Zāļu mijiedarbība klīniskajā praksē ir bieži cilāts jautājums. Ir vairāki informācijas resursi par zāļu—zāļu mijiedarbību, dažos gadījumos ar praktiskām rekomendācijām mijiedarbības vai to seku mazināšanai (piemēram, Lexi–comp’s drug interactions datubāze). Par zāļu un uztura vai zāļu un uztures mijiedarbībām informācijas ir mazāk [] . Tāpat grūti atrast informāciju par mijiedarbības klīnisko nozīmi un rekomendējamo rīcību tās konstatēšanas gadījumā.
Gados veciem pacientiem ir lielāks zāļu—uztura mijiedarbības risks vairāku iemeslu dēļ. Risku rada gan polifarmācija (vairāku medikamentu līdztekus lietošana), gan slimības, kas ietekmē orgānu funkcionālās spējas (piemēram, aknu, nieru funkcijas), kā arī kognitīva un endokrīna disfunkcija, malnutrīcija un dehidratācija. [2 ] Pamata virzieni, kā var izpausties zāļu un uztura mijiedarbība, paradīti 1. tabulā.
1. tabula
Iespējamie veidi zāļu mijiedarbībai ar uzturu [1]
Uztures ietekme uz zāļu farmakokinētiku/dinamiku
Zāļu dozēšanas īpatnības un rekomendācijas pacientiem ar izteiktām svara novirzēm no normas (izteikta aptaukošanās vai kaheksija) oficiālos zāļu aprakstos var atrast reti. Izteiktas svara novirzes no normas var nozīmīgi ietekmēt gan zāļu izkliedi, gan klīrensu, bet dažkārt nepareizas zāļu dozēšanas dēļ ietekmēt pat terapijas iznākumu. Parasti visvairāk uzmanības pievērš pretinfekcijas līdzekļu dozēšanai šajās pacientu grupās. [1 ] Anglijas klīnisko farmaceitu asociācija publicējusi rekomendācijas par dažu zāļu dozēšanu kritiski slimiem pacientiem ar lieku vai nepietiekamu svaru. [3 ] Daži piemēri no šīm rekomendācijām apkopoti 2. tabulā.
2. tabula
Zāļu dozēšanas rekomendācijas kritiski slimiem pacientiem ar izteiktām svara novirzēm no normas [3]
Zāļu ietekme uz svaru
Zāļu izraisīts svara pieaugums
Daudzi psihiatrijā lietoti medikamenti daļai pacientu var veicināt svara pieaugumu un pat aptaukošanos. Ir pārliecinoši pierādījumi, ka garastāvokļa stabilizatoru (piemēram, valproāta, litija), kā arī atipisko antipsihotisko līdzekļu un antidepresantu lietošana saistīta ar svara pieaugumu. [4 ]
Atipiskie antipsihotiskie līdzekļi
Atipiskie antipsihotiskie līdzekļiveicina svara pieaugumu un rada metaboliskas novirzes, kas var pasliktināt pacientu līdzestību. Mehānisms izpētīts tikai daļēji. Ir hipotēze, ka svara pieaugums šajā gadījumā saistīts ar to, ka pacients uzņem vairāk kaloriju, jo pieaug apetīte un mainās sāta uztvere, ko, savukārt, saista ar šo līdzekļu spēju ietekmēt vairākus receptorus (piemēram, serotonīna, histamīna, dopamīna), kas iesaistīti apetītes stimulācijā. [5 ]
Dažreiz atipiskos antipsihotiskos līdzekļus grupē pēc spējas izraisīt metaboliskus traucējumus (no augšas uz leju spēja izraisīt šo blakusparādību mazinās):
olanzapīns (no +4,2 līdz +12 kg vienā kursā) = klozapīns (no +2,4 līdz +31,3 kg vienā kursā),
risperidons = kvetiapīns (no +4,1 līdz +5,6 kg vienā kursā),
ziprazidons, aripiprazols (no +0,5 līdz +0,9 kg vienā kursā).
Vidējais svara pieaugums mēnesī varētu būt šāds: olanzapīns +2,3 kg, klozapīns +1,7 kg, kvetiapīns +1,8 kg, risperidons +1 kg un ziprazidons +0,8 kg. Citi dati rāda, ka gados jauniem pacientiem, kas atipiskos antipsihotiskos līdzekļus iepriekš lietojuši īslaicīgi, svara pieaugums novērots neatkarīgi no medikamenta. [4 ; 5 ]
Antidepresanti
Svara pieaugums ir bieža problēma, lietojot antide-presantus gan ilgstoši, gan īslaicīgi. Ja antidepresantus sakārto pēc to spējas izraisīt svara pieaugumu, tad tricikliskajiem antidepresantiem (TCA) ir lielāks risks nekā mirtazapīnam, bet mirtazapīnam ir lielāks risks nekā selektīvajiem serotonīna atpakaļuzsūkšanās inhibitoriem (SSAI).
Ar amitriptilīnu ārstētiem pacientiem svars pieaug vidēji par 2 kg.
Fluoksetīnam var būt pārejošs svaru samazinošs efekts terapijas sākumā (‑0,35 kg), kas pēc kāda laika beidzas ar svara pieaugumu (+2,5 kg).
Citaloprāms gada laikā var izraisīt svara pieaugumu no +1 līdz +1,5 kg.
Paroksetīna lietošana kopā ar antipsihotiskiem līdzekļiem īsā periodā var izraisīt svara pieaugumu 14 kg.
Bupropions var samazināt svaru (no ‑3 līdz ‑4,4 kg). [4 ]
Praktiskas rekomendācijas šajā gadījumā varētu būt diēta ar samazinātu kaloriju daudzumu un fiziskas aktivitātes, bet garīgi slimiem pacientiem to realizēt nereti ir grūti. Literatūrā minētas dažādas farmakoloģiskas un uzvedības ārstēšanas pieejas, lai, piemēram, samazinātu klozapīna inducēto svara pieaugumu. Bet nav skaidru vadlīniju, kas definētu, kurām no metodēm ir priekšrocība.
Iespējams ieguvums varētu būt no aripiprazola (vidēji 18 mg/dienā), fluvoksamīna (50 mg/dienā), metformīna (500—1000 mg/dienā) un topiramāta (līdz 300 mg/dienā astoņas nedēļas) lietošanas. Orlistatam (120 mg trīsreiz dienā) konstatēta svaru kontrolējoša iedarbība, bet tikai vīriešiem. Taču visos šajos gadījumos pierādījumu līmenis nav augsts, jo par katru ir tikai 1—3 klīniskie pētījumi ar pacientu iedalījumu pēc nejaušības principa, turklāt pacientu skaits tajos parasti ir ļoti mazs. Jāņem vērā, ka šiem līdzekļiem ir citas blakusparādības, kas jāizvērtē potenciālā ieguvuma kontekstā. [6 ]
Citi medikamenti
Ne tikai psihiatrijā lietojamie līdzekļi saistīti ar svara pieaugumu. Šī blakusparādība aprakstīta arī:
sistēmiski lietojamiem glikokortikosteroīdiem (prednizolonam, deksametazonam un citiem),
perorāliem hormonālās kontracepcijas līdzekļiem,
insulīnam,
sulfonilurīnvielas grupas hipoglikemizējošiem līdzekļiem (piemēram, glimepirīdam)
un citiem. [7 ]
Zāles, kas veicina svara mazināšanos
Lai gan psihiatrisko un neiroloģisko slimību ārstēšanā lietotie līdzekļi pārsvarā saistīti ar svara pieaugumu, daži no tiem var izraisīt svara zudumu, piemēram, antidepresanti izokarboksazīds un bupropions, antikonvulsants topiramāts, kā arī psihostimulatori. [4 ]
Dažas zāles izraisa tādus kuņģa—zarnu trakta darbības traucējumus kā anoreksija, garšas izmaiņas, slikta dūša, vemšana, abdomināls diskomforts, kas var samazināt uztura uzņemšanu un ietekmēt pacienta svaru. Sliktu dūšu un vemšanu var izraisīt citotoksiskas zāles, jaunās paaudzes antidepresanti (piem., fluoksetīns), opiāti, levodopa, bromkriptīns, kā arī līdzekļi ar lokāli kairinošu darbību (kālija vai dzelzs sāļi per os ). Lokālo kairinošo līdzekļu izraisītu sliktu dūšu var mazināt, tos lietojot kopā ar uzturu. [8 ] Daži medikamenti, kas ietekmē apetīti, garšas sajūtu un vēdera izeju, apkopoti 3. tabulā.
3. tabula
Medikamentu piemēri, kas ietekmē gremošanas trakta funkcijas [2]
Zāļu ietekme uz uzturvielu līmeni organismā
Dažas zāles var ietekmēt gan vitamīnu, gan mikroelementu un makroelementu absorbciju un izvadi. Piemēram, antacīdi var samazināt specifisko mikroelementu un vitamīnu absorbciju — selēna, hroma, dzelzs, kalcija, cinka, folātu, B12 vitamīna un magnija uzsūkšanos, jo izmaina kuņģa pH vidi un saista šos elementus. Arī ilgstoša protonu sūkņa inhibitoru (PSI), piemēram, omeprazola, lietošana var saistīties ar B12 vitamīna deficītu. B12 vitamīna malabsorbcija aprakstīta arī saistībā ar metformīna, holestiramīna, metildopas vai allopurinola lietošanu. [8 ]
Holestiramīns — līdzeklis, kas saista žultsskābes un lietojams arī hiperholesterinēmijas gadījumā, — var samazināt taukos šķīstošo vitamīnu, kā arī dzelzs un folskābes absorbciju. Ilgstoši lietojot holestiramīnu, rekomendē papildus lietot A, D un K vitamīnu. [8 ] Arī aptaukošanās terapijas gadījumā, lietojot lipāzes inhibitoru orlistatu, rekomendē papildus lietot taukos šķīstošos vitamīnus, īpaši D vitamīnu. [7 ]
Kolhicīns vai metotreksāts var izmainīt tievo zarnu gļotādu funkcijas, kas tālāk var izraisīt malnutrīciju. Antibakteriāli līdzekļi dažreiz modificē zarnu mikrofloru, kas var netieši izmainīt taukos šķīstošo vitamīnu, piemēram, K vitamīna, absorbciju. Antikonvulsantu lietošana saistīta ar folātu deficītu, kam varētu būt daudzfaktoru izcelsme — gan pavājinātā absorbcija, nepilnvērtīgs uzturs, gan aknu enzīmu indukcija. Arī citotoksiskais medikaments metotreksāts saistīts ar folātu deficītu, jo novērš dihidrofolātu pārveidošanos par aktīvu formu tetrahidrofolātu, inhibējot enzīmu dihidrofolātu reduktāzi. [8 ]
Diurētisko līdzekļu lietošana nereti rada dažādu elektrolītu līdzsvara traucējumus, kas saistīti ar šo līdzekļu farmakoloģisko efektu. Piemēram, kāliju izvadošs diurētiskais līdzeklis furosemīds var izraisīt hipokaliēmiju, bet kāliju aizturošs līdzeklis spironolaktons — hiperkaliēmiju. [7 ] Tiazīdu grupas diurētiskie līdzekļi (piemēram, hidrohlortiazīds) samazina kalcija ekskrēciju, bet cilpas diurētiskie līdzekļi (piemēram, torasemīds, furosemīds) un kortikosteroīdi (piemēram, prednizolons) palielina kalcija izdalīšanos caur nierēm.
Arī kortikosteroīdi veicina kālija ekskrēciju. [2 ] Ilgstošas (vairāk nekā piecus gadus ilgas) terapijas ar PSIgadījumā var palielināties hipomagnizēmijas risks, kas ir nozīmīgāks pacientiem arī ar citiem riska faktoriem, piemēram, diurētisku līdzekļu lietošanu, hronisku nieru slimību, hronisku caureju vai malabsorbciju. [9 ] Praktiska rekomendācija šo zāļu un uzturvielu mijiedarbību gadījumā būtu attiecīgo mikroelementu vai makroelementu novērošana asins plazmā augstas riska pakāpes pacientiem, bet situācijā, kad jau ir elektrolītu līdzsvara traucējumi, simptomātiska elektrolītu koncentrācijas uzraudzība.
Tāpat svarīgi ir lietot pārtiku, kas bagāta ar minerālvielām, kuras tiek potenciāli pastiprināti izvadītas, lietojot zāles. [2 ]
Svarīgākie kalcija avoti uzturā ar ļoti labu biopieejamību ir piena produkti (glāze kefīra vai cita skābpiena dzēriena satur 300 mg kalcija, 200 g biezpiena — 380 mg kalcija, siera šķēle ~300 mg kalcija. Tātad trīs piena porcijas dienā nodrošina vajadzību pēc kalcija 1 g/dienā). Daudz kalcija ir arī mazajās zivīs (ko ēd ar asakām) un augu valsts produktos — kāpostu dzimtas dārzeņos, mandelēs, sezama sēklās, pupās. Jāņem vērā, ka oksalāti (piemēram, spinātos) ievērojami mazina kalcija biopieejamību.
Kālija avoti uzturā ir dārzeņi (īpaši — bietes, kartupeļi, ķirbis, spināti, tomāti, sakņu sulas, brokoļi, burkāni, baklažāni) un augļi (īpaši — banāni, žāvēti augļi, avokado, kivi, nektarīni, persiki, apelsīni, apelsīnu sula).
Uztura ietekme uz zāļu farmakokinētiku/dinamiku
Sulas (greipfrūtu un citas)
Greipfrūtu sula var ietekmēt vairāk nekā 85 zāļu metabolismu, kas pieder citohroma P 450 (CYP450) 3A4 izoenzīmu substrātiem. Parasti mijiedarbība parādās pēc svaigi spiestas sulas izdzeršanas, sulu koncentrāta (200 ml) un paša augļa lietošanas. Efekts uz zāļu farmakokinētiku ir lielāks pēc regulāras, nevis epizodiskas sulu lietošanas. Šīs mijiedarbības klīniskais iznākums variē no asimptomātiska zāļu koncentrācijas pieauguma asins plazmā līdz dzīvībai bīstamiem notikumiem. Piemēram, aprakstīts klīniskais gadījums par amiodarona izmainītu metabolismu, iespējams, izdzertas greipfrūtu sulas dēļ, kam sekas bija QT intervāla pagarināšanās un torsades de pointes aritmija. Līdzīgi aprakstīts rabdomiolīzes gadījums pēc greipfrūtu sulas lietošanas kopā ar atorvastatīnu. [10 ]
Mūsdienās izdala divus iespējamos greipfrūtu sulas un zāļu mijiedarbības mehānismus.
Pirmais mehānisms saistīts ar greipfrūtu sulas furokumarīniem (piemēram, 6,7–dihidroksibergamotīnu), kas neatgriezeniski inhibē CYP3A4, galvenokārt tievajās zarnās, tāpēc pavājina šo enzīmu substrātu (zāļu) metabolismu. Rezultātā palielinās to koncentrācija asins plazmā un blakusparādību risks. Tā kā inhibēšana ir neatgriezeniska, vajadzīgas vismaz trīs dienas pēc pēdējās greipfrūtu sulas porcijas, līdz zarnu sieniņā tiks sintezēti jaunie enzīmi. Zāles, ko ietekmē šis mehānisms, ir, piemēram, simvastatīns, amiodarons un felodipīns. To lietošanas laikā nerekomendē uzturā lietot greipfrūtu sulu.
Otrais mehānisms saistīts ar organisko anjonu transportiera proteīnu (OATP) nomākumu ar greipfrūtu sulas flavonoīdiem (naringīnu, hesperidīnu). Rezultātā var samazināties dažu zāļu biopieejamība, to koncentrācija asins plazmā un efekts. Šī inhibēšana ilgst tikai apmēram četras stundas, tātad no šīs mijiedarbības var izvairīties, ja ievēro četru stundu intervālu starp zāļu lietošanu un greipfrūtu sulas dzeršanu. Zāles, kas saistītas ar šo mehānismu, ir, piemēram, aliskirēns, feksofenadīns un ciprofloksacīns. Šo divu tipu mijiedarbību summāro klīnisko iznākumu grūti prognozēt individuāli katram pacientam, jo tas atkarīgs no zāļu biopieejamības, iekšējā CYP3A4 un OATP ekspresijas līmeņa zarnās, greipfrūtu sulas daudzuma, kvalitātes un lietošanas biežuma. [10 ]
Ir dati, ka arī citas sulas, kas satur greipfrūtu sulai līdzīgus furokumarīnus un flavonoīdus, kā arī citas aktīvās vielas, kas var ietekmēt dažādas CYP450 izoformas un organisko molekulu transportierus, ar dažām zālēm var mijiedarboties līdzīgi greipfrūtu sulai, bet pašlaik nav pietiekami daudz datu par šo citu sulu mijiedarbības klīnisko nozīmi. Piemēri: rūgto apelsīnu (pomelo un mandarīnu hibrīda),pomelo, dzērveņu, ābolu un granātābolu sula. [10 ; 11 ; 12 ] Dažos citos pētījumos konstatēts, ka citronu vai apelsīnu sula neietekmē CYP3A4 enzīma substrātu koncentrāciju. [11 ; 13 ]
Dzelzs
Dzelzs biopieejamību ietekmē daudzi medikamenti un pārtikas produkti. Dzelzs (un arī dzelzi saturošu preparātu) uzsūkšanos kavē:
pH līmeņa izmaiņas kuņģī (sārmaināka vide), kas var būt ahlorhidrijas gadījumā, ilgstoši lietojot antacīdus vai PSI, pēc kuņģa rezekcijas,kalcijs,
sojas proteīni,
fitāti (pākšaugos, rīsos, pilngraudos),
tanīns (tējā, kafijā, sarkanvīnā).
Dzelzs uzsūkšanos veicina:
C vitamīns (citrusaugļos, daudzos citos augļos, ogās, dārzeņos),
organiskās skābes (augļos un dārzeņos),
gaļa.
Vislabāk dzelzs preparātus lietot tukšā dūšā ar glāzi ūdens. Dažreiz dzelzs preparātus rekomendē lietot kopā ar ēdienu, lai mazinātu ar dzelzs lietošanu saistītas gastrointestinālas blakusparādības. Bet pat šajā gadījumā jāizvairās no dzelzs lietošanas kopā ar olām, klijām, ar šķiedrvielām bagātu pārtiku, tēju, kafiju vai kalciju saturošiem uztura bagātinātājiem (mijiedarbība ir abpusēja — arī dzelzs preparāti samazina kalcija uzsūkšanos). [2 ]
Pārtikas ietekme uz zāļu absorbciju
Divvērtīgie un trīsvērtīgie katjoni (kalcijs, magnijs), kas ir, piemēram, piena produktos, spēj mainīt dažu antibakteriālu līdzekļu perorālo absorbciju, piemēram, ciprofloksacīna, doksiciklīna, jo veido mazšķīstošu kompleksu zarnu traktā. Šī mijiedarbība ir lokāla, absorbcijas līmenī, tātad no tās var izvairīties, ievērojot vismaz divu stundu intervālu starp šo produktu un medikamentu lietošanu (vai zāles lietot divas stundas pirms ēdiena vai sešas stundas pēc). Cits risinājums varētu būt divvērtīgo vai trīsvērtīgo katjonu saturošo uztura bagātinātāju lietošanas pārtraukšana augstākminēto antibiotiku kursa laikā. [1 ; 2 ]
Noteikti jāievēro intervāls starp uztura un bisfosfonātu grupas pretosteoporozes līdzekļu (alendronāta, risendronāta) uzņemšanu. Šo zāļu absorbcija ir ļoti niecīga, ja to lieto kopā ar ēdienu, un samazinās par 60 %, ja tās lieto kopā ar apelsīnu sulu vai kafiju. Zāļu ražotājs rekomendē šos medikamentus lietot tukšā dūšā kopā ar glāzi ūdens un vismaz 30 minūtes (ibandronskābes gadījumā — vismaz vienu stundu) pēc tam neēst, nedzert un nelietot citus medikamentus. [2 ]
Arī pārtikas olbaltumvielas var samazināt dažu zāļu absorbciju. Šīs mijiedarbības piemērs ir pretparkinsonisma zāles levodopa, tāpēc zāļu ražotājs rekomendē to lietot 30 minūtes pirms vai stundu pēc ēšanas. [2 ]
Zaļā tēja, kafija
Pētījumos in vitro pieradīts, ka katehīni, kas ir viena no zāļu tējas sastāvdaļām, var potenciāli inhibēt dažus izoenzīmus (CYP1A2, 2C9, 3A4), tātad var būt iesaistīti dažu zāļu mijiedarbībā. [14 ]
Efekts uz CYP enzīmiem atkarīgs no zāļu tējas zīmola, jo dažādu ražotāju tējas satur dažādus aktīvo vielu komponentus. Turklāt klīniskajos pētījumos netika konstatēta ievērojama mijiedarbība starp zāļu tēju un CYP3A substrātiem, tāpēc nepieciešami papildu pētījumi, lai spriestu par zaļās tējas potenciālās mijiedarbības klīnisko nozīmi. [13 ]
Kofeīns palielina tādas stimulantu (piemēram, metilfenidāta) un bronhodilatatora teofilīna blakusparādības kā nervozitāte, tremors un bezmiegs. Centrālo nervu sistēmu stimulējošās darbības dēļ kofeīns samazina trankvilizatoru, piemēram, lorazepāma, prettrauksmes iedarbību. [2 ]
Varfarīns un uzturs, ar K vitamīnu bagāta pārtika
Varfarīns ir antikoagulants, kura darbības mehānisms saistīts ar no K vitamīna atkarīgo asinsreces faktoru aktivācijas inhibēšanu. Daudzi medikamenti un pārtika var ietekmēt varfarīna metabolismu un efektu, sekas var būt tromboze vai asiņošana. Ar K vitamīnu bagāta pārtika, piemēram, zaļie lapu dārzeņi un dažu augu eļļas, var ietekmēt varfarīna iedarbību, tāpēc, izmainot ikdienas diētas “krāsas”, varbūt vajadzēs pielāgot varfarīna devu. [15 ]
Citi produkti, kas klīniski nozīmīgi mijiedarbojas ar varfarīnu, ir mango, greipfrūtu un dzērveņu sula. Lietojot vienlaicīgi, šie produkti var potenciāli pastiprināt varfarīna iedarbību, bet avokado (lielā daudzumā), sojas piens un aļģes potenciāli var samazināt varfarīna iedarbību. [16 ]
KOPSAVILKUMS
Zāļu dozēšanas īpatnības un rekomendācijas pacientiem ar izteiktām svara novirzēm no normas oficiālos zāļu aprakstos var atrast reti.
Daudzi psihiatrijā lietoti medikamenti daļai pacientu var veicināt svara pieaugumu un pat aptaukošanos, taču daži no tiem var izraisīt arī svara zudumu.
Dažas zāles var ietekmēt gan vitamīnu, gan mikroelementu un makroelementu absorbciju un izvadi.
Greipfrūtu sula var ietekmēt vairāk nekā 85 zāļu metabolismu, mūsdienās izdala divus iespējamos greipfrūtu sulas un zāļu mijiedarbības mehānismus — viens saistīts ar sulas furokumarīniem, otrs saistīts ar organisko anjonu transportiera proteīnu nomākumu ar sulas flavonoīdiem.
Dzelzs biopieejamību ietekmē daudzi medikamenti un pārtikas produkti.
Pētījumos in vitro pieradīts, ka katehīni, kas ir viena no zāļu tējas sastāvdaļām, var potenciāli inhibēt dažus no izoenzīmiem (CYP1A2, 2C9, 3A4), tātad var būt iesaistīti dažu zāļu mijiedarbībā.
Daudzi medikamenti un pārtika, piemēram, ar K vitamīnu bagāta pārtika, var ietekmēt varfarīna metabolismu un efektu, sekas var būt tromboze vai asiņošana.
