Tuberkuloze šodien

Lai nepieļautu zāļu rezistentas (ZR) tuberkulozes (TB) izplatību, 1995. gadā tika pieņemta DOTS stratēģija kā visefektīvākā metode TB apkarošanā. DOTS stratēģija sastāv no pieciem elementiem - valdības atbalsts, TB diagnostika, kas balstīta uz krēpu iztriepju mikroskopisko izmeklēšanu, standartizēta TB ārstēšana tiešā novērošanā, nepārtraukts prettuberkulozes medikamentu nodrošinājums un programmas uzraudzība. Šīs stratēģijas mērķis ir atklāt 70% un izārstēt 85% no diagnosticētajiem TB gadījumiem pirmā ārstēšanas kursa laikā. Valstīs ar augstu ZR-TB līmeni sasniegt šos rādītājus neizdodas.

Lai sasniegtu tūkstošgades mērķus - samazinātu saslimstību ar TB un mirstību no TB par 50% līdz 2015. gadam -, Pasaules Veselības organizācija (PVO) un tās partneri kopā ar tuberkulozes apkarošanas programmu pārstāvjiem no valstīm ar augstu TB saslimstību ir izstrādājuši un 2006. gadā pieņēmuši jaunu PVO TB apkarošanas stratēģiju. Tā iesaka pārskatīt esošo DOTS stratēģiju, paplašinot un pastiprinot to ar sekojošiem papildu komponentiem:

• TB/HIV duālas infekcijas un zāļu rezistentas TB ārstēšana;
• veselības aprūpes sistēmas pilnveidošana, visu veselības aprūpes sniedzēju iesaistīšana TB apkarošanā;
• TB apkarošanas darba veicināšana un atbalstīšana, iesaistot sabiedrību un atsevišķus indivīdus;
• zinātnes un pētniecības veicināšanu par TB un multirezistentu TB (MR-TB).

Ir izstrādāts Globālais TB apkarošanas plāns 2006.-2015. gadam [1] un publicēti jauni starptautiskie tuberkulozes aprūpes standarti [2].

PVO ir izstrādājusi vadlīnijas MR-TB apkarošanai [3], izmantojot iegūto pieredzi no pirmajiem pieciem MR-TB ārstēšanas pilotprojektiem pasaulē - Krievijā (Tomskā), Filipīnās, Peru, Igaunijā un Latvijā. Šīs vadlīnijas ir pilnībā iestrādātas kopējā DOTS stratēģijas kontekstā. [4]

Tuberkulozes ķīmijterapija un zāļu rezistence

Neadekvātas vai neregulāras ārstēšanas rezultātā TB bojājuma vietā veidojas zems medikamentu līmenis, kas nav pietiekams, lai iznīcinātu tuberkulozes mikobaktērijas (TM). Tām vairojoties, notiek rezistento mutantu selekcija, attīstās rezistenti TM celmi. Kad attīstījusies ZR-TB, notiek šīs infekcijas transmisija uz citiem cilvēkiem.

Zinātnieki laboratorijas eksperimentos bieži ir liecinājuši, ka rezistentie TM celmi ir mazāk virulenti kā jutīgie. Tomēr ir pierādījumi šo secinājumu pretrunīgumam. MR-TB celmi, piemēram, Beijing grupa, ir ļoti virulenti.

Noteiktos apstākļos, piemēram, pārpildītos cietumos vai ārstniecības iestādēs, kurās ārstējas HIV pacienti, sevišķi strauji notiek šo īpaši virulento TM transmisija. Raugoties īstermiņa perspektīvā, ir grūti izvērtēt globālās ZR-TB tendences. Laika periodā, kopš pirmo prettuberkulozes medikamentu ieviešanas praksē, veidojusies pārliecība, ka rezistence ir progresējoši attīstījusies no rezistences pret vienu medikamentu līdz ekstensīvi rezistentai TB (skat. zemāk). 1. attēlā pārskatāmi ir redzams, ka pacienti ar MR-TB var pēkšņi nonākt situācijā, kāda valdīja pirms ķīmijterapijas ēras, kad TB bija neārstējama slimība.

PVO ir aprēķinājusi, ka globāli saslimšana ar TB pieaug - katru gadu TB nogalina divus miljonus cilvēku un tiek konstatēti gandrīz 450 000 jauni MR-TB gadījumi, ieskaitot ekstensīvi rezistento TB. Vissliktākā situācija MR-TB ziņā ir Austrumeiropā. [9] (Skat. arī 2. attēlu).

Multirezistenta tuberkuloze

Pasaules Veselības organizācija 2004. gadā aprēķināja, ka pasaulē 4,3% no visiem jaunatklātajiem un atkārtoti ārstētajiem tuberkulozes pacientiem bija diagnosticēta multirezistenta TB - rezistence vismaz pret diviem galvenajiem prettuberkulozes medikamentiem - izoniazīdu un rifampicīnu.

Pirmo prettuberkulozes medikamentu streptomicīnu (SM) atklāja un ieviesa TB ārstēšanā 1943. gadā. Drīz tika pierādīts, ka monoterapija izraisa rezistences attīstību pret SM. Radās nepieciešamība pēc kombinētas ķīmijterapijas. Nākamajās desmitgadēs ieviesa jaunus medikamentus, tai skaitā rifampicīnu - visefektīvāko prettuberkulozes medikamentu, kas iezīmēja jaunu ēru TB apkarošanā. Īso ķīmijterapijas kursu ieviesa pagājušā gadsimta septiņdesmitajos gados, izmantojot ārstēšanā sekojošu shēmu: izoniazīds + rifampicīns + pirazinamīds + etambutols divus mēnešus un izononiazīds + rifampicīns četrus mēnešus. Tas deva iespēju izārstēt gandrīz 100% pacientu ar jutīgu TB, ārstējot sešus līdz astoņus mēnešus. Šādu TB ārstēšanu kā efektīvu profilakses pasākumu, kas nepieļauj zāļu rezistences attīstību, atbalstīja plašā medicīnas sabiedrībā. Par nacionālo programmu stratēģijas darbības pamatu kļuva DOTS. Tomēr, kā jebkuras citas infekcijas gadījumā, arī TB pacientu ārstēšanas rezultātā attīstījās zāļu rezistence.

MR-TB pasaulē uzliesmoja deviņdesmitajos gados un ir kļuvusi par nopietnu šķērsli TB apkarošanā. Pirmo reizi MR-TB kā sabiedrības veselības problēma, aprakstīta Ņujorkā (ASV). [5] Gandrīz 12% no visiem 1992. gadā reģistrētajiem TB gadījumiem tika ziņoti kā MR-TB. Daudzi no šiem TB pacientiem bija HIV inficēti, kas bija pierādījums par inficēšanos cietumos, stacionāros un citās cilvēku pārblīvētās vietās, kur varēja notikt strauja slimības izplatība. Pacientiem ar TB un HIV tika reģistrēta augsta mirstība.

Dažādos literatūras avotos MR-TB izplatība tiek aprakstīta ar pierādījumiem, ka tā varētu kļūt par globālu pandēmiju, pat postošāku nekā HIV. Šāds apdraudējums ir iespējams divu galveno iemeslu dēļ. Pirmkārt, ja valstīs ar augstu saslimstību ar MR-TB (10% un vairāk pirmreizējo saslimušo un 25% un vairāk atkārtoti ārstēto pacientu vidū), netiek veikti neatliekami pasākumi, lai apturētu MR-TB turpmāko attīstību, tādi kā:

• jauno TB gadījumu izārstēšana, nepieļaujot MR-TB attīstību;
• nodrošināta infekcijas izplatības ierobežošana ārstniecības iestādēs.

Diemžēl MR-TB ārstēšana daudzviet pasaulē nav pieejama dārdzības dēļ.

Otrs iemesls MR-TB globālai izplatībai ir tas, ka cilvēki kļūst aizvien starptautiski mobilāki. Globalizācijas sekas ir arī infekcijas slimību, tai skaitā ZR-TB, izplatība. Kā jau minēts, MR-TB visvairāk ir izplatīta Austrumeiropas valstīs, kam iemesls ir TB ārstēšanas un apkarošanas kļūdas. Savukārt Rietumeiropas valstīs MR-TB pieaugums galvenokārt ir saistīts ar iedzīvotāju migrāciju.

Ekstensīvi rezistenta tuberkuloze

Dažiem MR-TB celmiem attīstās rezistence pret daudziem prettuberkulozes medikamentiem. Īpaša tās forma nosaukta par XR-TB (extremely drug resistant TB). 2006. gada maijā PVO un Slimību kontroles un profilakses centrs (CDC, ASV) publicēja pirmos datus par ekstensīvi rezistentu tuberkulozi. Līdz šim esošā informācija par XR-TB izplatību ir ļoti nepilnīga, bet esošie dati liecina, ka tā ir sastopama visos kontinentos un valstīs, kurās ir pieejama informācija. [6; 7]

2006. gada 10.-11. oktobrī darba grupas sanāksmē Ženēvā, balstoties uz informāciju par XR-TB izplatību, grūtībām zāļu jutības testu veikšanā, kā arī ārstēšanas efektivitāti pacientiem ar dažādu rezistenci, tika definēta XR-TB - tā ir MR-TB forma + rezistence pret kādu no otrās rindas injicējamiem medikamentiem (kanamicīnu, amikacīnu, kapreomicīnu) + rezistence pret jebkuru no fluorhinoloniem (ofloksacīnu, ciprofloksacīnu, levofloksacīnu, moksifloksacīnu, gatifloksacīnu). [8]

XR-TB bieži nav iespējams izārstēt un tā var apdraudēt līdz šim sasniegtos rezultātus TB apkarošanā. Situācijā ar augstu inficētību ar HIV un nepietiekamām pretvīrusu terapijas iespējām ar TB inficētām personām, XR-TB ir nopietns izaicinājums TB apkarošanas programmām.

Tuberkuloze un HIV infekcija

Pēdējos 25 gados TB pandēmiju veicina dramatiskā HIV/AIDS izplatība. Šie ap­stākļi pieprasa kompleksu pieeju sabiedrības veselības jomā, TB un HIV ārstēšanā. Starp šīm divām slimībām pastāv nāvējošs sinerģisms. Vienlaikus, līdzīgi HIV infekcijai, TB proporcionāli skar tieši jaunus darbaspējīgus iedzīvotājus un tās pašas iedzīvotāju grupas, kuras biežāk saslimst ar TB. HIV inficētas personas ir ārkārtīgi jutīgas pret inficēšanos ar TB. Strauji attīstās aktīva TB, un, ja netiek saņemta savlaicīga, adekvāta ārstēšana, pacienti nomirst. Ir zināms, ka augsti aktīva pretvīrusu terapija uzlabo imunitāti un pasargā HIV inficētas personas no saslimšanas ar TB, taču šī ārstēšana ne vienmēr ir pieejama.

Vienīgie pieejamie dati par XR-TB HIV inficētām personām ir no Dienvidāfrikas Kvazulu Natālas (KwaZulu Natal) provinces [10], kur no 221 reģistrētiem MR-TB pacientiem 53 bija XR-TB. No XR-TB pacientiem 52 mira 16 dienu laikā pēc krēpu paraugu savākšanas, 44 bija HIV inficēti, 15 saņēma pretvīrusu ārstēšanu (t. sk. divi medicīnas darbinieki).

Esošā MR-TB ārstēšana ir ilgstoša, toksiska un bieži nesekmīga - tāda ir šodienas realitāte. MR-TB/XR-TB diagnoze tiek novēlota laboratorijas testa ilguma dēļ. Tas nereti atbilstošu ārstēšanu padara gandrīz neiespējamu. Turpinās infekcijas izplatības risks kā ārstniecības iestādēs, tā sabiedrībā.

Aktualitātes tuberkulozes apkarošanā

Nepieciešami jauni medikamenti

Esošie prettuberkulozes medikamenti ir efektīvi un var izārstēt 95% pret zālēm jutīgas TB gadījumu, tomēr šī ārstēšana ir ilg­stoša un pacientiem nav viegli izpildāma. MR-TB gadījumā šie medikamenti bieži ir neefektīvi, tādēļ ir nepieciešami jauni. Jaunu TB zāļu attīstībai šobrīd ir četri virzieni (tabula).

Ir nepieciešami jauni medikamenti, kas uzlabotu arī pret zālēm jutīgas TB ārstēšanu. [11] Jaunajiem medikamentiem nepieciešamās būtiskās priekšrocības ir:

• efektivitāte, kas ļautu saīsināt ārstēšanas ilgumu;
• labāka medikamenta penetrācija grūtāk ārstējamās vietās, piemēram, dobumos, empiēmās vai ārpus plaušu lokalizācijās;
• tiem būtu nepieciešams pilnīgi ­jauns iedarbības mehānisms uz TB baciļiem;
• jauniem medikamentiem jābūt iedarbīgiem uz pussnaudošām TB mikobaktērijām, no kurām ir atkarīgi vēlīnie recidīvi un latenta tuberkulozes infekcija.

   

Pēdējo 40 gadu laikā nav ieviesti jauni medikamenti TB ārstēšanā. Pieaugošās nelabvēlīgās situācijas ar MR-TB dēļ pasaulē Rokfellera fonds 2007. gada maijā Keiptaunā organizēja sanāksmi, lai stimulētu jaunu prettuberkulozes līdzekļu atklāšanu. Pēdējo piecu gadu laikā ir veikts liels darbs, un pašreizējā jauno zāļu sarakstā ir septiņi savienojumi pamatpētījumos, 26 - atklāšanas fāzē, 6 - pirmsklīnisko pētījumu un 13 - klīnisko pētījumu fāzē. [12] Trīs galvenās farmaceitiskās kompānijas šaja jomā - AstraZeneca, GlaxoSmithKline un Novartis - ir izveidojuši jaunas TB pētījumu nodaļas; Otsuka Pharmaceu­tical, Jonson&Jonson, Lupin, Sequella un citas turpina sākto darbu jauno zāļu izpētē (informācija pieejama: http://www.tballiance.org).

TB Alianse (TB Alliance) kopā ar Bayer Pharmaceutical uzsākusi moksifloksacīna trešās fāzes klīniskos pētījumus, lai izpētītu tā potenciālu pirmās rindas terapijas kursa saīsināšanā, aizvietojot etambutolu vai izoniazīdu ar moksifloksacīnu. Moksifloksacīns ir plašas iedarbības antibakteriāls līdzeklis, kas pierādīts kā baktericīdi augsti efektīvs pret TM. [13; 14] Pašreiz moksifloksacīnu lieto MR-TB ārstēšanai, lai gan tā izmantošana TB ārstēšanā dārdzības dēļ ir ierobežota.

Ir pierādīts, ka sekmīga tuberkulozes ārstēšana, tās patoloģijas un mikobaktēriju bioloģijas dēļ iespējama tikai ar vairāku zāļu kombināciju. Šis apstāklis nosaka, ka jauna līdzekļa efektivitātes izpēte var notikt pamatārstēšanas režīma kontekstā. Šādiem pētījumiem ir nepieciešams ļoti ilgs laiks.

Arī Latvijas TB apkarošanas programma gatavojas piedalīties jauno medikamentu klīniskajos pētījumos sadarbībā ar Otsuka Pharmaceutical, Jonson&Jonson, un arī ReMox pētījumā moksifloksacīna pielietošanā īso kursu ķīmijterapijā.

Tuberkulozes diagnostikas un ārstēšanas uzlabošana ir lielākie izaicinājumi zinātniekiem un veselības aprūpes darbiniekiem visā pasaulē. „Nav laika gaidīt," atzīmēja organizācijas Ārsti bez robežām (Medicines Sans Frontiers) direktors Tido Šoens-Andžerers (Tido von Schoen-Angerer) Ņujorkā 2007. gada janvārī organizētajā sanāksmē par jauno medikamentu izpēti.

Nepieciešamas jaunas zāļu rezistentas tuberkulozes diagnostiskas metodes

ZR-TB diagnostika balstās uz konvencionālām TM uzsējumu un zāļu jutības testu metodēm, lietojot cietās barotnes. Rezultātu var saņemt pēc 2,5-3,5 mēnešiem. Tas ir pārāk ilgs laiks. Pacienti nesaņem atbilstošu ārstēšanu un daudzos gadījumos nomirst (saskaņā ar Filipīnu ziņojumu - 20%). [15; 16] Pasaulē plaši izmanto BACTEC MGIT sistēmas, kuras saīsina diagnostiku līdz trim četrām nedēļām. Arī Latvijā šāda diagnostika ir pieejama, tomēr daudzām valstīm tā ir pārāk dārga, lai būtu lietojama ikdienas praksē. Zinātnieki izstrādājuši daudzas jaunas metodes TB diagnostikas uzlabošanai. Tām tiek veikta efektivitātes pārbaude praksē.

Tuberkulozes diagnostikas uzlabošanai ir izveidota bezpeļņas partnerība FIND (The Foundation for Innovative New Diagnostics). Tās pamatmērķis ir attīstīt ātrus, precīzus un pieejamus testus, ar kuru palīdzību TB un arī MR-TB varētu diagnosticēt vienas dienas laikā. Sadarbībā ar FIND Latvijas Tuberkulozes un plaušu slimību valsts aģentūra no 2007. gada piedalās ASV kompānijas Cepheid produkta Xpert MTB prototipa testa (3. attēls) pirmā līmeņa pārbaudē, izmantojot pacienta paraugus un salīdzinot iegūtos rezultātus ar tradicionālajām TM uzsējumu metodēm. Xpert MTB prototipa tests ir paredzēts tuberkulozes ierosinātāja noteikšanai pacienta izmeklējamā paraugā (krēpās vai citā materiālā), kā arī sniedz informāciju par iespējamo rezistenci pret vienu no galvenajiem prettuberkulozes līdzekļiem - rifampicīnu. Faktiski, izmantojot šo testu, var arī noteikt MR-TB gadījumu. Sistēmas priekšrocības ir darbības vienkāršība un ātrums savienojumā ar augstu specifiskumu un jutību. Testa izpildei, kopš parauga paņemšanas, nepieciešamas 100 minūtes, no kurām tikai desmit ir cilvēka (medicīnas personāla) aktīva darbība. Domājamā testa jutība ir līdzvērtīga kultūras metodēm, kur šādu rezultātu iegūšanas laiks ir no trim nedēļām līdz diviem mēnešiem.

Vai zāļu rezistenta tuberkuloze apdraud tuberkulozes apkarošanas rezultātus Latvijā?

Visnelabvēlīgākā TB epidemioloģiskā situācija valstī bija 1998. gadā, kad saslimstība bija 78 uz 100 000 iedzīvotāju, turklāt 10% no tiem bija MR-TB (4. attēls). Nepilnu desmit gadu laikā, pateicoties valdības atbalstam un mediķu pašaizliedzīgajam darbam, ir daudz paveikts, sasniedzot labus ārstēšanas rezultātus gan no jauna reģistrētajiem TB pacientiem - izārstēšana 77%, samazinot ārstēšanas pārtraukumus līdz 4-5%, gan pacientiem ar MR-TB - izārstēšana 67%. Saslimstība ar TB samazinājusies 2,5 reizes, un no jauna diagnosticēto MR-TB pacientu skaits mazinājies trīs reizes, saslimstība ar TB ieslodzījumu vietās mazinājusies desmit reizes. Tomēr katru gadu diagnosticē piecus līdz desmit jaunus XR-TB gadījumus. Turpina pieaugt TB un HIV gadījumu skaits. Kopējie saslimstības un ārstēšanas rezultāti ir iepriecinoši, tomēr vēl ir daudz darāmā, lai sasniegtu Eiropas valstu līmeni ar zemu saslimstību - vidēji desmit uz 100 000 iedzīvotāju.

Latvija ir kļuvusi par aktīvu PVO sadarbības partneri TB apkarošanā, sevišķi Austrumeiropā, piedaloties Green Light Commitee MR-TB apkarošanas darbā, nodrošinot konsultatīvo palīdzību un organizējot kursus PVO sadarbības centrā TPSVA. Ir ļoti daudz darāmā jaunu diagnostikas metožu un ārstēšanas līdzekļu ieviešanā. Tomēr tas nevarēs mazināt TB izplatību, ja nebūs pareizas medicīnas darbinieku un visas sabiedrības izpratnes par TB, tās izplatību, ārstēšanu un rūpēm par savu veselību. Šobrīd TB Latvijā apkarošanā ir sasniegts daudz, mēs dalāmies pieredzē ar citām valstīm. Zinātnes attīstība - jaunas diagnostikas un ārstēšanas metodes - vieš cerību, ka 2015. gadā varētu sasniegt PVO izvirzītos mērķus.