Aknas ir centrālais metaboliskais orgāns mūsu organismā, tās strādā kā maza ķīmiska rūpnīca, producē praktiski visus proteīnus un arī holesterolu. Aknas krāj enerģiju un vitamīnus un izdala tos pēc vajadzības, strādā kā filtrs, izvadot nevēlamus produktus no asinsrites (medikamentus, pārtikas produktus, alkoholu). Tās ir ļoti jutīgas pret alkohola toksisko iedarbību. Ilgstošas alkohola lietošanas dēļ aknās rodas smagas pārmaiņas: aknu taukainā hepatoze, iekaisums un ciroze. Tomēr ne tikai alkohola lietošanas dēļ attīstās taukainā hepatoze.
No metabolā sindroma līdz NATS
Ir pierādīts, ka visbiežākais aknu bojājums ir pārmērīga tauku uzkrāšanās hepatocītos. Nealkoholā aknu taukainā slimība (NATS) ir patstāvīga nozoloģiskā vienība, kas var noritēt divās pamatformās:
- aknu taukainā distrofija,
- nealkohola (vai metabolais) steatohepatīts (NASH).
Pēc mūsdienu uzskatiem NATS tiek vērtēta kā aknu bojājums "metabolo sindromu" robežās, kas ietver arī abdomināli viscerālo aptaukošanos, 2. tipa cukura diabētu, dislipidēmiju, arteriālo hipertensiju, agru aterosklerozi, koronāro sirds slimību, olnīcu policistozi un citus patoloģiskus stāvokļus. Kopējais patoģenētiskais stāvoklis šeit ir insulīna rezistences fenomens.
Šīs slimības izpēte sākusies XIX gadsimta sākumā. 1884. gadā Frerihs aprakstīja aknu izmaiņas pacientiem ar "cukura slimību". XX gadsimta 70. gados tika noteikta aknu cirozes attīstības iespēja kā taukainas distrofijas sekas. Jēdzienu "nealkohola steatohepatīts" pirmais formulēja Ludvigs (Ludwig) un līdzautori 1980. gadā, pētot aknu izmaiņu raksturu pacientiem ar aptaukošanos un 2. tipa cukura diabētu, kuriem anamnēzē nebija datu par alkohola lietošanu hepatotoksiskās devās.
Etioloģija un patoģenēze
Par šīs slimības patoģenētisko pamatu uzskata insulīna rezistences fenomenu. Šim fenomenam raksturīga audu receptoru jutības samazināšanās pret endogēno insulīnu, kas tiek izstrādāts normālā vai pat paaugstinātā daudzumā. Insulīna rezistences cēloņi vēl nav līdz galam izpētīti. Vairākos gadījumos skaidri izsekojama iedzimto faktoru loma.
Ģenētiskie pētījumi ļāva izdalīt četras gēnu grupas, kas atbild par insulīna rezistences un NATS predisponētību. Tie ir gēni, kas regulē taukskābju oksidācijas procesus, oksidācijas līdzsvaru šūnā un proinflamatorā citokīna (TNFa) ekspresiju.
Tika noskaidrota arī "ārējo" faktoru loma: hiperkaloriju diēta, zema fiziskā aktivitāte, patoloģiskie stāvokļi, ko pavada palielināta zarnu baktēriju augšana.
Viens no svarīgākajiem insulīna rezistences veidošanās mehānismiem ir 1. tipa insulīna receptoru (IRS-1) fosforilēšana, ko veicina TNFa. Fosforilēšana samazina receptoru afinitāti pret insulīnu un glikozes transportu šūnās. Šādiem pacientiem atrod palielinātu TNFa daudzumu asins serumā. Tika noteikts, ka par paaugstinātas TNFa izstrādes avotu var kalpot tauku šūnas. Tiek pieļauta doma, ka vēl viens TNFa paaugstināšanās iemesls var būt Kupfera šūnas aktivācija bakteriālo antigēnu dēļ.
Tagad tiek pētīta citu mediatoru loma, kas tiek sintezēti no taukšūnām. Pie šādiem mediatoriem pieder rezistīns, adiponektīns, leptīns u. c.
Audu jutības samazināšanos pret insulīnu un glikozes metabolisma traucējumus pavada lipolīzes ātruma palielināšanās taukaudos un brīvo taukskābju koncentrācijas palielināšanās asins serumā. Hiperinsulinēmija sekmē arī brīvo taukskābju b-oksidēšanās ātruma samazināšanos aknās un ļoti zema blīvuma lipoproteīdu daudzuma palielināšanos. Tas viss veicina hepatocītu taukainās distrofijas attīstību.
Hepatocītu steatozes dēļ attīstās lipotoksicitātes izpausmes. Respektīvi, brīvās taukskābes caur tiešiem un netiešiem mehānismiem rada šūnu struktūru bojājumus, ko pavada mitohondriju disfunkcija, gēnotoksiskie efekti, Na+/K+-ATFāzes un glikolīzes fermentu nomākšana, oksidatīvas fosforilēšanās atvienošana, peroksisomāla brīvo taukskābju utilizācijas ceļa aktivācija.
Oksidatīvā stresa, mitohondriju bojājuma un TNFa citotoksisko efektu dēļ novēro hepatocītu bojāeju. Iekaisuma reakcija aknās rodas proinflamatoro substanču (citokīni, eikosanoīdi, slāpekļa oksīds) produkcijas dēļ.
Mūsdienās šīs slimības patoģenēzes modelis ir "divu sitienu" teorija. Pie aptaukošanās (it īpaši viscerālās) palielinās brīvo taukskābju pienākšana uz aknām un attīstās aknu steatoze, ko uzskata par "pirmo sitienu". Vienlaikus attīstās oksidatīvais stress - "otrais sitiens". Uz šā fona palielinās TNFa produkcija, kas kopā ar skābekļa reaktīvām formām, dikarboksilām skābēm un mikrosomālas oksidācijas derivātiem veicina oksidatīvas fosforilēšanās atvienošanu un rezultējas ar hepatocītu apoptozi.
Metabolie traucējumi, kas patoģenētiski saistīti ar NATS
NATS ir ļoti cieši saistīta ar aptaukošanos. Lielākajai daļai pacientu ar NATS ķermeņa masas indekss (ĶMI) ir paaugstināts par 10-40%. Aptuveni 25% slimnieku aptaukošanās nav, toties pie laboratoriem izmeklējumiem atrod insulīna rezistences pazīmes. NASH attīstības risks atkarīgs no aptaukošanās pakāpes un insulīna rezistences.
Patoloģiska aptaukošanās (ĶMI > 30) 95-100% gadījumu asociējas ar taukaino distrofiju un 20-47% gadījumu ar NASH. Glikozes tolerances traucējumi vai 2. tipa cukura diabēts asociējas ar NATS ~75% gadījumu, turklāt 60% novēro taukaino distrofiju, bet 15% - NASH. Aknu bojājuma smagums saistīts ar ogļhidrātu metabolisma traucējumu izteiktību.
Hiperlipidēmiju novēro 20-80% gadījumu slimniekiem ar NASH. Interesanti, ka hipertriglicerīdēmija asociējas ar NASH biežāk nekā hiperholisterinēmija.
Izplatība
ASV, Kanādā, Eiropā un Japānā NATS izplatība populācijā ir 10-40% gadījumu. NASH apstiprina 1,2-4,8% gadījumu. Šobrīd attīstītajās valstīs atzīmē nemitīgu NATS pieaugumu. NASH diagnosticēšanas biežums pacientiem ar ilgstošu neskaidras ģenēzes citolīzi anamnēzē ir 20-32%. Tomēr īsta šīs slimības izplatība nav zināma.
Histoloģiskās izmaiņas
Histoloģiskās formas var būt līdzīgas, un tās raksturo trīs galvenās pazīmes:
- steatoze (taukainie ieslēgumi aknu otrajā un trešajā daiviņā, kas vēlāk var būt difūzi),
- balondistrofija,
- iekaisums.
Klīnika
Lielākā daļa NATS slimnieku ir sievietes (65-80%). Vidējais vecums diagnosticējot ir 50 gadu.
NATS nav raksturīga izteikta simptomātika. Pirmais posms - steatoze, visiem paveidiem norit gandrīz asimptomātiski. Pacienti ar taukainu distrofiju parasti sūdzības neatzīmē. Savukārt NASH simptomi nav specifiski un nekorelē ar to aktivitātes pakāpi. Daudziem aknu bojājumu konstatē, izmeklējot pacientu citu metabolā sindroma izpausmju dēļ.
Visizplatītākais simptoms - astēnija, retāk atzīmē smaguma sajūtu un smeldzoša rakstura sāpes vēdera augšējā labajā kvadrantā, kurām nav tiešas saistības ar provocējošiem faktoriem. Apskates laikā 50-75% slimnieku konstatē aknu palielināšanos. Ja veidojas aknu ciroze, tad novēro arī liesas izmēru palielināšanos.
Dispeptiskas sūdzības, ādas nieze, dzelte, "aknu zīmes", portālas hipertensijas pazīmes atzīmē reti, pārsvarā cirozes stadijā. Muskuļu masas samazinājums ir 15-30% slimnieku, toties to grūti konstatēt aptaukošanās dēļ.
Papildizmeklējumu rezultāti
Pareiza un savlaicīga diagnozes noteikšana ir svarīgākais uzdevums, kas var ietekmēt slimības iznākumu. Pirmais ir anamnēzes (īpaši alkohola) iegūšana un objektīva izmeklēšana.
Pie taukainas distrofijas aknu testu rādītāji parasti ir normas robežās. Pēc kopējiem pasaules datiem, citolīzes pazīmes konstatē 50-90% slimnieku ar NASH. Kā likums, transamināžu līmenis asins serumā ir samērā stabils un ir ne vairāk par četrām normām. Biežāk ALAT līmenis ir augstāks par ASAT līmeni. Kaut gan dažreiz (īpaši, ja notiek transformācija uz aknu cirozi) ASAT aktivitāte prevalē. Turklāt ASAT/ALAT attiecība reti ir vairāk par divi. Citolīzes izteiktībai nav ticamas saistības ar steatozes un aknu fibrozes izteiktību.
30-60% slimnieku ar NASH atzīmē sārmainas fosfotāzes un g glutamīntranspeptidāzes aktivitātes pieaugumu. Hiperbilirubinēmiju atklāj tikai 12-17% slimnieku. Aknu olbaltumvielu sintēzes funkcijas samazināšanos novēro tikai pie aknu cirozes attīstības. Hipoalbumīnēmija NASH gadījumā bez aknu cirozes transformācijas ir iespējama pacientiem ar diabētisku nefropātiju. Citopēnijas attīstība asinīs kā hipersplenisma izpausme novērojama aknu cirozes stadijā. 10-25% slimnieku novēro hipergammaglobulinēmiju un antinukleāras antivielas dažādos titros, kuru patoģenētiskā nozīme nav īsti skaidra.
Instrumentālās metodes
USG un DT ļauj apstiprināt hepatomegāliju un netieši novērtēt aknu steatozes izteiktību un noteikt portālās hipertensijas formēšanās pazīmes. Ar ezofagogastroduodenoskopiju iespējams noteikt barības vada vēnu paplašināšanos NASH transformācijas aknu cirozē. Neskaidros gadījumos tiek indicēta aknu biopsija precīzas diagnozes noteikšanai.
Diferenciālā diagnostika
NATS diferenciāldiagnoze pēdējos gados izcieš zināmas novirzes. Iepriekš noteiktie kritēriji NATS izslēgšanā (HBV, HCV infekcijas esamība, hemohromatozes gēna nēsātājs - HFE, autoantivielu veidošanās) tagad neskaitās absolūti, jo ir iespējams jaukts aknu bojājums. Autoantivielas atrod 10-25% NASH slimnieku. Nereti pacientiem ar NATS atrod heterozigotas pēc HFE tipa. Joprojām principiāla nozīme ir lietotā alkohola izvērtējumam. Morfoloģiska aknu izmeklēšana ir NATS pamatdiagnostika.
Dabiskā norise
Kopumā NATS norise ir samēra labvēlīga. Taukainā distrofija ir vislabvēlīgākais slimības variants, ko raksturo stabila neprogresējoša norise. 20-37% slimnieku NASH progresē ar izteiktu fibrozes attīstību. 20% šo pacientu 20 gadu laikā attīstās aknu ciroze ar aknu šūnu nepietiekamību. Dažiem pacientiem aknu ciroze mēdz attīstīties ātrāk - desmit gados.
Jau pie pirmreizējas apskates 30-40% pacientu ar NASH atrod aknu fibrozi, 10- 15% - neīstu daiviņu veidošanos.
Ir aprakstīti hepatocelulārās karcinomas attīstības gadījumi cirotiskas transformācijas posmā. Pēdējie pētījumi ļauj domāt, ka 60-80% gadījumu kriptogēna hepatocelulāra karcinoma varētu būt NASH iznākums. Toties pusei pacientu ar NASH slimības progresija līdz hepatocelulārai karcinomai (HCK) nenotiek.
HCK attīstības riska faktori:
- hepatocītu balondistrofija,
- vecums > 45 gadiem,
- patoloģiska aptaukošanās,
- 2. tipa cukura diabēts,
- sieviešu dzimums.
Sekundāra aknu steatoze un steatohepatīts
Sekundāra aknu steatoze un steatohepatīts attīstās:
- uz metabolo traucējumu fona,
- dažu medikamentu lietošanas dēļ,
- uzsūkšanās traucējumu dēļ.
Sekundāras formas attīstās daudz retāk nekā primārās. Predisponētības faktori:
- medikamenti,
- malabsorbcijas sindroms (pie ileojejunālas anastamozes, biliāri pankreātiskas stomas, gastroplastikas, tievo zarnas paplašinātas rezekcijas, glutēna enteropātijas, Vipla slimības),
- ātra ķermeņa masas samazināšana (tostarp neadekvātas ārstēšanas dēļ),
- ilgstoša (> 2 nedēļas) parenterāla barošana (īpaši tāda, kas nesatur taukus vai ar nesabalansētu ogļhidrātu un tauku attiecību),
- jauktie stāvokļi (zarnu baktēriju proliferācijas sindroms uz tievo zarnu divertikulozes fona u. c.),
- a-b-lipoproteinēmija,
- ekstremitāšu lipodistrofija,
- Viljama-Krisčēna slimība,
- Vilsona slimība.
Pie malabsorbcijas sindroma organismā trūkst metionīns un holīns, kas nepieciešami lecitīna sintēzei. Lecitīns nodrošina lipīdu smalku disperģēšanu šūnās. Ātri samazinās ķermeņa masa, kas pastiprināti mobilizē brīvās taukskābes no tauku "depo". Turklāt pie malabsorbcijas sindroma bieži novēro zarnu baktēriju proliferācijas sindromu, kuru dēļ palielinās TNFa produkcija aknu makrofāgos.
Morfoloģiski sekundāra aknu steatoze un steatohepatīts atgādina primāros traucējumus, kaut gan medikamentu inducēts steatohepatīts var būt sīkpilienu steatozes formā. Šādu situāciju novēro šūnas smagas "enerģētiskas" krīzes fonā, ko rada brīvo taukskābju b-oksidācijas nomākšana un pavada glikoneoģenēzes traucējumi (cikloenzīma A trūkums) un oksidatīvas fosforilēšanas blokāde. Šādiem pacientiem iespējamas hemorāģiju, ģīboņu un šoka epizodes (TNFa atbrīvošanās dēļ). Jaukta tipa steatoze klasificējama kā sīkpilienu, jo pēdējais ir prognostiski nelabvēlīgāk.
Ārstēšana
NATS gadījumā jāpārtrauc to medikamentu lietošana, kas izsauc aknu steatozi, kā arī jāārstē metabolais sindroms. Ņemot vērā, ka NATS pārsvarā raksturīga labdabīga norise, aktīva ārstēšana vajadzīga tikai tiem pacientiem, kam novēro slimības progresēšanu vai augstu risku.
Loģiski pieļaut, ka dažādu ar NATS asociēto stāvokļu (aptaukošanās, 2. tipa cukura diabēts, hiperlipidēmija) ārstēšana un/vai profilakse var uzlabot aknu stāvokli. Toties jāņem vērā, ka ātra ķermeņa masas samazināšana ir NASH attīstības risks, jo šajā gadījumā attīstās centrālas nekrozes, portāls iekaisums un pericelulāra fibroze. Turklāt ALAT un ASAT rādītāji bieži samazinās vai normalizējas. Efektīva un droša ķermeņa masas samazināšana ir līdz 1,6 kg/nedēļā, ko varētu sasniegt pie barības enerģētiskas vērtības 25 kkal/kg diennaktī un aktīviem fiziskiem vingrinājumiem.
Ir vēlams lietot hepatoprotektorus - ursodeoksiholskābi, silimarīnu. Medikamentu ar antioksidantu iedarbību lietošana var ietekmēt NATS patoģenēzi. Tomēr vēl nav īstas skaidrības, kurš no antioksidantiem ir visoptimālākais un kāda deva ir vispareizākā.
Slimības attīstības vēlīnās fāzēs lietderīgi terapijai pievienot glikokortikosteroīdus un/vai anticitokīnu preparātus. Ja pacientam tomēr attīstījusies aknu ciroze, tad vienīgais efektīvais ārstēšanas veids ir aknu transplantācija. Sekundāru aknu steatozi un steatohepatītu ārstē, ņemot vērā etioloģiju.
Noslēgumā
Aknu steatoze jeb taukainā hepatoze ir viena no izplatītākajām aknu patoloģiskajām atradēm, veicot abdominālu ultrasonogrāfisko izmeklēšanu. Savlaicīgi nepievēršot uzmanību, slimība progresē un var novest pie cirozes (jo nav iespējams paredzēt slimības iznākumu).
Ārstējot:
- jāpārtrauc alkohola lietošana,
- jāizslēdz hroniska vīrushepatīta C vai B iespēja,
- jāsabalansē diēta,
- jābūt pietiekamai fiziskai aktivitātei,
- jālieto hepatoprotektori.
