Šajā klīniskajā gadījumā būtiski bija laikus atpazīt slimības simptomus un noteikt pareizu diagnozi, nepieļaujot ārstēšanas kļūdas, lai novērstu slimības progresēšanu un iespējamu letalitāti. Kušinga slimība ir grūti diagnosticējama, un, kā rāda šis klīniskais gadījums, arī pareizai, adekvātai ārstēšanai vienmēr ir kritiskais periods, kad mainās hipotalāma–hipofīzes–virsnieru ass regulācijas sistēma. Šīs slimības gadījumā pacienta nāves risks pēcoperācijas periodā ir lielāks nekā periodā pirms operācijas.
Klīniskā gadījuma demonstrācija
Sūdzības un anamnēze
Paciente, 35 gadus veca, Paula Stradiņa Klīniskajā universitātes slimnīcā neatliekamā kārtā stacionēta šā gada 20. augustā ar hipotensiju un sūdzībām par sāpēm vēderā, sliktu dūšu, vemšanu, subfebrilu temperatūru. Neatliekamo palīdzību izsaukusi māte, ar kuru paciente dzīvo kopā, jo meita jau divas dienas neko nedzer, ir neadekvāta un dezorientēta.
Slimības anamnēze
Līdz 2006. gadam paciente praktiski vesela, kad ievēro, ka pakāpeniski palielinās ķermeņa masa (no 58 kilogramiem līdz 70 kilogramiem), pati uzskata - tāpēc, ka pārtraukusi barošanu ar krūti (dzemdības 2004. gadā), parādās arī izteiktāks ķermeņa apmatojums - uz krustiem, augšstilbu iekšpuses, sejas.
2007.-2008. gadā svars ir virs 70 kg, 2008. gadā mainās arī menstruālā cikla garums, tas kļūst garāks (50-60 dienas). Šīs izmaiņas pacienti uztrauca, viņa devās uz konsultāciju pie ģimenes ārsta. Ģimenes ārsts pacienti nosūtīja pie ginekologa, analīzēs diagnosticēja hiperandroginēmiju un sāka hormonālo terapiju. Paciente atzīmējusi, ka šīs terapijas fonā ķermeņa masa turpināja pieaugt, mēnešreizes kļuva arvien retākas, paciente pārtrauca lietot ginekologa izrakstītos terapijas līdzekļus.
2009. gadā pacientes sūdzības par svara palielināšanos turpinās, ilgstoši nav mēnešreižu, sāk izkrist mati - parādās alopēcija, ir izteikts apmatojums uz sejas, krūtīm (skat. 1. attēlu). Ģimenes ārsts pacienti aizsūta uz konsultāciju pie endokrinologa.
1. attēls
Rozā strijas uz vēdera, abdomināla adipozitāte/Izteikts apmatojums uz sejas
Analīzēs (11.04.09.) ir paaugstināts androstendiona un paaugstināts kortizola līmenis - 897 (138-690 nmol/l), AKTH 45 (7,2-63,3 pg/ml); noteiktās diagnozes dēļ (policistisko olnīcu sindroms ar hiperandroginēmiju un insulīna rezistenci) endokrinologs ordinē terapiju ar metforālu.
Paciente cītīgi lieto medikamentu, bet sūdzības joprojām ir tās pašas. Endokrinologs atkārtoti nozīmē analīzes (09.11.09.): kortizols 1004 nmol/l, AKTH 33 pg/ml.
2009.-2010. gadā paaugstinātā kortizola līmeņa dēļ pacientei veic DT vēdera dobumam, bet dati par patoloģisku procesu virsnierēs vai citos vēdera dobuma un mazā iegurņa orgānos netiek iegūti. Dinamikā sūdzības turpina progresēt, un, tā kā paciente jūtas vīlusies ārstos, viņa pārtrauc tos apmeklēt.
2011. gadā pacientei ir smaga arteriālā hipertensija ar hipertensīvām krīzēm līdz 230/100 mmHg. Svars jau pieaudzis līdz 90 kg.
2012. gadā-2013. gada sākumā sūdzības progresē, parādījies arī izteikts vājums, nespēks, mainījušies sejas vaibsti, izteikta abdomināla adipozitāte, sārtas strijas uz vēdera, ir izteikts sejas apmatojums un apakšstilbu tūskas dēļ pacientei ir grūti pārvietoties.
Ģimenes ārsts pacienti vidēji smagā stāvoklī nosūta uz stacionāru papildu izmeklēšanai. Šā gada 29. maijā paciente tiek izmeklēta RAKUS: tiek veikts hipofīzes MRI un tiek atklāta mikroadenoma apmēram 4 mm diametrā.
Pacienti no RAKUS izraksta ar diagnozēm:
- Microadenoma hypophysis 4 mm adrenocorticotropinum.
- Hypercorticismus endogenes gravis - morbus Cushing:
o obesitas typical,
o striae dystensae rubrae,
o diabetes mellitus secundaria steroidea,
o hypertensio arterialis secundaria gradus gravis,
o morbus hypertensivus cordis,
o insufficientia cardialis chronica II,
o dyslipidaemia gravis typus mixtus,
o hyperuricemia;
- Thyreoiditis chronica autoimmunis, euthyreosis;
- D hypovitaminosis cum hyperparatireoidismus secundaria.
2013. gada 17. jūnijā paciente atkārtoti stacionēta RAKUS, lai veiktu DT plaušām ektopiska Kušinga sindroma izslēgšanai.
9. jūlijā paciente stacionēta P. Stradiņa KUS Neiroķirurģijas klīnikā, lai 15. jūlijā veiktu hipofīzes mikroadenomas operāciju (skat. 2. attēlu).
2. attēls
Paciente pirms simptomu parādīšanās un pēc hipofīzes operācijas (2004. g./2013. g.)
Pacienti stacionārā konsultē endokrinologs, pēc divām nedēļām izraksta ambulatorai terapijai ar šādām rekomendācijām:
- regulāra arteriālā asinsspiediena kontrole 2 reizes dienā; ja tas stabili pazeminās zem 140 mmHg, tad ģimenes ārsta konsultācija par antihipertensīvo līdzekļu reducēšanu;
- pēc 3 nedēļām tukšā dūšā noteikt kortizolu, AKTH, Na, K, pēc tam vizīte pie endokrinologa terapijas korekcijai;
- turpināt T. Prednisoloni 5 mg rītos, T. Diaprel MR 30 mg rītos, T. Janumet 50/850 mg × 2, Moxonidini 0,4 mg ×1, Metoprololi 50mg × 2, Cardura XL 4mg vakaros, Lipanthyli 200 mg ×1.
Pirmo nedēļu pēc izrakstīšanās paciente apzinīgi lieto medikamentus. Hipofīzes mikroadenomas operācija tika veikta transfenoidāli, pēcoperācijas periods noritēja bez sarežģījumiem. Nedēļu pēc izrakstīšanas no stacionāra pacientei no aizdegunes parādās zaļgani izdalījumi ar nepatīkamu smaku un garšu, tie izraisa sliktu dūšu un vemšanu. Paciente to saista ar medikamentu lietošanu, tāpēc pārtrauc tos lietot.
Dinamikā progresē sliktā dūša, vemšana, vājums, izteikts nespēks; smagā veselības stāvokļa dēļ paciente neatceras pēdējās divas mājās pavadītās nedēļas pirms stacionēšanas.
Objektīvais stāvoklis
Neatliekamās medicīniskās palīdzības posmā (20.08.2013.): apskates brīdī paciente kavēta, sūdzības par sāpēm vēderā, TA 80/50 mmHg. Ķermeņa temperatūra 37,8 °C. Pacientei ievada Dexametazon 8 mg i/v un fizioloģisko šķīdumu akūtas virsnieru mazspējas dēļ.
Pacientes stāvoklis ļoti smags, pie samaņas, bet kavēta un dezorientēta. Apskates brīdī sūdzības par sāpēm vēderā. Āda silta, sausa, mēle sausa, bez aplikuma.
Sirdsdarbība ritmiska, tahikardija 116 ×/min., arteriālais asinsspiediens 80/50 mmHg. Plaušās vezikulāra elpošana, tahipnoja - 28 ×/min., trokšņus neizklausa.
Vēders palpatori mīksts, sāpīgs labajā paribē.
Tā kā pacientei nav diurēzes un kreatinīns 673 mkmol/l (GFĀ 6,5 ml/min.), tiek izsaukts dežurējošais reanimatologs, pacienti stacionē RAN nodaļā, veic hemodialīzi.
Izmeklējumi
Asins analīzes: pacientei stacionārā saglabājas normohroma, normocitāra anēmija (skat. 1. tabulu).
1. tabula
Asins analīžu rezultāti dinamikā
Urīna analīžu rezultātus dinamikā skat. 1. tabulā. Iestājoties pacientei ir akūta UCI, bakteriūrija, leikocitūrija, proteīnūrija.
1. tabula
Urīna analīžu rezultāti dinamikā
Bioķīmijas rezultātus dinamikā skat. 2. tabulā.
2. tabula
Bioķīmijas rezultāti dinamikā
Tiek veikti papildu izmeklējumi infekcijas perēkļa diagnosticēšanai:
- EKG - sinusa tahikardija ar nespecifiskām ST-T segmenta izmaiņām;
- Plaušu RTG - akūtā fāzē aizēnojumus neredz;
- DT galvai - akūtu izmaiņu nav;
- DT vēdera dobumam - nav datu par akūtu holecistītu vai ileusu, ir hepatomegālijas pazīmes ar aknu steatozes ainu;
- EhoKG - sirds dobumi normāla lieluma, kreisā kambara hipertrofija ar saglabātu sirds izsviedi, vārstuļi neizmainīti, perikards - normāls.
Stacionārā pacientei akūtas virsnieru mazspējas dēļ (virsnieru krīze) sekundāras virsnieru mazspējas fonā sāk dot hidrokortizonu 100 mg dienā un antibakteriālos līdzekļus. Pakāpeniski, bet stabili pacientes stāvoklis uzlabojas, pacienti no RAN pārved uz Endokrinoloģijas nodaļu.
Endokrinoloģijas nodaļā
Pacientes veselības stāvoklis pakāpeniski turpina uzlaboties: viņa lēnām sāk pārvietoties pa palātu, kad dinamikā pēkšņi progresē anēmija, trombocitopēnija, tāpēc tiek veikta eritrocītu un trombocītu masas pārliešana, veikta EGDS, bet aktīvu asiņošanas cēloni nekonstatē.
Ar aizdomām par hematoloģisku slimību tiek veikta trepānbiopsija, bet pārliecinoši dati par hematoloģisku slimību netiek iegūti, taču izmaiņu dēļ, veicot imūnhistoķīmiju, hemopatologs dr. Ņikuļšins tomēr iesaka pēc 1 mēneša trepānbiopsiju atkārtot.
Smagās trombocitopēnijas dēļ (8000) pacientei tiek dots metilprednizolons 60 mg, pirms tam konsultējoties ar hematologu.
Dinamikā, saņemot glikokortikoīdus lielās devās, ko pakāpeniski mazina, L tiroksīnu, antibakteriālos līdzekļus un garas darbības insulīnu mazās devās, pacientes veselības stāvoklis strauji uzlabojas. Pacientei mazinājies vājums, nespēks, nogurums, pa gaiteni viņa var pārvietoties bez citu palīdzības.
Apmierinošā stāvoklī pacienti izraksta ar rekomendācijām par ārstēšanās shēmu ģimenes ārsta un endokrinologa uzraudzībā, pirms tam gan pacientei, gan viņas mātei kārtīgi izskaidrojot izrakstīto medikamentu lietošanas nepieciešamību.
Izrakstīšanas diagnoze
Kušinga slimība
Stāvoklis pēc hipofīzes mikroadenomas operācijas (15.07.2013.)
Akūta virsnieru krīze (20.08.2013.) hroniskas sekundāras virsnieru mazspējas fonā
Akūta nieru mazspēja (20.08.2013.)
Nieru aizstājterapija (21.-23.08.2013.)
Sekundārs, steroīdu inducēts cukura diabēts
Sekundāra arteriāla hipertensija (anamnēzē)
Hroniska sirds mazspēja II FK (NYHA) ar saglabātu KK izsviedes frakciju
Centrāla aptaukošanās
Hipertrigliceridēmija. Dislipidēmija
Apakšējo urīnceļu infekcija
Autoimūns tireoidīts. Hipotireoze
Taukainā hepatoze
Sekundāra anēmija, normocitāra, normohroma
Sekundāra hiperparatireoze
Diskusija
Prof. U. Dumpis: Izskatās, ka infekcija bijusi diezgan nopietna. Izmaiņas asinsainā, ko var izskaidrot pacientam ar traucētu imūnsistēmas darbību. Protams, jāskatās kompleksi, tā bija epizode, tas nav cēlonis, bet sekas notikumiem.
Dr. S. Šteina: Reanimācijas posmā un arī pie mums nodaļā - bija infekcija un infekcijas izraisītājs reaģēja uz izrakstītajiem antibakteriālajiem līdzekļiem. Pašreiz viņai ir uzlabošanās, pēdējās dienās stacionārā izdalījumu no aizdegunes praktiski nebija. Tika veikta arī lumbālpunkcija, kas bija pilnīgi normāla.
Prof. V. Pīrāgs: Mēs esam vienojušies par divām lietām - viņai bija Kušinga sindroms un infekcija, varbūt pat sepse.
Dr. K. Balcere: Runājot par virsnieri kā Kušinga sindroma etioloģisko faktoru: virsnieres rūpīgi tika izmeklētas RAKUS, jo šobrīd šis jautājums nebija tik aktuāls.
Šādus pacientus, protams, skata lors. Kušinga sindroms ir īpašs ar to, ka infekcija izpaužas imunitātes nomākuma fonā. Problēma varbūt ir tāda, ka šajā situācijā pacientam būtu jāzina, kas jādara ar steroīdiem, bet es nedomāju, ka mēs varam vainot pacienti vai meklēt iemeslus tajā, jo posms pēc operācijas bija ļoti īss. Nevaru apgalvot, ka paciente nebija līdzestīga. Pieļauju, ka pārrunu brīdī par ārstēšanos pēcoperācijas periodā paciente steroīdu regulāras lietošanas nozīmību neuztvēra pietiekami nopietni, jo bija ļoti priecīga, ka pēc operācijas jūtas tik labi un dosies mājās. Domāju, ka šādas smagas virsnieru krīzes iemesls bija tas, ka ģimenes ārsts bija sūtījis pacienti uz stacionāru jau pirmās nedēļas beigās pēc izrakstīšanas no stacionāra, jo stāvoklis pasliktinājās, tomēr paciente bija kategoriski atteikusies doties uz slimnīcu.
Dr. S. Šteina: Domāju, ka viņai nebija pārāk paveicies ar mājiniekiem, kas nenovērtēja pacientes smago veselības stāvokli, kad viņa diezgan ilgi bija tādā apjukuma stāvoklī, ar sliktu dūšu un vemjoša. Tāpat jāatceras arī ilgstošā hiperkortizolēmijas ietekme uz pacientes psihi.
Prof. V. Pīrāgs: Skaidrs, ka Kušinga slimība ir viena no grūtāk diagnosticējamajām slimībām. Ļoti vilinoši ir pārmest ģimenes ārstam. Varbūt tomēr pamatoti endokrinologam, ka, lai gan tika izmērīts arī kortizola līmenis, kas bija krietni virs normas, tomēr netika noteikta pareiza diagnoze un ārstēšanas līdzekļi slimības sākumā.
Protams, ka psihe cieš no hiperkortizolēmijas. Mēs daudzkārt esam runājuši, ka šis stāvoklis, ja netiek radikāli ārstēts, ir dzīvībai ļoti bīstams. Mums ir bijuši pacienti, kas pēc sekmīgas operācijas nomirst smaga imūnsistēmas nomākuma dēļ.
Par virsnierēm. Domāju, ka Kušinga slimības gadījumā tās var būt druknākas ilg-stošas pastiprinātas stimulācijas dēļ. Pēc hipofīzes adenomas operācijas virsnieres vairs nespēj reaģēt uz parasto signālu. Lēni, bet pakāpeniski hipofīzes-virsnieru ass regulācija var atjaunoties, tāpēc substitūcijas terapija ar glikokortikoīdiem šajā periodā ir obligāta.
Akūto stāvokli ar vemšanu varētu izskaidrot ar hipokortizolēmiju, kas kairina vemšanas centru, kā arī pacientes minētie mehāniskie vemšanu provocējošie izdalījumi no aizdegunes, kas pasliktināja pacientes stāvokli un radīja vēlmi atteikties no visiem medikamentiem.
Kušinga slimība
(dr. D. Seisuma)
Kušinga slimības cēlonis ir AKTH sekretējoša hipofīzes adenoma, pēc tam hroniskas virsnieru stimulācijas dēļ pastiprinās glikokortikoīdu izdale (hiperkortizolēmija). Mirstības līmenis ir augsts, slimības gaita - smaga.
Klīniski raksturīgs metabolais sindroms - centrāla aptaukošanās, cukura diabēts, dislipidēmija, hipertensija.
Sievietēm izteikts hirsutisms, menstruālā cikla traucējumi līdz amenorejai. Tipiska Kušinga slimības (sindroma) pazīme - rozā strijas uz vēdera priekšējās sienas, padusēs, palpējot - āda plāna kā pergaments, ātri veidojas nobrāzumi. Izteikts proksimālo muskuļu vājums. Hiperkortizolēmija ietekmē arī centrālo nervu sistēmu, kas pacientiem rada psihoemocionālus traucējumus no kognitīvas disfunkcijas līdz akūtai psihozei ar halucinācijām, var būt arī depresija un miega traucējumi. Ilgstošas slimības laikā var attīstīties arī sekundāra osteoporoze. [1]
Kušinga slimības diagnostika
Objektīvi
- Apskate - centrāla tipa aptaukošanās, sejas pletora, rozā strijas, hirsutisms, plāna āda, ādas savainojumi, teleangektāzijas.
- Palpācija - proksimālo muskuļu vājums, tūskas.
- Paaugstināts arteriālais asinsspiediens, hiperglikēmija.
- Liela hipofīzes audzēja gadījumā - redzes lauku "izkrišana", redzes traucējumi.
Laboratoriski
- Brīvā kortizola līmenis 24 stundu urīnā.
- Mazas devas deksametazona supresijas tests.
- Pēc vajadzības - garas darbības deksametazona supresijas tests.
- Kortizola līmenis siekalās un serumā pusnaktī.
- CRH tests.
- Glikozes, leikocītu līmenis asinīs.
- Elektrolītu panelis.
Vienmēr jāatceras, ka akūta slimība aktivē hipotalāma-hipofīzes-virsnieru asi (HHV) - paaugstinās AKTH un kortizola līmenis, tāpēc Kušinga sindroma laboratoriska diagnostika šādā situācijā nav mērķtiecīga.
Radioloģiskie izmeklējumi
- MRI hipofīzei.
- DT plaušām un virsnierēm cita iemesla hiperkortizolēmijas izslēgšanai.
Ārstēšana
Hipofīzes adenomas operācija - pirmā izvēles metode Kušinga slimības gadījumā: parciāla (liela, invazīva audzēja gadījumā) vai totāla (maza adenoma) hipofīzes adenomas rezekcija; efektivitāte pēc dažādu pētījumu datiem 55-85%.
Pacientiem ar nozīmīgu risku tūlītējai operācijai (smaga sistēmiska slimība, neizturēs operāciju, nāve var iestāties 24 stundās) - jāapsver terapija ar medikamentiem un tad operācija. Pirms transfenoidālās mikroķirurģijas Kušinga slimības ārstēšanas pirmās izvēles metodes bija bilaterāla adrenalektomija un staru terapija.
Šobrīd, tā kā staru terapijas efektivitāte parādās ļoti lēni un vēlu - apmēram 1,5-2 gadus pēc starošanas, tā ir otrās kārtas izvēles metode, ja operācijai nav gaidītā rezultāta. [1]
Iespējamā medikamentozā terapija
- Hipofīzi ietekmējošie medikamenti:
o somatostatīna analogi (pasireotīds),
o dopamīna agonisti (kabergolīns);
- virsnieru steroīdģenēzi ietekmējošie medikamenti:
o ketokonazols,
o mitotāns,
o metirapons,
o etomidāts;
- glikokortikoīdu receptoru antagonisti- mifepristons. [2]
Kontrole un ārstēšana Kušinga slimības pēcoperācijas periodā
Glikokortikoīdi pēc transfenoidālas ķirurģijas līdz pat 400 mg hidrokortizona (4 mg deksametazona), ko pakāpeniski atceļ pirmajās 3 dienās; 3 dienas pēc kārtas nosaka kortizola līmeni serumā, izvērtējot, vai pacientam neparādīsies virsnieru mazspējas pazīmes.
Pēcoperācijas hipokortizolēmija: kortizols < 1,8 µg/dl 9:00 no rīta ir labākais indikators ilgstošai slimības remisijai.
Nosakāms kortizola līmenis, kas < 5µg/dl vēl arī var liecināt par slimības remisiju.
Augstāks pēcoperācijas kortizola līmenis, kas nemainās 4-6 nedēļas, var liecināt par neveiksmīgu operāciju vai citu hiperkortizolēmijas iemeslu. [3]
Pacientiem ar pēcoperācijas hipokortizolēmiju jāsāk GK substitūcija: devas lielums un pielāgošana atkarīga no pacienta pašsajūtas, ortostāzes, izmaiņām elektrolītu rādītājos.
Ļoti svarīgi arī ambulatoros apstākļos laikus pamanīt virsnieru mazspējas pazīmes:
- ortostāze vai hipotensija;
- sāpes vēderā;
- vemšana;
- mentāli traucējumi (apjukums);
- hiperkaliēmija, hiponatriēmija;
- hipoglikēmija;
- metabolā acidoze.
Iespējamās glikokortikoīdu substitūcijas shēmas:
- hidrokortizons 20 mg, ko sadala 3 devās: lielākā deva (10 mg) pirms izkāpšanas no gultas, pēdējā deva (5 mg) ne vēlāk par pulksten 18, jo pēcāk var izraisīt miega traucējumus;
- prednizolons 5 mg rītos.
Svarīgi atcerēties, ka sekundāras virsnieru mazspējas pacientiem minerālkortikoīdu substitūcija nav nepieciešama, jo to darbība nav traucēta patoģenētiski. [4]
Rekomendācijas
- Kontrole pie endokrinologa pēc 4-6 nedēļām GK devas substitūcijas korekcijai.
- Visi pacienti jāinformē par viņu "atkarību" no izrakstītajiem GK: ja viņi šos medikamentus nelietos, draud akūta virsnieru mazspēja (virsnieru krīze) un varbūtēji letāls iznākums.
- Jāizraksta ambulatorai i/m ievadei 100 mg hidrokortizona vai lielāka deva - neatliekamajai palīdzībai.
- Jānēsā aproce ar medicīnisko informāciju par virsnieru mazspēju.
- Jāinformē pacients par GK devas dubultošanu, ja ir slikta dūša, caureja vai drudzis.
- GK parenterāla lietošana, ja ir vemšana, trauma vai cits akūts stāvoklis.
