Akūts toksisks hepatīts grūtniecības laikā - medikamentu izraisīts

Klīniskais gadījums

Paciente, 40 gadus veca, ceturtā grūtniecība, 13./14. grūtniecības nedēļā (Graviditas IV in septima 13—14). Kopš 2011. gada diagnosticēts cukura diabēts, 2. tips, neinsulinējams, un primāra arteriāla hipertensija, 2. pakāpe.

Pastāvīgi lietojusi metformīnu un enalaprilu p/o. Iestājoties grūtniecībai, terapija mainīta uz īsas darbības insulīnu 3 × dienā s/c un metildopu 250 mg 2 × dienā p/o.

Metildopu sieviete lietojusi četras nedēļas, tad ievērojusi dzelti un tumšu urīnu, pievienojusies slikta dūša un ādas nieze. Ģimenes ārste pacienti tālākai izmeklēšanai nosūta uz stacionāru.

Objektīvā izmeklēšana

Vispārējais stāvoklis vidēji smags, perifēros limfmezglus nepalpē. Sirdsdarbība ritmiska 78 ×/min., asinsspiediens 180/90 mmHg, elpošana vezikulāra 18 ×/min., temperatūra 37,0 °C. Redzama mērena sklēru un ādas dzelte. Adipozitāte, vēders palpatori mīksts, nesāpīgs. Hroniskas aknu slimību pazīmes nevēro.

Izmeklējumi

Ģimenes ārsta un Latvijas Infektoloģijas centrā (LIC) veiktie izmeklējumi apkopoti 1. tabulā un 2. tabulā.

Diagnoze un taktika

Ņemot vērā antihipertensīvā līdzekļa neseno (4 nedēļas) maiņu uz metildopu, pēc kuras parādījās sūdzības un simptomi, kā arī izslēdzot vīrushepatītus un citus akūtus aknu bojājuma iemeslus, hepatologs nosaka diagnozi — akūts toksisks (medikamentu izraisīts) hepatīts.

Konsultējoties ar ginekologu dzemdību speciālistu, metildopu maina uz labetalolu 100 mg 2 × dienā p/o. Turpina īsas darbības insulīna 3 × dienā s/c lietošanu un detoksikācijas terapiju.

Pacientes subjektīvais un objektīvais stāvoklis pēc metildopas atcelšanas ar pozitīvu dinamiku — sūdzības mazinās un izzūd, dzelte mazinās.

Arteriāla hipertensija grūtniecības laikā

SPKC dati liecina, ka Latvijā 2015. gadā reģistrētas 21 442 grūtniecības, kas beigušās ar dzemdībām. Pasaulē 6—8 % grūtnieču ir arteriālā hipertensija, aptuveni 30 % gadījumu šī hipertensija ir hroniska. [1; 2]

Hroniska hipertensija grūtniecēm definēta kā hipertensija, kas pirmo reizi izpaudusies līdz 20. gestācijas nedēļai, vai hipertensija sievietei, kas antihipertensīvos preparātus lietojusi pirms pirmās ginekologa dzemdību speciālista apmeklējuma reizes. [3]

Hipertensija grūtniecības laikā ietekmē mātes veselību, radot bojājumu mērķorgānos — sirdī un nierēs, bērna veselību — var attīstīties mikrosomija, ir nozīmīgs risks priekšlaicīgām dzemdībām. Smagākos gadījumos var attīstīties preeklampsija un eklampsija, kas ir bīstama gan mātei, gan bērnam.

Nereti pacientes ar hronisku hipertensiju lieto angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus, angiotensīna II receptoru blokatorus vai hlortiazīdu, šādos gadījumos jau grūtniecības plānošanas laikā nepieciešama antihipertensīvo preparātu maiņa. [4]

Nodrošināt atbilstīgu hroniskas hipertensijas ārstēšanu grūtniecības laikā ir sarežģīts uzdevums, īpaši, ja lieto otrās rindas medikamentus, pie kuriem pieder arī metildopa.

Metildopu ieviesa 1960. gadā, šis medikaments ātri kļuva par galveno antihipertensīvo līdzekli, taču pēdējos divdesmit gados tā lietošana ievērojami mazinājusies, jo metildopa aizstāta ar labāk panesamiem un efektīvākiem antihipertensīviem līdzekļiem. Šobrīd metildopu lielākoties lieto grūtnieces, jo tas reģistrēts kā drošs medikaments gan grūtniecības, gan zīdīšanas laikā. [18]

Aknu slimības grūtniecības laikā

Aknu slimības grūtniecības laikā var iedalīt ar grūtniecību tieši saistītās un ar grūtniecību nesaistītās patoloģijās.

Ar grūtniecību nesaistītās patoloģijas sīkāk iedala jau iepriekš diagnosticētās aknu slimībās vai gadījuma rakstura slimībās grūtniecības laikā. Ir ļoti svarīgi maksimāli ātri noskaidrot cēloni un noteikt precīzu diagnozi, jo aknu patoloģija grūtniecības laikā saistīta ar palielinātu mātes un perinatālo mirstību. [5]

Literatūrā biežāk minētie iemesli, kas grūtniecības laikā var izraisīt aknu bojājumu:

• akūti vīrushepatīti,
• medikamentu ierosināts aknu bojājums,
• grūtniecības taukainā hepatoze,
• grūtniecības holestāze.

Terminu “medikamentu ierosināts aknu bojājums” plaši lieto jebkura aknu bojājuma gadījumā, ko ierosinājuši recepšu vai bezrecepšu medikamenti, dažādi uzturā lietoti augi un uztura bagātinātāji, tas var izpausties dažādi — sākot ar asimptomātisku aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanos un beidzot ar akūtu aknu mazspēju.

Trīs biežākās medikamentu grupas, kas grūtniecības laikā izraisa hepatotoksicitāti, ir antibiotikas, antikonvulsanti un antihipertensīvie medikamenti. Galvenie riska faktori medikamentu ierosinātam aknu bojājumam ir sievietes dzimums un adipozitāte. [6; 7; 8]

Metildopa un hepatotoksicitāte

Risks metildopas ierosinātas hepatotoksicitātes attīstībai grūtniecības laikā ir aptuveni 1 %, tā var izpausties 1.—12. nedēļā pēc medikamenta lietošanas sākuma. Klīniskās izpausmes var būt no asimptomātiskas aknu enzīmu līmeņa paaugstināšanās līdz fulminantam hepatītam. Nav secināts, ka būtu korelācija starp metildopas devu un klīniskajām izpausmēm. [9]

Metildopa sākotnēji ir neaktīvā veidā un tikai vēlāk tiek metabolizēta par alfa metilnorepinefrīnu, kas ir aktīvā viela. Ja izjaukts metildopas aktivācijas process, ko ierosina CYP450 enzīmi, tad iesaistās imūnā sistēma un attīstās hepatotoksicitāte. [9; 10]

Metildopa var izraisīt ne tikai akūtu, bet arī hronisku aknu bojājumu. Atveseļošanās parasti 6—8 nedēļās, bet pacientiem ar hronisku bojājumu var attīstīties ciroze. [18]

Medikamentu izraisīti aknu bojājumi

Viens no svarīgiem aknu bojājuma cēloņiem var būt medikamenti. Ir vairāk nekā 900 zāļu, toksīnu un uztura bagātinātāju, kas var izraisīt bojājumu aknās. Amerikas Savienotajās Valstīs katru gadu ir apmēram 2000 akūtu aknu mazspējas gadījumu, cēlonis vairāk nekā 50 % gadījumu ir medikamentu izraisīta toksicitāte (39 % — acetaminofēns). [12]

Metildopas zāļu aprakstā minēts, ka 5 % gadījumu var novērot paaugstinātu transamināžu līmeni, bet simptomātisku hepatītu, kas līdzīgs vīrusu izraisītam hepatītam, novēro reti. Tad pirmajās četrās nedēļās pēc metildopas lietošanas sākuma var parādīties drudzis, kam seko dzelte, vājums, slikta dūša un sāpes vēderā. [17] Visbiežāk hepatotoksicitāti saista ar hepatocītu nekrozi, taču dažas zāles bojā žultsvadus, izraisot holestāzi bez nopietna hepatocītu bojājuma. Citas zāles bojā sinusoidālās vai endotēlija šūnas, kas izraisa venookluzīvo slimību vai fibrozi, bet, ja medikaments bojā Ito šūnas, var attīstīties fibroze. Dažādu zāļu reakcijas klasificē:

• hepatocelulāras,
• holestātiskas,
• jauktas. [16]

Riska faktori

• Rase. Literatūrā minēts, ka dažu medikamentu toksicitāti ietekmē rase, piemēram, melnādainie un latīņamerikāņi ir izteiktāk jutīgi pret izoniazīda toksicitāti.
• Vecums. Reti bērniem; palielināts risks, ka attīstīsies aknu bojājums, ir vecāka gadagājuma cilvēkiem, jo medikamentu mijiedarbības un zāļu saistīšanās izmaiņu dēļ ir samazināts klīrenss, samazināta asins plūsma aknās. Papildu faktori: malnutrīcija, infekcijas un daudzkārtējas stacionēšanas epizodes.
• Dzimums. Medikamentu izraisīts aknu bojājums biežāk ir sievietēm, konkrēti iemesli nav zināmi.
• Alkohola lietošana. Cilvēki, kas pastiprināti lieto alkoholu, ir jutīgāki pret zāļu toksicitāti, jo alkohols pats par sevi izraisa aknu bojājumu un maina arī zāļu metabolismu.
• Pašreizēja aknu slimība.
• Ģenētiskie faktori. Unikāls gēns kodē katru P450 proteīnu. Ģenētiskās atšķirības P450 enzīmos var izraisīt neparastu reakciju pret zālēm, kā arī idiosinkrātiskas reakcijas.
• Citas blakusslimības, piemēram, pacienti ar AIDS.
• Zāļu darbības ilgums. Ilgas darbības medikamenti biežāk izraisa bojājumu nekā īsas darbības.
• Saimnieka faktori. Sievietes (halotāns, nitrofurantoīns), vīrieši (amoksicilīns/klavulanāts), veci cilvēki (acetaminofēns, halotāns, amoksicilīns/klavulanāts), jauni cilvēki (salicilāti, valproiskābe), badošanās vai malnutrīcija (acetaminofēns), cukura diabēts (halotāns, niacīns), nieru mazspēja (tetraciklīns, allopurinols) u.c. [12]

Diagnostika, izmeklēšana

Pašlaik nav konkrētu testu, lai iespējami ātrāk diagnosticētu akūtu medikamentozu hepatītu. Diagnozi pamato rūpīgi ievākta anamnēze un klīnika.

Vispirms jānoskaidro, kādas zāles/uztura bagātinātājus, vitamīnus un cik ilgi pacients lieto, turklāt jāņem vērā iedarbības laiks, jo daži medikamenti aknu bojājumu izraisa jau pēc dažām dienām, nedēļām, bet aknu bojājums var attīstīties arī pēc vairākiem mēnešiem. [13]

Objektīvie simptomi

• Dzelte
• Nieze
• Sāpes vēdera augšējā labajā kvadrantā
• Nogurums
• Apetītes zudums
• Slikta dūša un vemšana
• Svara zudums
• Tumšs vai tējas krāsas urīns [14]

Laboratoriskie rādītāji

• Paaugstināts AlAT, AsAT līmenis (vismaz trīsreiz pārsniedz normas augšējo robežu; AlAT, AsAT skaitļi bieži vien tūkstošos).
• Paaugstināts kopējā bilirubīna līmenis (divreiz pārsniedz normas augšējo robežu).
• Protrombīns, albumīns (aknu funkcijas novērtēšanai).
• Urīna analīze (bilirubīnūrija).

Akūta toksiska hepatīta gadījumā pacienta stāvoklis ir ļoti līdzīgs kā vīrusa izraisīta hepatīta gadījumā, tāpēc obligāti jāizslēdz vīrusa hepatīta iespējamība. [14]

Jānosaka:

• HBsAg,
• antiHbc IgM,
• HCV RNS,
• antiHAV IgM,
• antiHEV IgM.

Ultrasonogrāfija

Ātra un lēta izmeklēšanas metode salīdzinājumā ar datortomogrāfiju (DT) vai magnētiskās rezonanses izmeklējumu (šajā klīniskajā gadījumā paciente ir grūtniece, tāpēc DT izmeklējums nemaz nebūtu iespējams).

Ultrasonogrāfija ir efektīva, lai izvērtētu ne tikai aknas, bet arī žultspūsli, žultsvadus. [12]

Diferenciāldiagnoze

• Akūts vīrushepatīts
• Autoimūns hepatīts
• Nealkohola steatohepatīts
• Holecistīts
• Holangīts
• Bada—Kiari(Budd—Chiari) sindroms
• Alkohola izraisīts aknu bojājums
• Vilsona slimība
• Malignitāte
• Holestātiska aknu slimība
• Hemohromatoze [12]

Ārstēšana

Tiklīdz rodas aizdomas par zāļu izraisītu hepatītu, nekavējoties jāpārtrauc konkrētā medikamenta lietošana. Pārtraucot zāļu lietošanu, aknu funkcionālie testi parasti pakāpeniski atgriežas normas robežās.

Pacientiem ar izteiktu dzelti, encefalopātiju un koagulopātiju prognoze ir mazāk labvēlīga. Šādiem pacientiem jāsāk atbalsta terapija, viņi jāgatavo iespējamai aknu transplantācijai.

Ja aknu bojājumu izraisījis paracetamols, lieto N–acetilcisteīnu. Valproāta izraisītu aknu bojājumu ārstē ar L–karnitīnu (intravenozi). Pacientiem ar holestāzi var izmantot ursodeoksiholskābi, bet, ja ir nieze, tad holestiramīnu.

Īpaši efektīvs holestiramīns ir leflunomīda izraisītas hepatotoksicitātes gadījumā, jo leflunomīda metabolīti iziet plašu enterohepatisko cirkulāciju, pussabrukšanas periods ir garš, tāpēc aknu bojājums saglabājas arī pēc leflunomīda lietošanas pārtraukšanas. Holestiramīns pārtrauc enterohepatisko ciklu un mazina aknu bojājumu.

Dažkārt ļoti retos gadījumos var lietot arī kortikosteroīdus — ja ir drudzis, izsitumi uz ādas. [15]

Diskusija

Šajā klīniskajā gadījumā pacientei konstatēti divi riska faktori: adipozitāte un dzimums. Literatūrā uzsvērts, ka sievietēm ir lielāks risks medikamentu izraisītam aknu bojājumam nekā vīriešiem. Pacientei simptomi parādījās aptuveni četras nedēļas pēc metildopas lietošanas sākuma, strauji paaugstinājās aknu enzīmu līmenis. Pēc metildopas atcelšanas aknu enzīmu līmenis dinamikā strauji pazeminājās, pacientes pašsajūta jau pēc divām dienām ievērojami uzlabojās.

Metildopaierindojas pirmajā desmitniekā starp zālēm, kas visbiežāk var izraisīt akūtu aknu mazspēju. [18] Izrakstot šo medikamentu, ļoti būtiski novērot aknu rādītājus.

Zāļu aprakstā minēts, ka pacientiem, kam parādās izmaiņas aknu funkcijā vai attīstās pastiprinātas jutības reakcija, metildopa nekavējoties jāatceļ un turpmāk to vairs nedrīkst lietot nekad. [11]