Pancitopēnija

Klīniskā gadījuma demonstrācija

(Dr. S. Lugovska)

Anamnēzes dati

Paciente, 64 gadus veca. Neatliekami hospitalizēta š.g. 22. martā 41. nodaļā ar diagnozi "stāvoklis pēc ģīboņa, anēmija". Sūdzības iestājoties: paaugstināta ķermeņa temperatūra > 38ºC, galvas reiboņi, nespēks, sāpes un tūska labā cirkšņa rajonā. Šis rajons ir sāpīgs gan kustoties (īpaši - pagriežoties uz sāniem), gan miera stāvoklī. Paciente slimo no 14. marta. Slimības sākumā bijušas sāpes kaklā, pēc dažām dienām pievienojusies paaugstināta temperatūra virs 38ºC, tad pāris dienās parādījušās neskaidras sāpes labajā cirksnī, ko pavadījusi tūska un lokāls, neliels ādas apsārtums. No medikamentiem paciente lietojusi paracetamolu, dikloberlu, periodiski - nimesilu. Pēdējās nedēļās bijušas arī periodiskas alkohola lietošanas epizodes. Pēc anamnēzes zināms, ka kopš bērnības pacientei ir anēmija, viņa atradusies uzskaitē pie hematologa. Pēdējos gadus pie speciālista nav devusies un anēmiju nav ārstējusi.

Objektīvās izmeklēšanas dati

Vispārējais stāvoklis vidēji smags, sklēras ikteriskas. Sirdsdarbība - 76 reizes minūtē, asinsspiediens - 130/70 mm/Hg. Virs plaušām vezikulāra elpošana, trok-šņus neizklausa. Vēders, virspusēji palpējot, mīksts, nesāpīgs, bet labā cirkšņa rajonā vēro ādas apsārtumu, pietūkumu. Palielinātus perifēros limfmezglus nepalpē. Perifēru tūsku nav.

Laboratorie izmeklējumi

Pilna asinsaina: Leik. 1,3 10ˆ9/l, Er 2,80 10ˆ12/l, Hgb 90 g/l, MCV 91, 2fl, Tr 38 10ˆ9/l. Bioķīmija: AlAT 67 V/l, AsAT 38 V/l, glikoze 6,8 mmol/l, kreatinīns 108 µmol/l, GFĀ 47 ml/min., K 4,2 mmol/l, CRO 214 mg/l. Urīna analīze: krāsa - brūna, dzidrs, īp. sv. 1,019; olbaltums 0,25 g/l, urobilinogēns 68 μmol/l, bilirubīns 100 mol/l, leikocīti 25 µ/l. Hemoplus reakcija fēcēs - negatīva. Seroloģiskie izmeklējumi: A gripas vīrusa RNS pozitīvs, HBsAg, Anti-HAV IgM, HIV - negatīvs. β 2 mikroglobulīns - 2,96 mg/l. Ezofagogastroduodenoskopija - maz-aktīva gastrīta aina ar erozijām korpusa daļā. Datu par malignomu nav. Plaušu RTG: infiltratīvas izmaiņas nekonstatē. DT galvai: akūtu patoloģiju galvas smadzenēs nekonstatē. DT plaušām: palielinātus videnes limfmezglus nekonstatē. Patoloģisku procesu plaušās neatrod. DT vēderam. Slēdziens. Splenomegālija ar iespējamiem infarktiem liesas vidējā un apakšējā trešdaļā. Difūzas izmaiņas nierēs - limfoma ? Retroperitoneāla, parailiakāla, abpusēji ingvināla limfadenopātija - limfoma ? (skat. 1. attēlu).

Ārstēšana

Imipiēms 0,4 x5 i/v, Tamiflu 75 mg, flukanazols 150 mg, filgrastims (Neupogen) 480 mkg x 1 s/c, pārlieta trombocītu masa, vēlāk arī eritrocītu masa.

Slimības gaita dinamikā

Par spīti terapijai pacientei bioķīmijas kontroles analīzēs (skat. 1. tabulu) strauji progresē dzelte - kopējais bilirubīns virs 180 mkmol/l, ir paaugstināta sārmainā fosfatāze, GGT. Dažās dienās CRO palielinās līdz 305 mg/l. Strauji progresē leikopēnija, anēmija, trombocitopēnija. Analīžu rezultātu salīdzinājumu skat. 2. tabulā. Lai izlemtu tālāko izmeklēšanas un terapijas taktiku, tiek sasaukts konsilijs: nolemj sākt terapiju ar solumedrolu 500 mg x 1 i/v, turpināt katru dienu filgrastimu 480 mkg x 1 s/c, līdz likvidēsies neitropēnija. Stabilizējoties asinsainai, veikt limfmezglu biopsiju un trepānbiopsiju. Biopsija no limfmezglu konglomerāta labā cirkšņa rajonā: nespecifiskas iekaisuma izmaiņas. Datu par malignitāti vai specifisku infekciju nav. Trepānbiopsija: akūta kaulu smadzeņu nekroze, agranulocitoze. Pārliecinošu datu par malignitāti nav. Terapijas rezultātā pacientes stāvoklis dinamikā pakāpeniski uzlabojas:

• asinsaina: Leik. 3,5 10ˆ9/l, Ne 2,3 10ˆ9/l, Er 3,10 10ˆ12/l, Hgb 102 g/l, Tr 187 10ˆ9/l;
• bioķīmija: kopējais bilirubīns 41 µmol/l, kreatinīns 67 µmol/l, CRO 0,3 mg/l.
• DT vēderam: retroperitoneālie limfmezgli, liesa apjomā ievērojami mazinājušies. Abu nieru kontrastējumā novirzes neatrod.

Kopumā 41. nodaļā paciente ārstējās apmēram 3 nedēļas. Rekomendējām turpināt Medrol, devu pakāpeniski samazinot, kontrolēt asins analīzi un ambulatori konsultēties pie hematologa.

Diagnoze

A tipa gripa. Neprecizētas ģenēzes akūta kaulu smadzeņu nekroze ar izteiktu pancitopēniju.

Diskusija

Prof. A. Danilāns: Es šādus pacientus atceros vēl no jaunības dienām. Pancitopēnija viņiem bieži vien attīstījās pēc analgīna lietošanas. Vai paciente bija lietojusi analgīnu?

Dr. S. Lugovska: Nē.

Prof. A. Danilāns: Cēlonis, kas provocēja šo agresīvo pancitopēniju, tomēr nekļuva skaidrs. Gripas gadījumā parasti tā nemēdz būt.

Dr. S. Lugovska: Šajā gadījumā pancitopēniju mēs vairāk saistījām ar medikamentu lietošanu.

Prof. H. Čerņevskis: Nedēļas laikā bija lietoti trīs preparāti. Vai ir zināmas devas? Vai darba diagnoze jau sākumā bija A tipa gripa?

Dr. S. Lugovska: Darba diagnoze sākumā bija neskaidras ģenēzes pancitopēnija, bija arī diferenciāldiagnoze ar limfoproliferatīvu saslimšanu. Tāpēc veicām gan plaušu, gan vēdera DT, jo palpatori labajā cirksnī bija limfmezglu konglomerāts. Tā kā pacientei bija febrīla temperatūra, tika veikts gripas tests, kas bija pozitīvs. Par medikamentiem. Pēc pacientes vārdiem - dažas tabletes paracetamola, ibumetīna, daži nimesila pulveri. Analgīnu viņa nav lietojusi.

Prof. V. Pīrāgs: Domājot par diagnozi, varētu būt jauktas ģenēzes hipersensitīvā reakcija. Nav izslēgts, ka viņai tomēr bija sepse.

Dr. S. Lugovska: Asins uzsējums bija negatīvs.

Prof. V. Pīrāgs: Pancitopēniju varētu izraisīt vīrusu infekcijas un medikamentu kombinēta ietekme, bet hipotensijas, ģīboņa epizodi varēja izraisīt arī anafilakse. Jebkurā gadījumā tas paliek neskaidrs. Šķiet, ka dzelte bija galvenokārt uz hemolīzes rēķina.

Dr. S. Lugovska: Jā, tā izskatījās.

Prof. V. Pīrāgs: Lai gan iemesls palika neskaidrs, pacientei kļuva labāk.

Dr. S. Lugovska: Domāju, ka tas ir solumedrola terapijas efekts. Kad to sāka, tad arī kļuva labāk.

Dr. V. Kozirovskis: Šai pacientei pancitopēnijas iemesls, visticamāk, ir daudzfaktoru, bet ar lielāku iespēju, ņemot vērā hemolītiskās anēmijas pazīmes, autoantivielu vai imūnkompleksu izraisīts asins šūnu bojājums cirkulācijā un kaulu smadzenēs. Protams, šajā gadījumā vislabāk palīdz glikokortikoīdu terapija.

Prof. U. Dumpis: Šādu pacientu diagnostika un ārstēšana ir sarežģīta, jo, ja nav šo šūnu, nav arī infiltrātu. Tādējādi var būt meningīts bez citozes likvorā, pneimonija bez infiltrācijas, flegmona bez apsārtuma. Tikai līdz ar leikocītu parādīšanos parādās sāpīgie punkti, kur iekaisums lokalizējas. Vēl slimības un ārstēšanas gaitā ļoti būtiski ir tas, vai izdodas paaugstināt neitrofilos leikocītus vai ne. Šajā gadījumā tas izdevās ar Neupogen, ārstēšana bija sekmīgāka un ātrāka. Bet ir arī gadījumi, kad šie medikamenti nedarbojas, pacients ir imūnsupresēts. Tad ārstēšanas efekts parādīsies tikai pēc vienas vai divu nedēļu ilgas antibakteriālas terapijas. Par paracetamolu un analgīnu es piekrītu iepriekš teiktajam. Paracetamols tikpat labi nomāc temperatūru, ir arī venozās formas. Lai gan pēkšņa temperatūras pazemināšana infekcijas slimības gadījumā bieži izraisa hipotensiju, svīšanu, pat kolapsu. Analgīns, kas galvenokārt ir analgētiķis, lietojams ērču encefalīta gadījumā, kad ķermeņa temperatūra ir 40oC. Par pacientes diagnozi. Ņemot vērā pacientes gadus, limfmezglu konglomerātus, ārstējām ar kortikosteroīdiem. Taču tā izrādījās labdabīga slimība, ar labu prognozi, un mēs visi bijām ļoti gandarīti.

Prof. A. Danilāns: Paracetamols nav aknu bojātājs. Kļūme notiek tad, ja to pārdozē.

Prof. V. Pīrāgs: Ir nepieciešama koncepcija par to, kāpēc tas notiek.

Pārskats par neitropēniju onkologa ķīmijterapeita praksē

(Dr. V. Kozirovskis)

Neitropēnijas klasifikācija

Neitropēniju klasificē pēc neitrofilo leikocītu absolūtā skaita:

• 1. pakāpe - 2000-1500/mm3;
• 2. pakāpe - 1500-1000/mm3;
• 3. pakāpe - 1000-500/mm3;
• 4. pakāpe - 500-0/mm3.

Līdz ar neitropēnijas smaguma pakāpi palielinās pacientu mirstība.

Patofizioloģija

Dienā kaulu smadzenes saražo apmēram 100 miljardus neitrofilo leikocītu. Lai no mieloblasta rastos neitrofilais leikocīts, nepieciešamas apmēram 7 dienas (skat. 2. attēlu).

Ja kaulu smadzenes ir bojātas un ir palikušas tikai cilmes šūnas, tad pēc terapijas sākšanas nepieciešams laiks (aptuveni nedēļa), lai parādītos nobriedušas šūnas. Interesanti, ka neitrofilie leikocīti, ko redzam asins analīzē, veido apmēram 5% no visa neitrofilo leikocītu skaita. No neitrofilajiem leikocītiem, kas cirkulē asinīs (~10-25% no kopējā skaita), aptuveni puse saistīti ar asinsvadu sieniņu, bet tos mēs asins analīzēs neredzam. Kopā asinīs neitrofilie leikocīti veido aptuveni 1/3 no visa šūnu krājuma organismā. Pārējās 2/3 šūnu atrodas kaulu smadzenēs: cilmšūnu veidā (niecīgs daudzums), proliferatīvās šūnas (20%), kā arī šūnas, kas nobriest un glabājas (50%). Tas, cik daudz neitrofilo leikocītu ir audos, ir ļoti mainīgi. Skaitlis var mainīties - to nosaka infekcijas, organisma stāvoklis.

Neitropēnijas iemesli

Visbiežākais iemesls - kaulu smadzeņu bojājums. To var izraisīt: infekcijas (īpaši vīrusu - EBV,CMV, CIV, HBV, gripa, masalas), citotoksiskie medikamenti un staru terapija, toksīni (alkoholisms), ne-citotoksiskie medikamenti (piemēram, nimesils, metimazols, sulfasalazīns utt.), B12, folskābes, vara deficīts, infiltrācija ar audzēja šūnām, granulomatozās infekcijas, hipoplāzija, mielodisplastiskais sindroms, mielofibroze. Otrs biežākais iemesls - neitrofilo leikocītu destrukcija asinīs. To var izraisīt antineitrofilās antivielas, ko atrod sistēmas sarkanās vilkēdes, reimatoīdā artrīta, Krona slimības u.c. autoimūno slimību, kā arī limfomu, timomas gadījumā. Leikocītu destrukciju var izraisīt medikamentu inducēti antivielu imūnkompleksi pret neitrofilajiem leikocītiem. Trešais iemesls - neitrofilo leikocītu pārsadale, kad dažādu iemeslu dēļ asins neitrofilie leikocīti aiziet uz audiem vai pielīp pie endotēlija un tāpēc nav atrodami asins analīzē (sepse/smaga infekcija, endotoksīni, komplements C5a, hemodialīzes, mākslīgās asinsrites aparāta izraisīta komplementa aktivācija, hipersplenisms).

Ārstēšana

Febrīla neitropēnija (absolūtais NE skaits < 500/mm3 un febrilitāte virs 38°C) ir bīstama citotoksiskas terapijas izraisīta komplikācija, ko bieži vēro onkologi ķīmijterapeiti. Tādiem pacientiem nepieciešama hemostimulējoša, antibakteriāla un simptomātiska terapija, ko parasti veic stacionārā vienvietīgās palātās. Filgrastims (granulocītu koloniju stimulējošs faktors) tiek ievadīts zemādā katru dienu, līdz sasniegts pietiekams neitrofilo leikocītu skaits. Antibakteriālu terapiju sāk empīriski (visbiežāk ciprofloksacīns/amoksicilīns-klavulānskābe) p.o. vai i/v - to nosaka pacienta vispārējais stāvoklis. Svarīgi ir agrīni paņemt asins uzsējumus, kā arī izvērtēt infekcijas perēkļus ādā, CNS, elpošanas, gremošanas, uroģenitālajā sistēmā un ņemt attiecīgus uzsējumus mikrobu antibakteriālās jutības noteikšanai. Pēc 48 stundām izvērtē dinamiku klīniski un laboratori; ja nav uzlabošanās - maina antibakteriālo terapiju, pievieno pretsēnīšu medikamenus. Simptomātiska terapija - temperatūras pazemināšanai drudža gadījumā, mukozīta simptomu mazināšanai (mutes skalošana ar sāls/dzeramās sodas šķīdumu, elektrolītu/ūdens līdzsvara pārraudzība pacientiem ar caureju).