Hroniska autoimūna bulloza slimība

Klīniskais gadījums

Paciente, 11 gadus veca, Bērnu klīniskās universitātes slimnīcas Alergoloģijas, pulmonoloģijas un dermatoloģijas nodaļā iestājusies ar sūdzībām par niezošiem pūšļveida izsitumiem uz ķermeņa.

Anamnēze

Pirmie izsitumi parādījušies aptuveni mēnesi pirms iestāšanās stacionārā. Nieze maz izteikta. Pirms apmēram astoņiem mēnešiem bijusi līdzīga epizode ar tāda paša veida izsitumiem uz ķermeņa, aptuveni trīs mēnešus pēc pirmo izsitumu parādīšanās novērota spontāna remisija.

Meitene atzīmē smaguma sajūtu, diskomfortu vēderā pēc smagākas maltītes. Citu sūdzību, citu slimību nav. Nekādus medikamentus nelieto. Alerģijas noliedz. Ģimenes anamnēzē ādas slimību neesot.

Status localis

Uz kakla, krūškurvja priekšējās sienas, apakšdelmiem novēro apsārtumu, urtikāra tipa izsitumus, erozijas, atsevišķas vezikulas, kas pildītas ar serozu šķidrumu. Uz apakšdelmu virsmas novēro anulārus vai policikliskus eritematozus izsitumus, kuru perifērijā atrodamas erozijas — izsitumi atgādina “dārgakmeņu kroni” (1. attēls). Nikoļska simptoms negatīvs. Gļotādas tīras.

Taktika stacionārā

Sākta izmeklēšana. Veiktas klīniskās analīzes. Izmainītie rādītāji:

• asinsaina: HGB 13,4 g/dl (↑), MCHC 36,0 g/dl (↑), RDW–SD 34,1 fL (↓);
• bioķīmija: kreatinīns 44 umol/l, antistreptolizīns 1009 V/ml (↑);
• alerģiju testi: kopējais IgE 124 kV/l (↑);
• urīna analīze: eritrocīti 10 Ery/µl, leikocīti 100 Ley/µl, nitrīti pozitīvi, leikocīti redzes laukā (r/l) 5—12, pārragotas epitēlija šūnas r/l 9—15, gļotas +, baktērijas +++.

USG vēdera dobumam — mezadenīta pazīmes. Fibrogastroskopijā gastropātijas pazīmes. Histoloģiski — neaktīvs, maz izteikts virspusējs duodenīts bez atrofijas.

Ādas patohistoloģiskā izmeklēšana: minimāla ortokeratoze, subepidermāla bulla, ko aptver neitrofilu infiltrāts. Bulla satur atsevišķus eozinofilus. Bullas augšpusē daži eozinofili, neredz epidermas akantolīzi. Mērena papillāras dermas tūska. Patohistoloģiskā atrade atbilst subepidermālai bullozai slimībai (3. attēls).

Tālākā taktika un izmeklēšana

Klīniskā un histoloģiskā atrade liek domāt par autoimūnu bullozo slimību — lineāro IgA slimību.

Autoimūno bullozo slimību diagnostikā jāizmanto papildu testi, kādi Latvijā nav pieejami, tāpēc nolemj ādas paraugu nosūtīt uz Viļņas Universitātes slimnīcas Santaros klīnikas patoloģijas dienestu Lietuvā, lai veiktu tiešās imūnfluorescences mikroskopiju.

Lineārā IgA slimība ir biežākā autoimūnā bullozā slimība bērnu vecumā. Slimības gadījumā novēro IgA antivielu izgulsnēšanos epidermas bazālās membrānas zonā. Raksturīgākā pazīme ir grupēti, anulāri iespriegoti pūšļi, kas atgādina “kroni ar dārgakmeņiem” vai “pērļu virteni”, fonā eritematozi un urtikāri elementi, kas bērniem galvenokārt lokalizēti uz apakšējām un augšējām ekstremitātēm un ģenitāliju rajonā.

Histoloģija nav specifiska, redz subepidermālu pūsli. Standarts diagnostikā ir tiešās imūnfluorescences mikroskopija ar lineāri novietotiem IgA un C3 depozītiem dermoepidermālā savienojuma zonā jeb epidermas bazālās membrānas zonā (BMZ). [1]

Tiešās imūnfluorescences mikroskopijas izmeklējumā novēro IgG antivielu izgulsnēšanos BM, tādējādi lineārā IgA slimība kā diagnoze netiek apstiprināta. Veic sāls sadalītās ādas (salt–split skin) testu, kur novēro lineārus IgG depozītus bullas apakšējā daļā (2. attēls).

Diferenciāldiagnozes sašaurinās līdz epidermolysis bullosa aquisita, lupus erythematosus bullozā forma (praktiski nenovēro bērniem), anti–p200 pemfigoīdam, dziļās lamina lucida (anti–p105) pemfigoīdam.

Atrodoties klīniskajā praksē Erasmus ietvaros Nīderlandē, Groningenas klīniskās universitātes slimnīcas Dermatoloģijas klīnikā, kas specializējas bullozo slimību ārstēšanā, šis gadījums tiek prezentēts ārzemju kolēģiem. Kolēģi piedāvā izmeklēt pacientes serumu sīkāk. Pacientes serums tiek nosūtīts uz šo klīniku, kur veic atkārtotu sāls sadalītās ādas testu, kura rezultāti ir identiski: IgG depozīti bullas apakšējā daļā, IgA negatīvs. Izslēgšanas testa rezultāti: Col7 negatīvs, Laminin 332 pozitīvs.

Veicot imūnanalīzi ar ELISA, rezultātā Col7 bija 36 (references intervāls: pozitīvs, ja > 6).

Diagnoze un tālākā taktika

Pēc klīniskajiem un laboratoriskajiem datiem tika noteikta diagnoze epidermolysis bullosa aquisita. Paciente saņēma Protopic ung. 0,03 % 2 × dienā un mitrinošus krēmus. Atzīmēja stāvokļa uzlabošanos, sevišķi saulainā laikā.

Teorētiskais apskats

Epidermolysis bullosa acquisita (EBA) ir reta hroniska autoimūna bulloza slimība, kas skar ādu un gļotādas. Raksturīga autoantivielu veidošanās pret kolagēnu VII, kas savieno epidermu un dermu. [4; 5] Ir ziņojumi, kas liecina par EBA saistību ar malignitātēm vai citām sistēmiskām slimībām (iekaisīgu zarnu slimību, tireoidītu, reimatoīdo artrītu, C vīrushepatīta infekciju un cukura diabētu). [2; 4]

Izplatība

Pēdējā laikā novēro autoimūno bullozo slimību izplatības pieaugumu. Lai gan EBA sastopamība nav zināma, to uzskata par retu slimību: < 0,5 gadījumi uz miljons iedzīvotājiem gadā. Nesenā pētījumā Vācijā noskaidrots, ka EBA sastopamība ir 2,8 gadījumi uz miljons iedzīvotājiem. EBA novēro jebkurā vecumā, pīķa incidence 40—60 gadu vecumā. [2; 6]

Bērnu vecumā klīniskā aina var būt līdzīga lineārai IgA dermatozei, bērnu bullozam pemfigoīdam un iedzimtās bullozās epidermolīzes formām. [2]

Klīniskā aina

EBA var iedalīt divos tipos: mehanobullozā un iekaisīgā EBA. Mehanobullozā jeb klasiskā tipa gadījumā novēro ādas trauslumu, pūšļus, distrofiskas pārmaiņas vietās, kur āda tiek traumēta, bet iekaisīgais EBA variants var atgādināt citas subepidermālas AIP slimības. [1; 7]

Mehanobullozā tipa gadījumā pat sīka trauma var izsaukt pūšļus un erozijas. Biežākās predilekcijas vietas ir plaukstas un pēdas, elkoņi, ceļgali (vietas, kas vieglāk pakļautas traumatizācijai). Kad erozijas sadzīst, rodas atrofiskas rētas, milia un hipo– vai hiperpigmentācija. Iespējamas distrofiskas nagu izmaiņas, skalpā var novērot rētojošu alopēciju.

Bieži iesaistīta mutes gļotāda — novēro hemorāģiskas erozijas, atrofiju. Retos gadījumos ekstrakutāna iesaiste (barības vads, uretra), kas var veicināt striktūru attīstību. Klasiskais mehanobullozais fenotips atgādina distrofisko iedzimto bullozo epidermolīzi, bet vieglākos gadījumos akrālie pūšļi var atgādināt porphyria cutanea tarda. Ap 20 % pacientu novēro plašas nedzīstošas erozijas ar rētošanos skalpa, kakla un plecu daļā, kas var atgādināt Brunsting—Perry pemfigoīdu. [1; 2]

Iekaisīgajam fenotipam raksturīgas plaši izplatītas vezikulas un bullas, kas skar ieloku virsmas un krokas; sadzīst bez vai ar nedaudz milijām un rētām. Ģeneralizētā forma var atgādināt bullozo pemfigoīdu, savukārt lokalizētā variantā skartas gļotādas, kar var atgādināt gļotādu pemfigoīdu. [1; 2] Dažkārt novēro pāreju no vienas formas otrā. [1]

Diagnostika

Autoimūno bullozo slimību diagnostikā izmanto dažādas metodes: laboratoriskus un/vai bakterioloģiskus izmeklējumus, patohistoloģiju, tiešo un netiešo imūnfluorescences mikroskopiju, imūnanalīzes.

Pēdējās trīs metodes Latvijā nav pieejamas, taču bez šīm analīzēm nav iespējams diagnosticēt autoimūnu bullozu slimību. Ādas patohistoloģiskā izmeklēšana ļauj noteikt adhēzijas zuduma līmeni (plaisa), mehānismus, kā tas radies, raksturo šūnu infiltrātu. Ādas biopsiju vēlams ņemt no svaiga pūšļa, biopsijā iekļaujot pūsli un apkārtējo ādu (attiecīgi ⅔ un ⅓) vai izņemot visu pūsli. Vecākos pūšļos var novērot reģenerācijas, kā arī sekundāras infekcijas pazīmes, kas var apgrūtināt diagnostiku, tāpēc tos nav ieteicams izvēlēties. Materiāls tiek fiksēts formalīnā. [1; 3]

Tiešā imūnfluorescence

Tiešās imūnfluorescences mikroskopijas mērķis ir in vivo atklāt antivielas un to depozītu lokalizāciju ādā vai gļotādā. [8] Materiālam (ādas biopsijai) pievieno antivielu pret cilvēka antigēniem, kas iezīmēta ar fluorescējošu vielu jeb fluoroforu. [1; 9] Šī metode tiek uzskatīta par standartu autoimūnu bullozo slimību diagnostikā. [1]

Metodei ir specifiski noteikumi biopsijas ņemšanai, uzglabāšanai un transportam, materiālu nedrīkst fiksēt formalīnā. Materiālu fiksē fizioloģiskajā vai Mišela šķīdumā, un to var sasaldēt, ja izmeklējums pieejams uz vietas. Iespējams sīkāk analizēt lineāru fluorescenci pēc tipa: n un u. U tipa fluorescence ir pietiekams kritērijs, lai apstiprinātu EBA.

Netiešā imūnfluorescence

Ar netiešās imūnfluorescences mikroskopiju (NIF) iespējams atklāt cirkulējošas antivielas pacienta serumā. To veic, substrātam (biežāk pērtiķa barības vads, jūrascūciņas barības vads vai žurkas urīnpūslis) pievienojot pacienta serumu. [1; 8] Antivielas, kas ir pacienta serumā, piesaistās pie antigēniem audos, pēc tam tiek pievienotas antivielas pret primārajām antivielām, kas ir iezīmētas ar fluorescējošu vielu. [10]

Salt–split skin tests

Sāls sadalītās ādas testu dažkārt lieto, lai sīkāk diferencētu subepidermālās autoimūnās bullozās slimības. Šajā gadījumā cilvēka āda tiek pakļauta 1M NaCl iedarbībai, rezultātā bazālās membrānas lamina lucida zonā izveidojas plaisa. Bullozā pemfigoīda, gļotādu pemfigoīda, lichen planus pemphigoides, pemphigoid gestationis gadījumā autoantigēni novietoti mākslīgā pūšļa augšējā daļā, bet EBA, bullozā lupus erythematosus (praktiski nenovēro bērniem), anti–p200 pemfigoīda un anti–laminin 332 pemfigoīda gadījumā autoantigēni novietoti mākslīgā pūšļa apakšējā daļā. [8]

Imūnanalīzes

Imūnanalīzes ir seroloģiskās izmeklēšanas metodes, ko AIP slimību diagnostikā izmanto kā apstiprinošos testus, kā arī slimības aktivitātes kontrolei individuāliem pacientiem. Šīs metodes ļauj vizualizēt, pret kuriem epiteliāliem proteīniem antivielas ir mērķētas. Galvenās metodes ir imūnblots, imūnprecipitācija, ELISA. [1; 3]

ELISA jutīgums pret VII kolagēnu (EBA gadījumā) ir ~ 45 %.

Knock–out skin tests

Tests ir sarežģīts imūnfluorescences tests, ko nelieto rutīnā. Šeit izmanto iedzimtās bullozās epidermolīzes pacientu ādas paraugus un kontroles paraugu, kam tiek pievienots pacienta serums. Pacientiem ar recesīvo distrofisko bullozo epidermolīzi pilnībā trūkst kolagēna VII molekulas, savukārt pacientiem ar robežtipa bullozo epidermolīzi iztrūkst laminin 332.

Šis tests ļauj diferencēt subepidermālās slimības, kam salt–split skin testā novēro fluorescenci dermālajā jeb apakšējā daļā, — EBA, anti–p200 pemfigoīds un anti–laminin 332 pemfigoīds. EBA gadījumā netiks novērota fluorescence kolagēna VII negatīvā ādā, jo antivielām nav pie kā pievienoties, savukārt laminin 332 negatīvā ādā un kontroles ādā, kur atrodams kolagēns VII, fluorescence tiks novērota.

Anti–laminin 332 pemfigoīda gadījumā novēros fluorescenci kolagēna VII negatīvā un kontroles ādā, taču to neredzēs laminin 332 negatīvā ādā.

Izmaiņas EBA gadījumā

Ādas patohistoloģiskā izmeklēšanā visbiežāk redz subepidermālu pūsli ar neitrofilu infiltrātu. Tiešās imūnfluorescences mikroskopijā novēro IgG, C3 (retāk IgA) depozītus epidermas bazālās membrānas zonā pēc u tipa, netiešā imūnfluorescences mikroskopijā uz pērtiķa barības vada redz lineārus IgG depozītus, sāls sadalītā ādā IgG (IgA) depozīti bullas apakšējā daļā, imūnanalīzēs — pozitīvas vērtības ELISA kolagēns VII. [1; 8]

Ārstēšana

Tā kā slimība ir reta, trūkst nejaušināti kontrolētu pētījumu par tās ārstēšanu. Bieži vien slimība nepakļaujas ārstēšanai. Līdzīgi kā citu autoimūnu bullozu slimību gadījumā pirmā izvēle ir sistēmiski kortikosteroīdi kombinācijā ar kolhicīnu vai dapsonu.

Citi izmantojamie imūnsupresīvie līdzekļi ir metotreksāts, azatioprīns, ciklosporīns, mikofenolāta mofetils, ciklofosfamīds. Kā citas izvēles literatūrā minētas intravenozi ievadāms imūnglobulīns, rituksimabs, plazmaferēze, imūnsorbcija, ekstrakorpuskulāra fotoķīmijterapija. [1; 6]

Prognoze

EBA ir hroniska slimība ar uzliesmojuma un remisijas periodiem. Literatūrā nav pietiekami daudz datu par prognozes faktoriem, tomēr uzskata, ka prognoze sliktāka, ja slimība ir smagāka. Prognoze un atbilde uz ārstēšanu bērniem, iespējams, ir labvēlīgāka nekā EBA pacientiem pieaugušo vecumā. [6]

Noslēgumā

Ar klīniskā gadījuma aprakstu vēlējāmies uzsvērt papildu testu — tiešās un netiešās imūnfluorescences mikroskopijas, imūnanalīžu — nozīmi autoimūno bullozo ādas slimību diagnostikā. Ar pašlaik pieejamiem testiem Latvijā nav iespējams diagnosticēt autoimūnās bullozās slimības. Tā kā tiešās imūnfluorescences mikroskopija nav rutīnas analīze, pacientes analīzes tika sūtītas uz Lietuvu ar Bērnu slimību fonda atbalstu.

Literatūrā nav datu par saules gaismas labvēlīgo iedarbību EBA ārstēšanā, par ultravioletā starojuma ietekmi EBA pacientiem nepieciešami turpmāki pētījumi.