Gastroenterologu (un citu ārstu) palīdzību visbiežāk lūdz pacienti, kurus piemeklējuši funkcionāli gremošanas trakta darbības traucējumi. Šo slimnieku dzīves kvalitāte ir ļoti slikta, ēdiena sagremošana viņiem izraisa mokošas sajūtas un viņu dzīve ir kļuvusi par elli zemes virsū.
Mokas slimnieki cieš par spīti tam, ka mediķu veiktie skrupulozie kuņģa-zarnu trakta izmeklējumi - augšējā un apakšējā gremošanas orgānu endoskopija, abdominālā datortomogrāfija, magnētiskās rezonanses datortomogrāfija, asins, urīna, fekāliju atkārtotas un padziļinātas izmeklēšanas - nu nemaz neliecina, ka pacients sirgtu kādas kuņģa-zarnu slimības dēļ. Vārdu sakot, sanāk, ka pilnīgi "vesels" cilvēks katru dienu gatavs mirt, glābiņu meklē biežos ārsta apmeklējumos, okupē ārstu darba laiku. Pārsteidzošā kārtā statistikas dati pārliecinoši pierāda, ka nelaimīgo slimnieku mūžs nav īsāks, traucējošā slimība neizraisa nekādas citas īsteni fatālas kuņģa-zarnu trakta slimības izcelšanos.
Iemesls - jutīgums
Realitāte ir tāda, ka nejaukās sūdzības šiem slimniekiem izraisa nevis kāda gremošanas orgānu organiska slimība - vēzis, kuņģa vai divpadsmitpirkstu zarnas čūla, pankreatīts utt. -, bet gremošanas orgānu pārlieks jutīgums. Proti, pilnīgi normālu gremošanas procesu pavada nejauki, dzīves kvalitāti pasliktinoši, saasināti simptomi: diskomforts, sāpes, spiedoša sajūta vēderā. Dzīves kvalitāti papildus pasliktina kuņģa-zarnu funkcionāli traucējumi, piemēram, hronisks vēdera aizcietējums vai caureja, kas liek imperatīvi, bez mazākās kavēšanās meklēt tualeti, lai steidzīgā kārtā iztukšotu zarnu traktu. Bieži vien šī imperatīvā prasība parādās stipri nepiemērotā brīdī, piemēram, svarīgas sēdes, ceļojuma laikā u.tml.
Zarnu trakta hipersensibilitāte piemeklē ļoti daudzus cilvēkus. Nebūs melots, ja sacīšu, ka pārlieka zarnu trakta jutība ir biežākais gremošanas trakta traucējumus izraisošs mehānisms. Hipersensibilitāte piemeklē gan tādus cilvēkus, kam ir caureja, gan tādus, kas cieš zarnu aizcietējuma dēļ, gan tādus, kam zarnu trakta iztukšošanās traucējumu nav, proti, tādus, kam "vēders iziet kā pulkstenis".
Jāpiekrīt, ka "gremošanas orgānu hipersensibilitāte, t.i., pārlieks jutīgums" ir abstrakts jēdziens. Jo izmērīt gremošanas orgānu hipersensibilitātes pakāpi (t.i., konstatēt pārlieku aktīvu impulsu plūsmu pa aferentajiem - gremošanas orgānus ar smadzeņu garozu savienojošajiem nerviem) praktiskā ārsta darbā nav iespējams. Praktizējošam ārstam nav instrumenta, kas ļautu noteikt šīs novirzes pakāpi, vēl vairāk - nav medikamenta, kas ļautu pārlieku saasināto jutību mazināt. Satraukumu rada tas, ka pēdējos mēnešos beidzot ir sintezēts medikaments, kas, rādās, šai samilzušajā situācijā modinās ievērojamas pārmaiņas, proti, ļaus efektīvi mazināt gremošanas orgānu pārlieko jutību un reizē ļaus aktivēt kūtro zarnu trakta darbību.
Iekšējās sekrēcijas dziedzeri
Jāsāk ar priekšvēsturi. Pirms vairākiem gadu desmitiem zinātniekus satrauca atradums, ka kuņģa un zarnu gļotādas epitēlijšūnu monoslānī mājvietu atraduši dažādi iekšējās sekrēcijas dziedzeri. Šie endokrīnie dziedzeri sastāv nevis no endokrīnajām, bet no mazliet citādām kuņģa-zarnu trakta gļotādas epitēlija šūnām, turklāt gremošanas trakta endokrīnās šūnas gaismas mikroskopā nav pamanāmas. Tas tāpēc, ka šo šūnu ārējais izskats nemaz neatšķiras no citu kuņģa-zarnu trakta gļotādas epitēlija šūnu izskata. Šīs līdzības dēļ zinātnieki daudzus gadu simteņus nemaz nenojauta, ka gremošanas trakta gļotāda ir neparasti liels endokrīns orgāns! Kuņģa-zarnu trakta gļotādas endokrīnās šūnas izdala daudz vairāk hormonu nekā par klasiskajiem endokrīnajiem dziedzeriem atzītā hipofīze, virsniere, vairogdziedzeris vai pankreāta saliņas. Gremošanas trakts izdala dažādus hormonus, kuru dažādība ir stipri lielāka par "īsto endokrīno" orgānu izdalīto hormonu daudzveidību. Nebaidos sacīt, ka gremošanas trakta gļotāda ir lielāks endokrīns orgāns nekā visi pārējie endokrīnie orgāni, ņemti kopā. Tā ir zinātnes pierādīta īstenība, kuru ignorēt nav īsti gudri.
Tiesa, jāielāgo dažas gremošanas traktā izstrādāto hormonu īpatnības. Pirmkārt, savādi ir tas, ka gremošanas trakta endokrīnie (iekšējās sekrēcijas!) dziedzeri atrodas blakus ārējai (zarnu dobuma) videi. Dažas šo endokrīno dziedzeru šūnas ir pakļautas tiešai no ārienes iekļuvušo vielu vai gremošanas enzīmu ietekmei. Taču vēl biežāk gremošanas trakta endokrīnās šūnas ir "paslēpušās" (tās pārklāj) sekrēciju veicošās, gremošanas enzīmus izstrādājošās epitēlija šūnas un ar zarnu traktā iekļuvušajām (apēstajām, no ārienes iekļuvušajām) vielām gremošanas trakta endokrīnajām šūnām tiešas saskares nav vai, ja ir, tad šī saskare ir vārga. Tātad šajā aspektā tās atbilst "īstajām" endokrīno dziedzeru šūnām.
Gremošanas trakta endokrīnajiem "dziedzeriem" ir vēl viena savādība - endokrīnās šūnas neveido sakopojumus, piemēram, tādus, kādas ir pankreāta saliņas. Gremošanas trakta endokrīnās šūnas ir izmētātas, strādā individuāli un ir novietojušās starp zarnu trakta sekretorajām epitēlija šūnām.
Endokrīnās šūnas, kas izdala hormonus guanilīnu un uroguanilīnu
Šoreiz sīkāk pastāstīšu par divām kuņģa-zarnu trakta endokrīno šūnu saimes pārstāvēm, proti, par endokrīnajām šūnām, kas izdala hormonus guanilīnu un uroguanilīnu. Šīs šūnas un to izdalītos hormonus atklāja pirms vairāk nekā 30 gadiem [1 ] , bet pēc tam interese par šiem dīvaiņiem pazuda.
Šo divu hormonu (guanilīna un uroguanilīna) darbības mehānisms ir savāds. Pirmkārt, šīs "endokrīnās šūnas" savus "hormonus" ieplūdina zarnu lūmenā, nevis asinīs, kā to pienāktos darīt "īstām" endokrīnajām šūnām. Tātad pareizāk būtu sacīt, ka šīs šūnas izdala nevis hormonus, bet ražo sekrētu un šā iemesla dēļ tās nebūtu īsti korekti ierindot endokrīno šūnu kopienā. Un tomēr. Abi šo šūnu izdalītie polipeptīdi, t.i., guanilīns un uroguanilīns, gremošanas procesā nemaz nepiedalās, tie ne mazākā mērā nepārveido nedz gremošanas traktā iekļuvušās barības vielas, nedz arī barības vielu daļēji sagremotās sastāvdaļas. Šo divu hormonu uzdevums ir cits, proti, tie regulē gremošanas trakta darbību un šajā aspektā to darbība pilntiesīgi ievietojama tajā pašā aplokā, kur atrodami "īsto" endokrīno dziedzeru izdalītie hormoni.
Tievo un resnās zarnu epitēlijšūnu apikālajā (t.i., pret zarnu dobumu pavērstajā) virsmā (membrānā) ir specifiski receptori, kuriem piesaistās un kurus kairina (stimulē) guanilīns un uroguanilīns. Tātad abu šo hormonu īstenā darbības vieta ir zarnu lūmena epitēlijšūnas, precīzāk, šo šūnu receptori pret zarnu dobumu pavērstajā apikālajā virsmā. Uz dziļākiem iekšējiem orgāniem šie hormoni tiešā ceļā neiedarbojas. Guanilīns un uroguanilīns savienojas ar zarnu epitēlija šūnu apikālās virsmas receptoriem (tikai šeit!). [1 ] Šo receptoru stimulēšanas rezultātā zarnu epitēlija šūnas pastiprināti izdala nātrija, hlora, bikarbonāta jonus un ūdeni. Tas nozīmē, ka šie hormoni ir īstenie zarnu satura konsistences regulētāji. Ja guanilīna un uroguanilīna ir maz, iestājas aizcietējums, jo ūdens un sāļu sekrēcija ir neliela, un pretēji - ja šo hormonu sekrēcija noris aktīvi, tad klāt ir caureja.
Beidzot dzimis kas pilnīgi jauns, jo vēl nesen ārstiem nebija ne mazākās jausmas par to, ka vēdera izeju regulē divi zarnu endokrīno šūnu izdalītie hormoni (guanilīns un uroguanilīns) un ka šo endokrīno šūnu aktivitāte ļoti daudziem cilvēkiem noteic aizcietējuma vai caurejas izcelsmi.
Interese par šiem diviem novārtā atstātajiem hormoniem pēdējos gados krasi pieaugusi. Intereses palielināšanos rosināja atradums, ka šie divi hormoni apveltīti ar vēl vienu negaidītu ietekmi Šo ietekmi palīdzēja atrast nesen sintezēta substance linaklotīds. Pateicoties šai vielai, izdevās atrast, ka hormoni guanilīns un uroguanilīns regulē ne vien zarnu trakta satura cietību, bet vēl arī zarnu trakta jutību! Ja guanilīna un uroguanilīna ir maz, iestājas zarnu trakta hipersensibilititāte, zarnu trakta jutība krasi palielinās, jo šo hormonu trūkuma ietekmē no zarnu trakta gļotādas smadzeņu garozu lielā daudzumā sasniedz daudzi nervu impulsi. Šī pastiprinātā impulsu plūsma rosina nepatīkamu vēdera diskomfortu - vēdersāpes u.c. zarnu trakta pārliekai jutībai raksturīgos simptomus. Un pretēji - ja šo hormonu ir maz (to izdale ir samazināta), tad vēdera sāpju visbiežāk nav.
Iedarbības mehānisms
Lai īsti izprastu guanilīna un uroguanilīna (un nesen sintezētā medikamenta linaklotīda) iedarbības mehānismu, jāatskatās pagātnē. Jau vairākus gadu desmitus mediķi labi pazīst neliela izmēra molekulas adenozīntrifosforskābi (ATF), guanozīntrifosforskābi (GTF), citidīntrifosforskābi (CTF), uridīntrifosfrskābi (UTF) (skat. 1. attēlu).
1. attēls
Adenozīntrifosforskābes un guanozīntrifosforkābes ķīmiskā uzbūve
Šīs molekulas ir pārbagātas ar enerģiju - tās ir enerģijas krātuvītes, jo satur makroerģiskas saites, un, ja tās pārtrūkst, atbrīvojas šūnas dzīvības procesu uzturēšanai vajadzīgā enerģija (skat. 2. attēlu). Tātad pēc tam, kad no šīm molekulām tiek atdalītas divas fosforskābes (pirofosfsfāts - PP), šūnas saņem enerģijas lādiņu. Mazāk zināms tas, ka svarīga ir arī divas fosforskābes pazaudējusī molekulas palieka, enerģiju atdevusī molekula. Šai molekulā nukleotīdam un ribozei ir pievienota tikai viena fosforskābes molekula un šīs fosforskābes atdalīšana vairs jaunu enerģijas lādiņu nedod. Tāpēc fosforskābe no šīs trijotnes netiek atrauta, pāri palikusī molekula vairs netiek sadrupināta. Tomēr šī molekula mainās, proti, pāri palikusī fosforskābe izveido vēl vienu saiti un izveido ciklu (gredzenu). Tātad AMF pārvēršas cikliskajā adenozīnmonofosfāta (cAMF), GMF - cikliskajā guanozīnmonofosfātā (cGMF) utt. Šīs vienu fosforskābes ciklu veidojošās molekulas būtiski ietekmē (regulē) šūnu darbošanos. Daba ir neparasti atjautīga un taupīga, daba neļauj nekam iet zudumā. Ja trīs fosforskābi saturošās molekulas lieti noder enerģijas nodrošināšanai, tad ne mazāk derīga ir arī pārpalikusī stērbele, kas satur tikai vienu fosforskābi, jo šī molekula tiek likta lietā, lai regulētu šūnas darbošanos.
2. attēls
Ja no ATF atdala divas fosforskābes (PP), tad atbrīvojas enerģija
Rezumēsim. Fosforskābi saturošie nukleotīdi, proti, adenozīntrifosforskābe (ATF), guanozīntrifosforskābe (GTF), citozīntrifosforskābe (CTF), timidīntrifosforoskābe (TTF), ir ne vien enerģijas piegādātāji un šūnas dzīvības uzturētāji, bet gala beigās no tiem dzimst spēcīgi šūnu darbības regulētāji, proti, cATF, cGTF, c CTF. cTTF.
Šoreiz mūs īpaši interesē viena trifosforskābju savienojuma palieka, proti, cikliskais guanozīnmonofostāts (cGMF) (skat. 3. attēlu). Šai molekulai daba ļāvusi pievienoties īpašam receptoram.
3. attēls
Guanozīnmonofosfāta molekulā afosforskābe veido ciklu
Linaklotīds
Tātad interesi par šo molekulu saasināja tas, ka zinātniekiem izdevās sintezēt guanilīna un uroguanilīna aizvietotāju - no 14 aminoskābēm sastāvošu polipeptīdu linaklotīdu. Šā laboratorijā sintezētā polipeptīda darbības mehānisms atšķiras no dabas radīto hormonu guanilīna un uroguanilīna iedarbības.
Linaklotīds (tāpat kā dabiskie hormoni) sasaistās ar guanilīna un uroguanilīna receptoriem un aktivē to darbību. [2 ] Proti, aktivē receptoru guanonilātciklāzi zarnu epitēlija šūnās (skat. 4. attēlu). Linaklotīds darbojas lokāli - aktivē guanilātciklāzi zarnu epitēlijšūnu apikālajā membrānā. Aktivēšanas rezultātā zarnu epitēlija šūnās pastiprinās cGMF koncentrācija, kas sekmē bikarbonāta, hlora, nātrija jonu un ūdens sekrēciju. Rezultātā zarnu saturs kļūst šķidrāks, vēdera aizcietējums mitējas. Turklāt cGMF mazina aferento sāpju nervu jutību un līdz ar to mazina vēdersāpes. Jau agrīnos pētījumos pierādīts, ka linaklotīds ne vien šķidrina zarnu saturu un atvieglo defekāciju, bet vienlaikus mazina vēdersāpes. Atkārtoju, ka šis preparāts ir pirmais un mūsu dienās vienīgais medikaments, kas spēj mazināt zarnu hipersensibilitāti.
4. attēls
Linaklotīds darbojas lokāli — aktivē guanilātciklāzi zarnu epitēlijšūnu apikālajā membrānā
Linaklotīds ļāvis precīzāk izprast zarnu hipersensibilitātes un kūtras zarnu darbības attīstības mehānismus. Šie pētījumi nepārprotami liecina par to, ka caureja vai zarnu aizcietējums nav zarnu hipersensibilitātes (un vēdersāpju) izraisītāji. Zarnu trakta iztukšošanās traucējumi un zarnu trakta hipersensibilitāte (vēdera diskomforts, sāpes) ir divi pilnīgi dažādi un viens no otra neatkarīgi traucējumi. Tātad atklājuma novatorisms slēpjas apstāklī, ka vēdersāpes nerodas vēdera aizcietējuma vai caurejas dēļ! Hroniska aizcietējuma likvidēšanas centieni (piemēram, ķirurģiskas operācijas laikā veikta zarnu saīsināšana) vēdersāpes nemazina. Jo vēdersāpju izcelsmes pamata mehānisms ir nevis zarnu trakta darbības funkcionālie traucējumi (aizcietējums), bet aferento zarnu gļotādas nervu hipersensibilitāte. Zarnu fragmenta izņemšana šos traucējumus nenovērš ne mazākajā mērā. Atkārtotas ķirurģiskas operācijas ļauj novērst zarnu iztukšošanās traucējumus, bet nenovērš aferentajā virzienā nesto impulsu skaitu. Sanāk, ka ķirurģiska iejaukšanās mazina (vai pat likvidē) zaru trakta aizcietējumu, bet slimnieka dzīves kvalitāti neuzlabo. Sūdzības, diskomforts ne mazākajā mērā nemazinās par spīti tam, ka ķirurģisko operāciju ceļā beidzot ir izdevies novērst zarnu aizcietējumu. Slimnieka dzīves kvalitāte neuzlabojas, lai gan aizcietējuma vairs nav.
Dažreiz zarnu trakta nervu hipersensibilitāte iestājas arī tad, ja zarnu iztukšošanās notiek bez traucējumiem - vēdera izejas traucējumu nav. Cilvēka ciešanas izraisa zarnu hipersensibilitāte. Šie dati jāzina arī ārstam-praktiķim. Nereti ārsts uzskata, ka gara resnā zarna (piemēram, dolihosigma), proti, zarna, kas veido papildu cilpas un izlocījumus, ir īstenais cēlonis hronisku vēdersāpju un refraktāra aizcietējuma izraisītājs. Tā ir rupja kļūda, jo aizcietējuma un vēdersāpju īstenais cēlonis visbiežāk saistīts ar hormonu guanilīna un uroguanilīna izdales samazināšanos. Ja šo hormonu darbības mazspēja tiek likvidēta, tad par spīti dolihosigmai, par spīti savādiem resnās zarnas izlocījumiem vēdera izeja (defekācija) ir bez vainas un vēdersāpju nav! Tādu cilvēku ir daudz - viņiem nav ne mazākās nojausmas, ka resnā zarna veido papildu cilpas un ir garāka nekā lielai daļai citu cilvēku.
Tātad linaklotīds aktivē guanilātciklāzi zarnu epitēlijšūnu apikālajās membrānā, t.i., iedarbojas lokāli un dara to pašu, ko dabiskie zarnu hormoni guanilīns un uroguanilīns. Tāpēc linaklotīds nav toksisks medikaments, par ko pārliecinoši liecina daudzi klīniskie pētījumi. Pēc linaklotīda ieņemšanas zarnu epitēlija šūnas saņem enerģiju. Taču tas nav viss, jo epitēlija šūnās pastiprinās cGMF koncentrācija. Šis dabiskais zarnu darbības regulētājs, pirmkārt, šķidrina fēces, jo palielinās bikarbonātu, hlora jonu un ūdens sekrēcija, tāpēc resnās zarnas saturs kļūst šķidrāks un mokošais aizcietējums zūd. Otrkārt, cGMF, kas atbrīvojas linaklotīda ietekmē, satuvojas ar zarnu aferento nervu galiem, mazina impulsu plūsmas intensitāti no zarnām uz CNS un vājina zarnu hipersensibilitāti. Šīs ietekmes (nevis zarnu satura šķidrināšanas) dēļ mazinās vai izzūd zarnu diskomforts, sāpes. Tātad linaklotīdam ir divas kardināli atšķirīgas ietekmes un tāpēc šis medikaments lieti noder:
hroniska zarnu aizcietējuma slimniekiem: lai novērstu šo zarnu darbības traucējumu, linaklotīds jālieto pa 145 mcg no rīta vienu reizi dienā;
funkcionāla rakstura (hipersensibilitātes) rosinātu zarnu trakta sāpju likvidēšanai.
Tiesa, linaklotīdu var lietot tikai tad, ja hipersensibilitāte piemeklējusi pacientu ar normālu vēdera izeju vai arī viņu traucē vēdera aizcietējums. Šajos gadījumos linaklotīds jāordinē divreiz lielākā devā, proti, pa 290 mcg no rīta reizi dienā.
Linaklotīdu nedrīkst dot bērniem, kas cieš caurejas dēļ.
Secinājumi
Linaklotīds ir medikaments, kas darbojas lokāli - piesaistās receptoriem zarnu trakta epitēlijšūnu apikālajā virsmā.
Linaklotīds aktivē guanilātciklāzi, tāpēc zarnu trakta epitēlijšūnās pastiprinās cikliskā guanozilmonofosfāta (cGMF) koncentrācija.
Cikliskais GMF sekmē bikarbonāta, hlora jonu un ūdens sekrēciju, šķidrina fēces un likvidē aizcietējumu.
Cikliskais GMF reaģē ar zarnu gļotādas nervu galiem, samazina aferento impulsu plūsmu un vājina gremošanas orgānu pārmērīgo jutību.
Linaklotīds izmantojams divu slimību likvidēšanai: hroniska aizcietējuma (šajā nolūkā medikaments jālieto pa 145 mcg reizi dienā no rīta) un kairinātu zarnu sindroma slimniekiem nolūkā mazināt zarnu trakta pārmērīgo jutību. Šā mērķa sasniegšanai linaklotīds jālieto divreiz lielākā devā - pa 290 mcg reizi dienā pirms brokastīm.
