn urīnā 2 mg/dn (N 2-4); C-peptīds 1,1 ng/ml (N 0,8-6,0); glikohemoglobīns 8,3% (N 4,5-6,2); CRO 48 mg/l.

BK (bronhu skalojums): negatīvs.

DT vēdera dobuma orgāniem (skat. 1. attēlu): aknas - parastas formas, izmēra. Viegli negludām kontūrām. Homogēnu struktūru. Difūzi dažādu izmēru mezgli (lielākais - 5 cm), pēckontrasta fāzēs mezgli k/v krāj mazāk, salīdzinot ar aknu parenhīmu. Virsnieres - parastas formas, topikas, palielinātas ar biezām lapiņām. Nieres - parastas formas, izmēra, topikas. Gludām kontūrām, saglabātu parenhīmu. Urostāzi, konkrementus neredz. Pēckontrasta fāzēs abu nieru parenhīmās iezīmējas atsevišķas hipodensākas zonas - ar lielu varbūtību pēciekaisuma pārmaiņas gar lielajiem asinsvadiem un pa mezentērija gaitu, kā arī liesas vārtos redz palielinātus limfmezglus un limfmezglu paketes. Slēdziens: difūzs metastātisks process aknās. Limfadenopātija. Pēciekaisuma pārmaiņas nierēs. (Diferenciāldiagnoze: MTS?)

DT plaušām un videnei (skat. 2. attēlu): labās plaušas otrajā segmentā (S2) diferencējama patoloģiska masa, kas apņem vai cauraug S2 bronhu, to pilnībā nosprostojot proksimālajā daļā. Perifērāk postobstruktīvas pārmaiņas plaušu audos, bet plaušu saknē un videnē paratraheāli diferencējami ievērojami palielināti limfmezgli, kas veido konglomerātus. Abās plaušās iezīmējas multipli perēkļi ar izteiktu kalcinozi struktūrā, masīvākie redzami abu plaušu S2 un labās plaušas lejasdaivas S6. Slēdziens: difūzas pārmaiņas plaušās ar lielāko varbūtību silikotuberkuloze. Ir norādījumi par centrālu neoprocesu labās plaušas augšdaivas S2 ar metastāzēm labās plaušu saknes un videnes limfmezglos. Diagnozes precizēšanai nepieciešama fibrobronhoskopija ar citoloģiju un histoloģiju no S2 bronhiem labajā pusē.

Aknu punkcijas biopsija. Citoloģiskās izmeklēšanas rezultāti: iztriepe no aknu veidojuma aspirāta. Uz eritrocītu fona atsevišķas malignas šūnas un to "kailo" kodolu sakopojumi, reti hepatocīti. Slēdziens: sīkšūnu vēzis.

Patohistoloģiskā izmeklēšana. Aknu audu morfoloģija: audzēja šūnas ir mazas, augstu kodolcitoplazmatisko attiecību, ar hiperhromiem kodoliem, gan hipohomogēnu, gan sāls un piparu tipa hromatīna izkārtojumu kodolos (skat. 3. attēlu).

Imūnhistoķīmiski audzējšūnas ir ar klasisku sīkšūnu karcinomas imūnfenotipu. Šūnas ir difūzi parciāli citoplazmatiski perinukleāri pozitīvas krāsojumā ar epiteliālo marķieri kopējo citokeratīnu, ir šūnas, kas ekspresē arī vairogdziedzera transkripcijas faktoru I. Abi neiroendokrīno šūnu marķieri, kas izmantoti audzēja diagnostikā, ir ar raksturīgu pozitīvu reakciju. Tāpat audzējā vērojama ļoti augsta proliferatīva aktivitāte, kas noteikta ar antivielu KI 67, kas proliferatīvi aktīvajos audos sasniedz 95% aktivitātes (skat. 4. attēlu).

Fibrobronhoskopija ar biopsijas materiāla paņemšanu. Slēdziens - process labās puses S2.

Citoloģiskās izmeklēšanas rezultāti. Iztriepe no labās plaušas S2. Eritrocīti, cilindriskā epitēlija šūnas, malignu šūnu grupas un to "kailo" kodolu sakopojums. Slēdziens: sīkšūnu vēzis.

Patohistoloģiskā izmeklēšana: bioptātā no plaušu veidojuma vērojams hipercelulārs audzējs, taču audzēja šūnu morfoloģija lielākoties praktiski nav izvērtējama, jo materiāls ir ļoti plašs un saspiests  - gandrīz pilnīgs audzēja saspieduma artefakts. Starp saspiestajiem audiem saglabāti arī atsevišķi nesaspiesti audi, kur vērojamas sīkas šūnas ar kodolu citoplazmas attiecību, hiperhromiem, pārsvarā homogēniem kodoliem, kā arī retiem kodoliem, ar sāls un piparu tipa hromatīna izkārtojumu, kas ir sīkšūnu karcinomas morfoloģiskās diagnostikas kritērijs.

Diagnoze pēc histoloģiskās izmeklēšanas

• Plaušas sīkšūnu karcinoma.
• Plaušas sīkšūnu karcinomas metastāze aknās. (Dr. Ilze Štrumfa.)

Terapija

Torakālā ķirurga konsultācija: ņemot vērā procesa izplatību, radikāla operācija nav iespējama.

Onkologu konsilijs: ņemot vērā pa cienta vispārējo smago stāvokli, specifiska terapija nav iespējama, turpināt simptomātisku terapiju.

• Insulīna terapija: NovoRapid R, P, V 10 DV; Protaphane R 10 DV; 22:00 14 DV.
• Spironolaktons - 100 mg x 2.
• Sol KCl 7,45% - 70 ml + Sol Glucosae 5% 500 ml + Insulini 8 DV i/v.
• Ketokonazols - 100 mg x 3 p/o (virsnieru kortizola sintēzes blokators). Dinamikā vērojamas kālija izmaiņas. Kālija līmenis nedaudz pieaug, taču joprojām saglabājas zems (skat. tabulu).

 Klīniskā diagnoze

Labās plaušas izplatīts sīkšūnu vēzis ar metastāzēm aknās un neiroendokrīnu aktivitāti (AKTH producējošs).

AKTH atkarīgs Kušinga sindroms ar persistējošu hipokaliēmiju.

Cukura diabēts, pirmreizēji diagnosticēts, jauktas ģenēzes, ar insulīna terapiju.

Rekomendācijas

• Ģimenes ārsta uzraudzība.
• Insulīna terapijā: Novomix 30 R 30 DV, pirms vakariņām 24 DV.
• Regulāra glikēmijas paškontrole.
• Spironolaktons 100 mg x 2.
• Turpināt ketokonazolu 200 mg x 2.
• Asinsspiediena kontrole.
• Kālija kontrole vienreiz nedēļā.

Teorētiskā daļa

(Dr. G. Plakhins)

 Sīkšūnu vēža izplatība

Sīkšūnu plaušu karcinoma pieder neiroendokrīniem audzējiem. Plaušu neiroendokrīnie audzēji ir dažādu audzēju grupa ar kopīgām morfoloģiskām, ultrastrukturālām, imūnhistoķīmiskām un molekulārām īpatnībām. Pie tiem pieder: tipisks karcinoīds, atipisks karcinoīds, sīkšūnu karcinoma un lielšūnu neiroendokrīna karcinoma. Literatūrā aprakstīta arī adenokarcinomas neiroendokrīna aktivitāte, taču tā ir ļoti reta patoloģija. Plaušu neiroendokrīnie audzēji rodas no neiroendokrīnām šūnām, tāpēc tie bieži producē bioloģiski aktīvas vielas un izraisa endokrīnus un paraneoplastiskus sindromus.

Plaušu vēzis ir viens no izplatītākajiem audzējiem pasaulē. Katru gadu pasaulē reģistrē 1,2 miljonus jaunu plaušu vēžu gadījumu (2000. gada dati), kas ir apmēram 12,3% no visiem diagnosticētajiem ļaundabīgajiem audzējiem. Vīrieši ar plaušu vēzi slimo piecas reizes biežāk nekā sievietes.

Plaušu vēzi klasificē:

• nesīkšunu plaušu vēzis - 85%,
• adenocarcinoma - 50%,
• plakanšūnu (squamous-cell carcinoma) karcinoma - 30%,
• lielšūnu karcinoma - 5%,
• sīkšūnu plaušu vēzis - 15%.

Katrai grupai prognoze un ārstēšanas taktika atšķiras. Sīkšūnu plaušu vēzis visvairāk no visiem plaušu audzējiem saistīts ar smēķēšanu (98%). Tas izraisa 25% no visiem plaušu vēža nāves gadījumiem, lai gan saslimstība ir apmēram 15% no visiem plaušu ļaundabīgajiem audzējiem. Tas ir ātri progresējošs audzējs, kas bieži metastazē jau agrīnās stadijās.

Sīkšūnu plaušu vēzis visbiežāk metastazē limfmezglos: peribronhiālajos, videnes, hilārajos u. c. (80-90%). Raksturīga hematogēna diseminācija kaulos (19-38%), aknās (17-34%), virsnierēs (10-17%) un galvas smadzenēs (14%).

Prognozes noteikšana un palielināts plaušu vēža risks

Prognoze ir slikta. Prognozes noteikšanai un ārstēšanai izšķir (pēc Veterans Administration Lung Cancer Study Group (VALCSG) staging system):

• agrīnās stadijas (30%): process ir ierobežots vienā krūškurvja pusē, ieskaitot metastāzes limfmezglos (t. sk. meta­stāzes hilārajos, mediastinālajos un supraklavikulārajos limfmezglos - ipsilaterālajos un kontralaterālajos). Vidējā dzīvildze: 14-23 mēneši (atkarībā no ārstēšanas veida); piecu gadu dzīvildze: 16-26%;
• vēlīnās stadijas (70%): process ir izplatīts uz otru krūškurvja pusi vai ir attālas metastāzes. Vidējā dzīvildze: 8,9 mēneši (neārstētiem pacientiem); piecu gadu dzīvildze - 1%.

Ir izanalizēti gandrīz 36 tūkstoši sīkšūnu karcinomas gadījumu, lai iegūtu datus par biežāko audzēja lokalizāciju plaušās. Labajā plaušā sīkšūnu plaušu vēzis veidojas biežāk nekā kreisajā. Pamatprocess visvairāk lokalizējas labās plaušas augšējā daivā.

 Ir atrasti specifiski genotipi, kas palielina plaušu vēža risku. Pārmantotās izmaiņas, kas saistītas ar plaušu vēža riska palielināšanos (pēc Genetic Epidemiology of Lung Cancer Consortium pētījumiem):

• 6q23-25 lokuss 6. hromosomā;
• specifiskas allēles CYP1A1 gēnā (paaugstināts tabakas dūmu prokarcinogēnu metabolisms);
• CYP3A4*1B allēle - plaušu vēža risks smēķētājiem palielināts astoņas reizes;
• mieloperoksidāzes (MPO) gēna promotera allēles varianti - samazina smēķētajiem iespējamību saslimst ar plaušu vēzi.

Paraneoplastiskie sindromi

 Sīkšūnu plaušu vēzim bieži raksturīgi paraneoplastiskie sindromi. Biežākie endokrīnie paraneoplastiskie sindromi:

• antidiurētiskā hormona neattiecīgas sekrēcijas sindroms (Schwartz-Bartter sindroms) - 16-40% no visām sīkšūnu karcinomām,
• ektopisks Kušinga sindroms - 1,6-4,5% (tomēr apmēram 50% no sīkšūnu plaušu karcinomām producē AKTH vai AKTH prekursorus).

Neiroloģiskie paraneoplastiskie sindromi:

• Eaton-Lambert miastēniskais sindroms,
• cerebellāra deģenerācija,
• fokāls encefalomielīts.

 Sīkšūnu plaušu vēža gadījumā Kušinga sindroms norit netipiski. Tipisks kušingoīds izskats parasti netiek novērots. Visbiežākie simptomi ir hipokaliēmija (80-90%), hiperpigmentācija, cukura diabēts (80-90%), proksimālās muskulatūras vājums (60-90%), tūskas (53-60%), facies lunata (40-52%), centrāla tipa adipozitāte (30%), oportūnistiskas infekcijas (15-35%).

 Ir dažādas hipotēzes, kāpēc AKTH sekretējoši audzēji izraisa netipisku Kušinga sindromu:

• šūnas ātri dalās un producē daudz AKTH relatīvi īsā periodā,
• asinīs palielinās AKTH prekursori un citi bioloģiski aktīvie peptīdi,
• audzēja šūnas producē arī kortikotropīna atbrīvojošo hormonu,
• audzēja šūnas ekspresē glikokortikoīdu receptorus.

Ārstēšanas stratēģijas

Atkarībā no procesa izplatības izmanto dažādas ārstēšanas stratēģijas.

• Kombinēta ķīmij-/staru terapija pacientiem agrīnās slimības stadijās un ķīmijterapija - pacientiem vēlīnās stadijās.
• Profilaktiska galvaskausa apstarošana - pacientiem agrīnās stadijas.
• Ķirurģiska ārstēšana - iespējama agrīnās slimības stadijās.

Joprojām tiek meklēti jauni medikamenti sīkšūnu plaušu vēža ārstēšanai. No citotoksiskajiem līdzekļiem patlaban klīniskajos pētījumos tiek izmantots Picoplatin (jauns platinum preparāts - pēc 2. fāzes pētījuma 40% gadījumu novēroja procesa stabilizāciju ar vidējo dzīvildzi 28 mēneši; pašlaik 3. fāze) un Amrubicin (jauns sintētisks antraciklīns - izmanto kā 2. līnijas preparātu; pašlaik 3. fāze). Notiek pētījumi arī ar jauniem mērķterapijas līdzekļiem. No preparātiem, kam pieradīta efektivitāte sīkšūnu plaušu vēža gadījumā, var minēt Bevacizumab (Avastin, darbības mehānisms - ietekme uz angioģenēzi, pašlaik 3. fāze) un Oblimersen (BCL2 inhibitors, pašlaik 2. fāze).

Nākotnes stratēģijas visdrīzāk būs saistītas ar jaunām diagnostiskām metodēm, lai precizētu izmaiņas audzēja šūnās - DNS, RNS un olbaltumu līmenī. Ir cerība, ka līdz ar personalizētās ārstēšanas pieejas attīstību parādīsies iespēja attīstīt un izmantot jaunas stratēģijas sīkšūnu plaušu vēža ārstēšanā.

Diskusija

Dr. V. Voltnere: Par profilaksi... Vai šim slimniekam, kam anamnēzē ir plaušu tuberkuloze, bija veikta plaušu fluorogrāfija vai rentgenogrāfija?

Dr. L. Zariņa: 2003. gadā pacients tika noņemts no uzskaites, jo tika uzskatīts, ka viņš ir izveseļojies. Tā vismaz viņš pats apgalvoja. Pēc 2003. gada plaušu izmeklējumi netika veikti.

Prof. D. Andersone: Vai pacients saņēma kādu onkoloģisko terapiju (lai gan onkoloģiskais process bija tik plašs)? Cik sapratu, operācija nebija iespējama.

Dr. L. Zariņa: Nē, ķīmijterapija netika nozīmēta. Onkologu konsilijs rekomendēja simptomātisku ārstēšanu.

Prof. V. Pīrāgs: Šis ir bēdīgs un novēloti diagnosticēts klīniskais gadījums, bet sīkšūnu vēzim arī agrīnā stadijā nav labvēlīga prognoze. Protams, lielākoties pacients pats ir vainīgs, ka sīkšūnu vēzis ir attīstījies. Tāpēc mums allaž smēķētājiem jāatgādina, ka smēķēšana ir ne tikai ētisks netikums, bet arī viena no visbīstamākajām cilvēku ieražām, kādas vien zināmas.