Akūtas sāpes vēderā — primāra iedzimtas angioedēmas izpausme

Uzmanība jāpievērš gadījumiem, kad tūskas iemeslu neizdodas precizēt, tūska nemazinās, lietojot ierasto terapiju, piemēram, antihistamīnus un glikokortikoīdus, vai ja sūdzības par tūskas epizodēm ir vairākiem ģimenes locekļiem, īpaši pirmās pakāpes radiniekiem. [1] 

Klīniskais gadījums

Paciente, 55 gadus veca. Kopš 16 gadu vecuma sūdzības par epizodiskām stiprām kolikveida sāpēm vēderā, biežāk epigastrijā un vēdera lejasdaļā. Parasti tās pavada slikta dūša un vemšana. Bijušas samaņas zuduma epizodes.

Sāpju epizodes parasti ilgst 1—3 dienas, to biežums variē no reizes nedēļā līdz reizei 3—4 gados. Sūdzības nav saistītas ar ēšanu un dzeršanu. Biežāk uzliesmojumus provocē pozitīvi emocionāli pārdzīvojumi.

Stipro vēdersāpju dēļ paciente vairākkārt stacionēta, iemesls vienmēr palicis neprecizēts. Objektīvajā atradē biežāk konstatētas difūzas sāpes vēderā, vēdera priekšējās sienas muskuļu rezistence, novājināta zarnu peristaltika. Vēdera dobuma ultrasonogrāfijā: sabiezētas zarnu sienas, šķidruma līmenis ap zarnām. Rutīnas asins analīzes bez būtiskām izmaiņām. 1991. gadā pacientei veikta nepamatota laparotomija, bet sāpju iemesls joprojām palicis neskaidrs. Spazmolītiķi un analgētiķi allaž bijuši bez pozitīva efekta.

Pēc dažiem gadiem pacientei parādījušās sūdzības par tūsku epizodēm, skarot seju, ekstremitātes, ārējos dzimumorgānus un elpceļus. Provocējošie faktori bijuši neskaidri. Tūsku epizodes variē no reizes nedēļā līdz reizei gadā, nekad nav reizē ar vēdersāpēm, parasti ilgst 1—3 dienas. Atkārtotas stacionēšanas elpceļu tūsku dēļ. 

Dienās, kad negaidīti attīstās tūskas epizode, pacientei ir ne tikai samazināta dzīves kvalitāte sāpju un spiediena sajūtas dēļ tūskas lokalizācijā, bet arī izteikts kosmētisks defekts, īpaši reizēs, kad tūska skar seju (attēls). Tas negaidīti izjauc dienas gaitas, radot kavējumu darbā. Elpceļu tūskas gadījumos pacientei ir sūdzības par apgrūtinātu elpošanu, kas rada baiļu izjūtu par dzīvību. Bieži elpceļu tūskas epizodes sākas naktī. 

Terapija ar otrās paaudzes antihistamīniem un sistēmiski lietojamiem glikokortikoīdiem nekad nesniedz pozitīvu efektu. Simptomi pāriet spontāni pēc 2—5 dienām. Pacientei nav nopietnu blakusslimību. Ģimenē nav līdzīgu sūdzību par tūsku un stipru vēdera sāpju epizodēm. 

2019. gada nogalē, kad sejas un elpceļu tūskas dēļ paciente atrodas stacionārā, anesteziologs—reanimatologs min HAE diagnozi un rekomendē alergologa konsultāciju diagnozes precizēšanai. Iepriekš alergologa konsultācija nav bijusi.

2020. gada janvārī, 53 gadu vecumā, paciente apmeklē alergologu, tiek veikta C4 komplementa komponenta līmeņa, C1 esterāzes inhibitora līmeņa un aktivitātes noteikšana asins serumā (1. tabula). Alerģiskie testi, ādas dūriena testi un specifiskās IgE noteikšanas analīzes asins serumā — negatīvi.

Saņemtie rezultāti apstiprina HAE I tipa diagnozi. Laiks kopš pirmajām sūdzībām līdz diagnozes noteikšanai — 37 gadi. 2020. gada sākumā tiek sākta specifiska terapija pēc vajadzības (HAE uzliesmojuma gadījumā) ar intravenozi lietojamo cilvēka rekombinēto C1 inhibitora koncentrātu, kas neilgi pēc tam mainīts uz subkutāni lietojamo bradikinīna B2 receptora antagonistu (izmaiņas valsts kompensējamo zāļu sarakstā). Abi medikamenti ar labu panesību un labu efektivitāti, simptomus ievērojami reducē vidēji 15 minūtēs.

Lai gan terapija akūtu HAE uzliesmojumu kupēšanai der, pacientei HAE epizodes attīstās bieži, pat vairākas reizes nedēļā, ir elpceļu tūskas epizodes, kas bieži sākas naktī, radot nopietnu apdraudējumu dzīvībai.

Turklāt, tūskai attīstoties naktī, ir kavēta medikamenta savlaicīga ievade, bet tas ir ārkārtīgi svarīgi laba terapeitiskā efekta sasniegšanai medikamentiem, kas lietojami pēc vajadzības HAE uzliesmojuma gadījumā. Tāpēc sākts process, lai pacientei būtu iespēja saņemt valsts kompensētu profilaktisku terapiju ar monoklonālo antivielu, kas vērsta pret plazmas kalikreīnu. 

Veicot pilnu genoma sekvencēšanu (WGS), pacientei tika atklāts patogēns variants SERPING1(NM_000062.3):c.1195C>T: p.(Pro399Ser) heterozigotiskā stāvoklī, kas molekulāri apstiprina HAE diagnozi.

Literatūras apskats

Iedzimta angioedēma ir rets, dzīvībai bīstams, iedzimts imunitātes traucējums, kas izpaužas ar zemādas un zemgļotādas audu tūsku. Tās izplatība ir 1 no 15 000—50 000 iedzīvotāju. [2]

Lai gan pirmo reizi HAE aprakstīta jau 1888. gadā, tās patoģenēze joprojām nav pilnībā skaidra. Galvenā nozīme slimības attīstībā ir C1 esterāzes inhibitoram (C1–INH).

Pēc tā līmeņa un aktivitātes HAE izšķir trīs tipus: no C1–INH atkarīga HAE (I, II tips) un no C1–INH neatkarīga HAE (nC1–HAE). HAE I tips ir 85 % no visiem HAE gadījumiem, raksturīgs pazemināts C1–INH līmenis un aktivitāte, HAE II tipa gadījumā raksturīga samazināta C1–INH aktivitāte, bet līmenis ir neizmainīts, savukārt nC1–HAE gadījumā C1–INH līmenis un aktivitāte ir neizmainīti (2. tabula). [5]

Ar C1–INH saistītas HAE (I un II tipu) izraisa patogēnas variācijas SERPING1 gēnā, kas kodē C1 esterāzes inhibitoru. Patogēnu variāciju rezultātā attīstās C1 inhibitora kvantitatīvs un/vai kvalitatīvs deficīts, tāpēc palielinās bradikinīna sintēze, kas nosaka masīvas lokālas tūskas attīstību. 

Savukārt ar C1–INH nesaistītas HAE etioloģija un patoģenēze ir komplicētāka un saistīta ar funkcijas guvuma patogēniem variantiem gēnos, kas iesaistīti kinīnu (ieskaitot bradikinīna) sistēmā (F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6). Aizvien tiek atklāti jauni gēni, kas iesaistīti nC1–INH HAE patoģenēzē. Šobrīd klīniskajā praksē nav viegli pieejamu biomarķieru, kas palīdzētu identificēt nC1–INH HAE, to iespējams pierādīt tikai ar ģenētiskām analīzēm. Turklāt ne vienmēr izdodas atrast patogēno variāciju. Tas ne tikai apgrūtina HAE, īpaši nC1–INH HAE tipa diagnostiku, bet arī tās diferencēšanu no citiem angioneirotisko tūsku veidiem. [8]

Klīniskā aina 

Klīniski HAE izpaužas ar tūsku, kas skar ādu, gremošanas traktu un elpceļus. HAE gadījumā dominē audu tūska, kas īpaši viegli rodas irdenajos audos, tāpēc biežāk tiek skarti plakstiņi, lūpas, dzimumorgāni, kā arī seja, kakls, zarnas, ekstremitātes, mutes dobums, balsene.

Balsenes tūska ir visbīstamākā HAE izpausme, jo rada tūlītēju dzīvībai bīstamu situāciju. No neliela diskomforta mutes dobumā tā strauji var progresēt līdz pilnīgai elpceļu obstrukcijai. [1]

Gremošanas trakta angioedēmas gadījumā raksturīgas stipras sāpes vēderā, vemšana, aizcietējumi vai šķidra vēdera izeja, imitējot akūtu ķirurģisku vēdera dobumu patoloģiju un nereti veicinot nevajadzīgu akūtu operāciju. [2] 

Lēkmes bieži noris ar prodromu. 1—2 stundas pirms tūskas rašanās pacienti nereti sūdzas par tirpšanu. Tāpat vairākas stundas pirms tūskas epizodes pacientiem iespējamas pēkšņas garastāvokļa maiņas, trauksme, sensoriskas izmaiņas vai izteikts vājums. Dažkārt pirms tūskas vai tūskas laikā rodas eritematozi izsitumi bez pacēluma un niezes — erythema marginatum. [11; 12]

Tūskas epizožu biežums vienam pacientam var stipri variēt. Dažkārt pacienti sūdzas par uzliesmojumu reizi nedēļā, citkārt epizodes nav bijušas gadiem. Tūska rodas pakāpeniski un vidēji ilgst 1—3 dienas. Tā var ilgt pat nedēļu un mainīt lokalizāciju. Iespējamās elpceļu iesaistes dēļ katra tūskas epizode var potenciāli būt bīstama dzīvībai. [3; 12]

Provocējošie faktori: traumas, dentālas un ķirurģiskas manipulācijas, infekcijas slimības, emocionāls stress, menstruācijas, angiotensīnu konvertējošie inhibitori, estrogēna preparāti. Riska grupa: radinieki pacientam, kuram apstiprināta HAE diagnoze. Tomēr ~ 25 % gadījumu nekad iepriekš ģimenē nav bijuši pacienti ar līdzīgiem simptomiem un gēnu mutācija radusies spontāni. Tūskas var parādīties jebkurā vecumā, vienlīdz bieži sievietēm un vīriešiem. [3; 4; 12; 13]

Diagnostika

HAE diagnostika jāsāk ar rūpīgu pacienta un viņa ģimenes anamnēzi, izzinot par tūsku biežumu, ilgumu, lokalizāciju, prodroma simptomiem, citām ar slimību saistītām sūdzībām, gastrointestināliem traucējumiem, neiroloģiskiem simptomiem, psihoemocionāliem traucējumiem. Pacientam jāuzdod mērķtiecīgi jautājumi par iespējamiem provocējošiem faktoriem, medikamentu lietošanu. [3; 4] 

Fizikālas izmeklēšanas laikā slimības uzliesmojuma gadījumā attiecīgajā lokalizācijā redzama tūska, reti — lokāls apsārtums. Gremošanas trakta HAE gadījumā palpatori raksturīgas difūzas sāpes vēderā, samazināta vai neizklausāma zarnu peristaltika. Smagu uzliesmojumu gadījumā ir elpceļu tūska un to obstrukcijas pazīmes, hipotensija. [1; 2; 13]

HAE pacientiem rutīnas asins analīzes parasti ir bez būtiskām izmaiņām. Slimības skrīninga diagnostikā pacientam nosaka C4 komplementa līmeni serumā. Ja C4 komplementa līmenis ir pazemināts, nosaka C1 inhibitora koncentrāciju un tā aktivitāti serumā. Parasti HAE gadījumā tie ir samazināti, taču neizmainīti rezultāti neizslēdz slimības diagnozi, īpaši, ja klīniskā aina ir tipiska un kādam no ģimenes locekļiem ir līdzīgi simptomi. Tas varētu liecināt par nC1–INH tipa HAE. Tādā gadījumā vēlama ģenētiskā analīze, lai meklētu patoloģiskas variācijas gēnos, kas visbiežāk iesaistīti HAE attīstībā. Ja pacientam ir diagnosticēta HAE, ieteicams šai slimībai specifiskos izmeklējumus veikt arī viņa pirmās pakāpes radiniekiem. [3; 9; 10] 

Ārstēšana

HAE ārstēšana sastāv no akūtu epizožu ārstēšanas, slimības un tās uzliesmojumu īstermiņa un ilgtermiņa profilakses. [3]

Akūtās situācijās pacientiem ar hipotensiju nepieciešama intravenoza šķidruma infūzija. Gremošanas trakta HAE gadījumā sāpes vēderā tiek mazinātas ar narkotiskiem pretsāpju līdzekļiem. Situācijās, kad balsenes tūska rada elpceļu obstrukciju, nereti veic intubāciju vai traheostomiju. Adrenalīns, sistēmiskie glikokortikoīdi un antihistamīna preparāti HAE ārstēšanā nav efektīvi. Ir nepieciešami specifiski medikamenti. [3] Latvijā lieto bradikinīna B2 receptoru antagonistu, kā alternatīvu izmanto svaigi saldētu plazmu. Agrāk lietotais C1–INH koncentrāts šobrīd Latvijā nav pieejams.

Īstermiņa profilaksi veic situācijās, kad paredzami uzliesmojumu ierosinoši faktori: dentālas manipulācijas, ķirurģiskas operācijas, paaugstināts stresa līmenis (piemēram, eksāmenu laikā). Tad izmanto C1–INH koncentrātu, bradikinīna B2 receptoru antagonistu, svaigi saldētu plazmu un antifibrinolītiskus līdzekļus — traneksāmskābi.

Visiem pacientiem ar smagu HAE, biežiem un smagiem slimības uzliesmojumiem un balsenes tūsku anamnēzē rekomendē ilgtermiņa profilaksi. Latvijā tiek izmantoti novājināti androgēni un antifibrinolītiskie līdzekļi — traneksāmskābe.

Pasaulē plaši lieto profilaktisku terapiju ar subkutāni ievadāmu monoklonālo antivielu, kas vērsta pret plazmas kalikreīnu lanadelumabu vai perorāli lietojamu plazmas kalikreīna inhibitoru berotralstatu. [3; 14]

Noslēgumā

Iedzimta angioedēma ir tikai neliela daļa no visiem angioneirotisko tūsku veidiem, tomēr nozīmīga, jo spēj radīt nopietnu apdraudējumu dzīvībai. 

Ņemot vērā slimības izplatību un iedzīvotāju populācijas datus Latvijā 2021. gadā, paredzamais HAE pacientu skaits valstī ir 38—100. Līdz šim Latvijā HAE diagnosticēta 13 pacientiem. Laiks kopš pirmajiem simptomiem līdz diagnozes noteikšanai šiem pacientiem vidēji ir 12 gadi. Dati liecina, ka iedzimtas angioedēmas atpazīšana ārstiem nereti sagādā grūtības, kavējot precīzu diagnozes noteikšanu un specifiskas ārstēšanas sākšanu.

To rada slimības nespecifiskās un daudzveidīgās izpausmes vai gadījumi, kad iedzimta angioedēma ilgstoši izpaužas tikai ar stipru vēdersāpju epizodēm kā aprakstītajā klīniskajā gadījumā vai retiem gadījumiem, piemēram, reizi gadā.