Medikamentu fotosensitivitāte. Kad sauļošanās var kaitēt?

Klīniskais gadījums

Pirmā pacienta anamnēze

Pacients, 29 gadi, šā gada jūlijā kopā ar sievu atrodas atpūtā ārzemēs. 17. jūlijā sākas saaukstēšanās simptomi ar nelielu diskomfortu rīklē, galvassāpēm, kaulu laušanu un subfebrilu temperatūru. Nākamajā dienā uz mandelēm parādās noņemams balts aplikums, sāpes rīklē pastiprinās, ķermeņa temperatūra paaugstinās līdz 38,7 ºC.

Vietējais ārsts klīniski diagnosticē bakteriālu tonsilītu. Sāk antibakteriālu terapiju ar amoksicilīnu 500 mg 3 × dienā. Terapijas fonā simptomi mazinās, pacients turpina sauļoties pludmalē. 20. jūlijā pēc dušas pacients pamana sīkus, sarkanus, neniezošus izsitumus uz muguras, vēdera un krūškurvja priekšpusē, mazāk uz rokām un kājām (1. attēls). Tā kā izsitumi nesagādā diskomfortu, nekāds terapijas līdzeklis netiek lietots.

Otrā pacienta anamnēze

18. jūlijā pacienta sievai (27 gadi) arī sākas saaukstēšanās simptomi, kas izpaužas tikai ar nelielu subfebrilu temperatūru un minimālu kaulu laušanas sajūtu. Līdz 20. jūlijam temperatūra pakāpeniski paaugstinās līdz 38 ºC un parādās sāpes rīklē.

Viesnīcas ārsts klīniski konstatē bakteriālu tonsilītu un izraksta amoksicilīnu/klavulānskābi 1000 mg 2 × dienā, pievienojot arī simptomātisku terapiju. Terapijas fonā simptomi mazinās, paciente turpina sauļoties pludmalē. Nākamajā dienā arī paciente pēc dušas pamana sīkus, sarkanus, neniezošus izsitumus krūškurvja priekšpusē un uz vēdera (2. attēls). Tā kā izsitumi nesagādā diskomfortu, arī šajā gadījumā nekāds terapijas līdzeklis netiek lietots.

Dinamikā

Abi pacienti pirms ārstēšanās ar antibakteriālajiem preparātiem lietoja simptomātisko terapiju (nimesulīds, paracetamols, karstie dzērieni ar paracetamolu un dekongestantu, ibuprofēns). Abi turpināja sauļoties un lietot parakstīto antibakteriālo terapiju, izsitumi pakāpeniski mazinājās un izzuda bez paliekošām sekām. No anamnēzes jāpiebilst, ka abi pacienti jau iepriekš lietojuši penicilīna grupas preparātus un nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus (arī augstākminētos), turklāt bez jebkādām blaknēm.

Kas ir fotosensitivitāte?

Fotosensitivitāte ir klīniski atpazīstams saules gaismas inducēts dermatīts. Ir zināmas dažādas slimības, kas izpaužas ar fotosensitivitāti: fotokontakta dermatīts, medikamentu fotosensitivitāte, xeroderma pigmentosum, porfīrija, pelagra, hydroa vacciniforme, saules nātrene, lupus erythematosus un hronisks aktīnisks dermatīts. Fotoalerģiskas un fototoksiskas vielas var būt farmaceitiskie līdzekļi, kosmētikas sastāvdaļas, saules aizsargkrēmi un krēmi pret ādas novecošanos (kas var saturēt benzofenonus vai oktokrilēnus), smaržas un bioloģiski aktīvās piedevas. Tomēr medikamenti ir vieni no vissvarīgākajiem iemesliem fotosensitivitātes attīstībā.

Fotosensitivitāte ir 8 % no visām zāļu blakņu reakcijām. Medikamentu izraisīta fotosensitivitāte ir nevēlamais topiski vai sistēmiski lietoto zāļu efekts, kas seko saules ekspozīcijai, pārsvarā ultravioletajam A (UVA) un/vai ultravioletajam B (UVB) starojumam, kā arī redzamajai gaismai. Šādas reakcijas visbiežāk skar ādu, bet iespējama arī acu iesaiste. Ir konstatēts šo reakciju pieaugums ozona slāņa biezuma samazināšanās dēļ, jo tādējādi līdz Zemei nokļūst intensīvāka saules gaisma. Turklāt jāatceras, ka vairāk nekā 300 medikamentu (kā topisko, tā sistēmisko) var provocēt fotosensitivitātes reakcijas, un šis saraksts turpina augt, jo zāļu tirgū ienāk jauni medikamenti (1. tabula).

Fotosensitivitātes reakcijas pēc to patoloģiskā mehānisma varētu iedalīt imūnmediētajā (pārsvarā fotoalerģija) vai ne–imūnmediētajā (fototoksicitāte). Tomēr dažos gadījumos abas reakcijas ir grūti atdalīt gan no klīniskās, gan patoloģiski morfoloģiskās puses (2. tabula).

Fototoksicitāte

Fototoksicitāte ir gaismas izraisīta patoloģiska ķīmiska reakcija. Fototoksiski medikamenti ir tādi, kas spēj absorbēt starojumu. Molekulu, kas absorbē fotonus, sauc par hromoforu. Par hromoforu var kalpot pats medikaments, tā metabolīts vai endogēns hromofors, kuru aktivē medikaments. Hromofora enerģija pēc uzbudinājuma ar UV fotonu palielinās, ieņemot singleta stāvokli (īsu uzbudinājumu stāvokli) vai tripleta stāvokli (stabilāks, bioloģiski aktīvāks un ilgāks stāvoklis). Tālāk šīs molekulas reaģē ar blakus molekulām fotodinamiskā reakcijā, izraisot šūnu lipīdu membrānu bojājumus un izmaiņas DNS un RNS pirimidīna bāzes aromātiskajās aminoskābēs. Vienlaicīgi veidojas arī brīvie radikāļi, kas, savukārt, bojā šūnas organellas un izraisa citotoksicitāti.

Šajā iekaisuma atbildē piedalās arī tādi iekaisuma citokīni kā IL–1, IL–6, TNF–α un citi iekaisuma mediatori, piemēram, prostaglandīni un leikotriēni.

Fototoksiska reakcija var attīstīties jebkura vecuma pacientiem, bet pārsvarā sievietēm. Raksturīgi, ka šīs ir visbiežākās reakcijas, kas indivīdam attīstās tik ilgi, kamēr ir pietiekama fotosensibilizējošās vielas (ar gaismu aktivēta molekula, kas spēj ģenerēt reaktīvās skābekļa daļiņas) un saules ekspozīcija. Tās var attīstīties jau pirmajā kontaktā bez būtiskas pasliktināšanās turpmāko kontaktu laikā. Klīniski tās atgādina akūtu saules apdegumu ar strikti norobežotu eritēmu, ar tūsku tikai saulei pakļautajā zonā, smagos gadījumos veidojas vezikulas un bullas. Bojājums dažās nedēļās vai mēnešos sadzīst ar hiperpigmentāciju. Sakarā ar fotosensibilizētās zonas kasīšanu un berzi bieži attīstās lihenifikācija.

Atšķirt fototoksicitāti no fotoalerģijas tikai vizuāli varētu būt grūti. Medikamentu izraisītas fototoksiskās reakcijas tipiski attīstās pirmajā medikamenta lietošanas reizē un bieži ir atkarīgas no devas. Šīs reakcijas tipiski var sākties arī no 30 minūtēm līdz dažām stundām pēc UV starojuma ekspozīcijas. Dažreiz var novērot nagu iesaisti, ko sauc par fotooniholīzi (naga distālās plātnītes atdalīšanās no naga gultnes).

Fotooniholīze novērota saistībā ar šādu medikamentu lietošanu: tetraciklīni, hloramfenikols, fluorhinoloni, p/o lietoti kontracepcijas līdzekļi un merkaptopurīni. Pacientiem ar izteikti pigmentētu ādu foto-oniholīze var būt vienīgā fototoksicitātes izpausme.

Piemēri

Klasisks fototoksicitātes (dažreiz ar fotoalerģisko reakciju attīstību) piemērs ir amiodarona lietošana, kas fotosensitivitāti izraisa 10—50 % gadījumu. Tomēr dati no citiem avotiem ziņo vēl lielāku fotosensitivitātes attīstības risku — pat 75 %. Minimālā kumulatīvā amiodarona deva fototoksiskas reakcijas attīstībai ir 40 g. Ņemot vērā biežāk lietotās medikamenta ārstēšanas devas, fotosensitivitāti varētu sagaidīt četrus mēnešus pēc nepārtrauktas amiodarona lietošanas, nesaistot ar ādas tipu. Fototoksicitāte 4—12 mēnešos pēc amiodarona atcelšanas pakāpeniski mazinās un izzūd.

Nereti fototoksiskās reakcijas izraisa NSPL. Šo zāļu grupas medikamentu spēja izsaukt ādas iekaisuma reakcijas saistīta ar to farmakoloģisku spēju inhibēt iekaisuma atbildi. Ir vairāki ziņojumi par fototoksiskajām reakcijām pēc karprofēna, ketoprofēna, suprofēna, tiaprofēnskābes un naproksēna lietošanas. Benoksaprofēns no Eiropas zāļu tirgus 1982. gadā tika izņemts ļoti biežo fototoksisko reakciju dēļ.

Fotoķīmiskos pētījumos pierādīts, ka NSPL fototoksicitāte galvenokārt saistīta ar reaktīvām skābekļa daļiņām un brīvajiem radikāļiem. Tas galvenokārt konstatēts naproksēnam. Lai gan diklofenaks ir mazāk fototoksisks par naproksēnu, redzeslokā tas nokļuva biežās un plašās lietošanas dēļ.

Fotoalerģija

Fotoalerģijas attīstību var izraisīt gan sistēmiskie, gan topiskie medikamenti. Abos gadījumos fotoalerģisks dermatīts ir novēlota T šūnu mediēta hipersensitivitātes reakcija. Fotoalerģiska atbilde pēc sistēmiski lietotām zāļvielām attīstās retāk nekā pēc topiski lietotām. Tipiskā fotoalerģiskā reakcijā fotona enerģija medikamentu pārvērš nestabilā fotoproduktā, kas spēj saistīties ar endogēnu peptīdu, veidojot haptēnu vai antigēnu. Dendrītiskās šūnas šo antigēnu paņem un savieno ar HLA (human leukocyte antigen) molekulām, nogādā uz ādu drenējošiem limfmezgliem, kur citokīnu un līdz–stimulējošo molekulu klātbūtnē tie var stimulēt un pēc tam sensibilizēt naivās T šūnas. Rezultātā medikamentu specifiskās T šūnas pārsvarā būs atbildīgas par efektora atbildi (3. attēls).

Šīs reakcijas attīstās tikai ierobežotam indivīdu skaitam un ar iepriekšēju sensibilizācijas periodu — akūts, subakūts vai hronisks bojājums: papulovezikulāri, ekzematozi un stipri niezoši izsitumi parasti parādās 24 stundas vai vēlāk pēc ekspozīcijas. Sasniedzot noteiktu slieksni, šie indivīdi vairs nav atkarīgi no devas un fotoalerģiska reakcija viņiem var attīstīties arī tad, ja UV ekspozīcija ir maza.

Fotoalerģisks dermatīts attīstās jebkurā vecumā, bet biežāk vīriešiem. Reakcijas sākums parasti ir 24—72 stundas pēc ekspozīcijas un galvenokārt saulei pakļautās vietās: uz sejas, kakla un krūškurvja augšdaļā, plaukstu dorsālajā virsmā. Bojājums var izplatīties arī uz citiem apvidiem. Fotoalerģiska dermatīta simptomi līdzinās kontaktdermatītam (ekzēmai). Attīstās deskvamācija un paliekoša hiperpigmentācija, kas var saglabāties gadu un ilgāk. Jāatzīmē, ka var būt arī krusteniska reakcija ar strukturāli līdzīgiem medikamentiem. Pacientiem ar fotoalerģisku reakciju lietot šo medikamentu vairs nav ieteicams.

Fotoalerģijas un fototoksicitātes pārklāšanās

Kaut gan fotoalerģijas un fototoksicitātes mehānismi aprakstīti labi, ir pārklājošie mehānismi un klīniskās izpausmes. Būtībā daudzi medikamenti var inducēt fotoalerģisku un fototoksisku reakciju. Piemēram, fototoksiskie furokumarīni augu (mandarīnu, apelsīnu u.c.) ekstraktos, kurus lieto tautas medicīnā, fotoķīmijterapijas laikā var izraisīt fotoalerģiju. Tas pats attiecināms uz prometazīnu un lomefloksacīnu, kuriem ir skaidri definēts fototoksisks potenciāls, bet tie var izsaukt arī fotoalerģisku reakciju.

Jāpievērš uzmanība jauniem fotosensitivitātes tipiem. Vienā pētījumā aprakstīta vorikonazola fotokarcinoģenēze, kas norāda, ka tā prodrug un metabolīti, mijiedarbojoties ar UV stariem, var sekmēt fototraucējumu attīstību. Arī pirfenidona gadījumā ilgstoša fototoksiska reakcija izsauc fotoalerģisku atbildi.

Citām slimībām līdzīgas fotosensitivitātes izpausmes

Lihenoīdas reakcijas, kas vērojamas saulei atklājās vietās, bieži grūti atšķirt no idiopātiska lichen planus. Šīs reakcijas raksturo violetas vai eritematozas papulas un plankumi, kam dažreiz novēro Vikhama (Wickham) strijas (bālganas līnijas uz papulām lichen planus vai citu dermatožu gadījumā). Šīs reakcijas biežāk novēro hidro-hlortiazīda, hidroksihlorokvīna, enalaprila un kaptoprila lietošanas gadījumā.

Medikamentu inducēta fotosensitivitāte var provocēt arī vilkēdei līdzīgas reakcijas. Anulāro un psoriāzei līdzīgo īpašību dēļ klīniskās izpausmes atgādina subakūtu ādas vilkēdi bojājuma mērogā. Visbiežāk šādas reakcijas vēro hidro-hlortiazīda lietošanas gadījumā, bet ir ziņots arī par citiem medikamentiem (kalcija kanālu blokatori, angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori, grizeofulvīns un terbinafīns). Pseidoporfīriju visbiežāk novēro naproksēna lietošanas gadījumā. Pseidoporfīriju raksturo palielināts ādas trauslums, eritēmu un saulei pakļautajās zonās vēro bullas un erozijas, identiskas pacientiem ar porphyria cutanea tarda. Tomēr pseidoporfīrijas gadījumā trūkst klasisko pazīmju — hipertrihozes, hiperpigmentācijas, sklerodermijai raksturīgo izmaiņu. Porfirīnu analīze ir normā. Primārā ārstēšana — medikamenta atcelšana. Ādas bojājumi var dzīt vairākus mēnešus, iespējama paliekoša rētošanās.

Fototestēšana

Fototestēšana noder medikamentu inducētas fotosensitivitātes noteikšanā. Ketoprofēns, etofenamāts, piroksikāms un benzidamīns ir vienīgie NSPL, kas iekļauti fototesta standartprotokolā. Šo procedūru nav vēlams veikt, kamēr dermatīts ir aktīvs. Fotoplankumu tests jāveic uz ādas, kas pēdējās divas nedēļas netika skarta, lai izvairītos no “angry back” sindroma. Vislabākā vieta testam ir muguras augšdaļa, neskarot paravertebrālo zonu (4. attēls). Sākumā tiek noteikta minimālā eritēmas deva (MED) (5. attēls). Abās mugurkaula pusēs uz 24 stundām piestiprina uzlīmes (patch). Pēc tam tās noņem un apstaro ar UVA (psoralēns kombinācijā ar ultravioleto A starojumu, PUVA) fluorescējošo lampu (5 J/cm2). Kontroles neapstarotā uzlīme var palikt fiksēta 48 stundas, pēc tam noņem arī to.

Apstaroto ādas zonu izvērtē pirms starošanas, uzreiz pēc starošanas, 48, 72 un 96 stundas pēc starošanas. Neapstaroto zonu izvērtē uzreiz pēc uzlīmes noņemšanas un pēc 48, 72, 96 stundām. Par pozitīvu rezultātu uzskata eritēmas, dermāla infiltrāta, papulovezikulu, pūšļu un eroziju veidošanos (3. tabula). Pozitīva atbilde apstarotajā zonā un negatīva kontroles zonā tiek interpretēta kā fotouzlīmes reakcija. Pozitīva reakcija abās zonās tiek traktēta kā kontakta reakcija, kas pakļauta pastiprinātai jutībai pret UV gaismu (4. tabula). Diemžēl šis tests var būt arī nepatiesi negatīvs, jo daži medikamenti nokļūst ādas stratum corneum.

Terapijas principi

Fotosensitivitātes reakcijas atrisināšanai rekomendē medikācijas pārtraukšanu un izvairīšanos no sauļošanās. Ja medikamenta lietošana ir būtiska un nav iespējams to aizstāt ar alternatīvu preparātu (tāda nav vai tas būtu neefektīvs), tad ir ieteikums izvairīties no sauļošanās, lietot aizsargkrēmus pret sauli (arī UVA stariem) ar augstu aizsardzības faktoru. Fototoksiskām reakcijām šis aizsargkrēmu efekts ir īpaši lietderīgs. Akūtas fotoalerģijas gadījumā medikamenta atcelšana un izvairīšanās no sauļošanās neatrisinās ādas bojājumus īsā laikā, tāpēc jāārstē aktīvi. Uz dažām dienām var izrakstīt topiskos kortikosteroīdus, smagas reakcijas gadījumā varbūt jāizvēlas īss perorālo kortikosteroīdu kurss ar ātru devas mazināšanu. Akūta fototoksicitāte izpaužas galvenokārt ar izteiktiem ādas apdegumiem, kam var līdzēt emolienti; kortikosteroīdu efektivitāte šajā gadījumā ir ļoti apšaubāma.

Noslēgumā

Fototoksiskas, fotoalerģiskas un pārklājošas fotosensitivitātes reakcijas kļūst par biežu problēmu. Iespējams klīnisks polimorfisms, atšķirīgs ilgums un vēlīnās sekas. No klīniskajiem gadījumiem redzams, ka ir grūti nepārprotami secināt, kas tieši abiem pacientiem izraisīja vieglas gaitas fotosensitivitāti ar atipisku klīniku, jo tika lietoti gan NSPL, gan antibakteriālie līdzekļi, kam nav strikti pierādīta šāda veida reakciju attīstība. Tomēr, lietojot jebkurus medikamentus, it īpaši tādus, ko nelieto regulāri, būtu ieteicams izvairīties no pārmērīgas sauļošanas un noteikti lietot aizsargkrēmu pret sauli ar visaugstāko SPF, tādējādi mazinot ādas fotosensitivitātes attīstības iespējamību un paliekošas kropļojošas sekas.