Kas ir SGLT2 inhibitori un kā tie strādā?
Nātrija—glikozes līdztransportiera–2 inhibitori jeb SGLT2 inhibitori ir zāļu grupa, kas klasiski pazīstama cukura diabēta terapijā, pēdējos gados pierādīti uzrādot arī kardiovaskulāru un renoprotektīvu efektu. Tie ir kanagliflozīns, dapagliflozīns, empagliflozīns un ertugliflozīns (visi reģistrēti arī Latvijā — red.), apstiprināti lietošanai pieaugušajiem.
SGLT2 ir olbaltumvielas, kas tiek ražotas proksimālajos nieru kanāliņos, attiecīgi iedarbojoties uz glomerulos filtrēto glikozi, to uzsūcot. Visi četri SGLT2 inhibitori nomāc filtrētās glikozes uzsūkšanos, panākot tās izvadīšanu ar urīnu. Inhibējot no SGLT2 atkarīgās glikozes un nātrija reabsorbciju, nātrijs nonāk nieru distālajos kanāliņos, tiek inhibēta renīna—angiotensīna—aldosterona sistēma, attiecīgi pazeminās intraglomerulārais spiediens, sekmējas tubuloglomerulārā atpakaļsaite, mazinās sirds pirms– un pēcslodze. [1]
Kad izvēlēties terapiju ar SGLT2 inhibitoriem, kādi faktori svarīgi?
Sākotnējā terapija pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu joprojām ir metformīns (ja nav kontrindikāciju) + rekomendācijas diētai, ķermeņa masas samazināšana, fiziska slodze. Tomēr, lai kā pacients būtu reaģējis uz sākotnējo terapiju, dabiskā cukura diabēta gaita paredz, ka lielai daļai 2. tipa cukura diabēta pacientu glikozes līmenis asinīs ar laiku tomēr kāps un daļai pacientu terapijā būs jāpievieno otrs medikaments, kura izvēle atkarīga no individuāliem pacienta faktoriem, turklāt jāņem vērā arī izmaksas.
Kuri no apstākļiem nejaušināti kontrolētos pētījumos pierādīti kā labvēlīgi SGLT2 inhibitoru izmantošanai? Lūk, šie: 1) pacientiem ar zināmu aterosklerotisku kardiovaskulāro slimību, kuri glikēmijas mērķus nesasniedz ar metformīnu un izmaiņām dzīvesveidā (visi, izņemot ertugliflozīns), 2) pacienti ar sirds mazspēju, kuri glikēmijas mērķus nesasniedz ar metformīnu un izmaiņām dzīvesveidā, 3) pacienti ar aprēķināto GFĀ (aGFĀ) < 90 ml/min./1,73 m², 4) kā trešās līnijas medikaments pacientiem, kas nesasniedz glikēmijas mērķus, lietojot divu perorālo medikamentu kombināciju (metformīns + sulfonilurea), ja kādu iemeslu dēļ nav piemērojama kombinētā terapija metformīns + insulīns, 5) kā trešās līnijas medikaments pacientiem, kuri nesasniedz glikēmijas mērķus, lietojot metformīnu un insulīnu, un kuriem GLP1 receptoru agonisti ir kontrindicēti, bet insulīna devas palielināšana varētu veicināt svara pieaugumu, 6) kā otrās līnijas medikaments pacientiem ar neadekvātu glikēmisko kontroli, lietojot metformīnu, kuri nepiekrīt terapijai injekciju formā un kuriem ir augsts risks hipoglikēmijai vai svara pieaugumam. [2]
Kādos gadījumos jāuzmanās, lietojot SGLT2 inhibitorus?
Līdzīgi jebkuram medikamentam arī SGLT2 ir kontrindikācijas lietošanai. Tos neparakstām pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, pacientiem ar zināmu diabētisku ketoacidozi anamnēzē, kā arī 2. tipa cukura diabētu pacientiem, kuriem aGFĀ < 45 ml/min./1,73 m² (ertugliflozīna gadījumā), < 30 ml/min./1,73 m² (empagliflozīna, kanagliflozīna un dapagliflozīna gadījumā).
Vājāks glikēmiskās kontroles ieguvums no SGLT2 inhibitoru lietošanas paredzams pacientiem, kuriem, sākot medikāciju, ir smagāka nieru slimības gaita.
Taču jāievēro būtiska nianse — ja mērķis ir ārstēt hiperglikēmiju, tad SGLT2 inhibitorus nerekomendē sākt pacientiem ar augstākminētajiem nieru funkciju rādītājiem. Bet, ja mērķis ir ārstēt nieru slimību, nefroprotektīvu ieguvumu SGLT2 inhibitori uzrādījuši arī tad, ja medikāciju sāk ar zemākiem nieru funkciju rādītājiem.
Ja iespējams, SGLT2 inhibitoru lietošana jāierobežo pacientiem, kuriem bieži attīstās urīnceļu infekcijas vai uroģenitālas rauga sēnīšu infekcijas, osteoporoze ar augstu risku lūzumiem un kritieniem, trofiskas čūlas vai uz kuriem attiecināmi faktori, kas predisponē diabētiskai ketoacidozei. [2]
Kādas ir SGLT2 inhibitoru dozēšanas shēmas?
Pēc sākotnējās terapijas sākšanas izvēle par devas kāpināšanu jāpieņem pēc vairāku faktoru novērtējuma: kāda ir parakstīto zāļu panesība, kādas blaknes attīstījušās un kādas ir glikēmijas izvērtēšanas iespējas konkrētajam pacientam.
Kanagliflozīnu parasti lieto tukšā dūšā pirms dienas pirmās maltītes, sākot ar devu 100 mg 1 × dienā, kuru nolūkā sasniegt glikēmijas mērķus var kāpināt līdz 300 mg dienā. Pacientiem ar aGFĀ 30—59 ml/min./1,73 m² devai nevajadzētu pārsniegt 100 mg.
Dapagliflozīnu (10 mg 1 × dienā) var uzņemt jebkurā dienas laikā gan tukšā dūšā, gan pēc maltītes. To nerekomendē lietot pacientiem ar aktīvu urīnpūšļa vēzi. Pacientiem ar smagu aknu bojājumu rekomendē sākt ar devu 5 mg.
Empagliflozīnu rekomendē lietot 1 × dienā no rīta tukšā dūšā vai pēc maltītes. Sākotnējā deva 10 mg, ko var kāpināt līdz 25 mg dienā, lai sasniegtu glikēmiskos mērķus. Pacientiem ar aGFĀ 30—45 ml/min./1,73 m² devai nevajadzētu pārsniegt 10 mg.
Arī ertugliflozīnu lieto 1 × dienā no rīta vai nu tukšā dūšā, vai pēc maltītes, sākotnējā deva 5 mg, kuru, lai sasniegtu glikēmiskos mērķus, var kāpināt līdz 15 mg. Pacientiem, kuriem vērojams persistējošs aGFĀ kritums < 45 ml/min./1,73 m² un hiperglikēmija bijusi vienīgais terapeitiskais iemesls, tā lietošana jāpārtrauc. [2]
Kanagliflozīns — kādu informāciju sniedz pasaules literatūras apskati?
Mūsdienīgos ar placebo kontrolētos, nejaušinātos lielapjoma pētījumos pierādīti gan kardiovaskulāri, gan renāli ieguvumi 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar paaugstinātu risku kardiovaskulāru notikumu attīstībai, kuriem nozīmēta terapija ar kanagliflozīnu.
Pētījuma CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) rezultātu analīze uzrādīja zemāku kopējo kardiovaskulāras nāves, nefatāla miokarda infarkta un nefatāla insulta risku 10 142 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un zināmu kardiovaskulāru slimību (KVS) vai paaugstinātu risku KVS attīstībai. Pētījuma laikā kanagliflozīna lietošana 2. tipa cukura diabēta slimniekiem ar diagnosticētu sirds—asinsvadu sistēmas slimību vai vismaz diviem tās riska faktoriem neatkarīgi no devas bija saistīta ar apakšējo ekstremitāšu amputācijas risku (lielāks risks tiem, kam pētījuma sākumā anamnēzē bija amputācija, perifēro asinsvadu slimība vai neiropātija).
Pētījumā CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) par 4401 pacientu, kam ir 2. tipa cukura diabēts un diabētiska nieru slimība, kanagliflozīna grupā tika novērots zemāks sastopamības rādītājs ar nieru slimību saistītām blaknēm (terminālai nieru slimībai, divkāršam kreatinīna līmenim serumā vai nāvei no KVS/nieru slimības) un hospitalizācijai sirds mazspējas dēļ. [3] Jāpiebilst, ka Eiropā kanagliflozīns kardiorenālai 2. tipa cukura diabēta pacientu protekcijai nav rekomendēts, šādas indikācijas ir dapagliflozīnam un empagliflozīnam.
Dapagliflozīns un nieru veselība — kādi ir ieguvumi?
Vēsturiski dapagliflozīns ir pirmais no SGLT2 inhibitoriem, kas uzrādīja renoprotektīvu efektu pacientiem ar vai bez cukura diabēta diagnozes. Medikaments apstiprināts hroniskas nieru slimības (HNS) ārstēšanā.
Pētījumā DAPA–CKD uzrādīts, ka dapagliflozīns pacientiem ar HNS par 39 % novērš primāro pētījuma iznākumu (aGFĀ mazināšanās par ≥ 50 %, termināla nieru slimība, nieru vai kardiovaskulāras izcelsmes nāve). Šis ieguvums saglabājās nozīmīgs pētījuma apakšgrupās arī pēc pacientu iedalīšanas pēc cukura diabēta statusa. Dapagliflozīns kopējo kardiovaskulāras nāves risku samazina par 29 % un visu iemeslu nāves risku par 31 %. Nopietnas ketoacidozes pacientiem bez 2. tipa cukura diabēta nebija vispār, bet kopēji šīs blaknes sastopamība bija līdzīga ar placebo. [4]
Dapagliflozīns, sirds mazspēja — ko der zināt?
Sirds mazspējas ar nedaudz samazinātu vai saglabātu sirds izsviedes frakciju (IF) sastopamības biežums aug līdz ar pacientu vecumu, attiecīgi gados vecākiem pacientiem nesamērīgi pieaug mirstības un hospitalizācijas risks. Nejaušināti kontrolētā pētījumā DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure) iekļāva pacientus ar II—IV sirds mazspējas funkcionālo klasi pēc NYHA un sirds izsviedes frakciju > 40 %, kuri 2,3 gadus ilgā novērošanas periodā saņēma vai nu placebo, vai dapagliflozīnu.
No 6263 nejaušināti iedalītajiem 40—99 gadus veciem pacientiem (vidējais vecums 71,7 gadi) 5,4 % bija < 55 gadus veci, 16,1 % bija 55—64 gadus veci, 37,1 % bija 65—74 gadus veci un 41,4 % bija ≥ 75 gadus veci. Dapagliflozīns samazināja primārā saliktā pētījuma mērķa kritēriju salīdzinājumā ar placebo visās vecumgrupās; attiecīgi tas nozīmēja mazāku risku neplānotai hospitalizācijai sirds mazspējas dēļ vai nepieciešamībai pēc intravenozas sirds mazspējas terapijas, kā arī mazāku kardiovaskulārās nāves risku. Pētījums uzrādīja pozitīvu ietekmi arī līdz šim tradicionāli nepietiekami ārstēto pacientu grupā virs 75 gadiem. [5]
Pētījuma Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Heart Failure (DAPA-HF) un DELIVER apvienotā (pooled) meta–analīzē tika iekļauti 11 007 pacienti (4744 ar KK IF ≤ 40 % un 6263 ar IF ≥ 40 %; 5503 placebo grupā un 5504 dapagliflozīna grupā). Rezultāti uzrādīja, ka dapagliflozīns samazina kardiovaskulāras nāves risku (RA 0,86; 95 % TI 0,76—0,97; p = 0,01), visu iemeslu nāves risku (RA 0,90; 95 % TI 0,82—0,99; p = 0,03), kopējo hospitalizāciju skaitu SM dēļ (RA 0,71, 95 % TI 0,65—0,78; P < 0,001), kā arī MACE (smagu kardiovaskulāro notikumu) risku (RA 0,90; 95 % TI 0,81—1,00; p = 0,045). Atšķirības dapagliflozīna efektivitātē pēc IF lielumiem netika novērotas. [11]
Vai empagliflozīna efekts attiecināms uz jebkuru izsviedes frakciju?
Lai noskaidrotu ieguvumu no empagliflozīna lietošanas samērīgi pacienta sirds izsviedes frakcijai, tika veikta apkopota divu pētījumu EMPEROR–Reduced un EMPEROR–Preserved analīze (9718 pacienti; 4860 empagliflozīna grupā un 4858 placebo grupā), pacientus iedalot pēc viņu izsviedes frakcijas (IF) rādītājiem: < 25 % (n = 999), 25—34 % (n = 2230), 35—44 % (n = 1272), 45—54 % (n = 2260), 55—64 % (n = 2092) un ≥ 65 % (n = 865).
Empagliflozīns par 30 % samazināja gan kardiovaskulāras nāves risku, gan arī hospitalizācijas risku sirds mazspējas dēļ visās IF apakšgrupās, mazāks novērotais efekts bija vien pacientiem ar IF ≥ 65 %.
Pacienta dzimums empagliflozīna efektivitāti neietekmēja. [6]
Vai SGLT2 inhibitori pētīti pacientiem ar kognitīviem traucējumiem?
Lai novērtētu, vai empagliflozīns uzlabo kognitīvo deficītu trausliem senioriem ar cukura diabētu un sirds mazspēju ar saglabātu IF, perspektīvā pētījumā tika salīdzināti ieguvumi no terapijas ar empagliflozīnu, metformīnu vai insulīnu.
Pētījumā piedalījās 162 seniori, kuru kognitīvā funkcija pēc MoCA (Montreal Cognitive Assessment) skalas tika izvērtēta pētījuma sākumā un vienu mēnesi pēc terapijas sākšanas. Empagliflozīna grupā tika novērots rezultāta kāpums jeb kognitīvās funkcijas uzlabojums no 19,80 ± 3,77 uz 22,25 ± 3,27 punktiem (p < 0,001), metformīna grupā no 19,95 ± 3,81 uz 20,71 ± 3,56 punktiem (p = 0,26) un insulīna grupā no 19,00 ± 3,71 uz 19,1 ± 3,56 punktiem (p = 0,81). Daudzvariantu regresijas analīzē apstiprinājās empagliflozīna pozitīvais efekts uz senioru kognitīvo funkciju. Tāpat tika novērots ievērojams uzlabojums senioru fiziskajā spēkā, ko apstiprināja ar piecu metru gaitas ātruma testu, gan empagliflozīna, gan metformīna grupā, bet ne insulīna grupā. [7]
Kā ertugliflozīns ietekmē nieru veselību?
Vidēji 3,5 gadus tika novēroti 2. tipa cukura diabēta pacienti (n = 8246), saņemot ertugliflozīnu (5—15 mg 1 × dienā) vai placebo. Šajā laikā tika novērots, ka pētījumā noteiktais kopējais nieru veselības iznākums (par 40 % samazināts aGFĀ no izejas rādītāja, hroniska nieru dialīze/transplantāts vai nāve nieru slimības dēļ) ertugliflozīna grupā tika sasniegts ar mazāku gadījumu proporciju nekā placebo grupā (6 notikumi pret 9 notikumiem uz 1000 persongadiem); riska attiecība 0,66, 95 % TI 0,50—0,88.
Ertugliflozīns uzrādīja konstantu albumīna—kreatinīna attiecības samazinājumu urīnā un lēnāku aGFĀ kritumu visās pētījuma apakšgrupās, vislielāko pozitīvo efektu vērojot pacientiem ar makroalbuminūriju un augsta/ļoti augsta riska grupu pacientiem pēc KDIGO CKD (Kidney Disease: Improving Global Outcomes in Chronic Kidney Disease). [8] Arī ertugliflozīns šobrīd Eiropā netiek indicēts kā kardiorenālas protekcijas medikaments.
