Sarkopēnija gerontoloģijā

Zināms, ka pakāpeniska novecošanās un muskuļu masas zudums sākas jau no 30 gadu vecuma, bet straujāk šo procesu novērojam pēc 60 gadu vecuma (1. attēls). Svarīgi ir tas, ka muskuļu spēks samazinās ātrāk nekā muskuļu masa, piemēram, ceļa pagarinājuma spēka samazināšanās vecumā ir 2—4 × izteiktāka nekā muskuļu masas zudums.

Kopējais kāju muskuļu spēks samazinās par 10—15 % ik desmitgadē līdz 70 gadu vecumam, kad tas ir par 20—40 % mazāks nekā jaunākiem pieaugušajiem. Pēc 70 gadu vecuma šis spēka samazinājums paātrinās par 25—40 % ik desmitgadē. [1]

Sarkopēnija ir sindroms, kas iet roku rokā ar geriatriju. Terminu “sarxpenia”, kas grieķu valodā nozīmē “miesas nepietiekamība”, 1989. gadā ieviesa Ērvins Rozenbergs, lai apzīmētu ar vecumu saistītu skeleta muskuļu masas zudumu. [2] 2010. gadā Eiropas darba grupa sarkopēnijas jautājumos vecāka gadagājuma cilvēkiem (EWGSOP) sniedza visaptverošu sarkopēnijas definīciju: “Sarkopēnija ir sindroms, kam raksturīgs progresējošs un vispārējs skeleta muskuļu masas un spēka zudums ar tādu nelabvēlīgu iznākumu risku kā fiziska mazspēja, slikta dzīves kvalitāte.” [3]

Sarkopēnija ir salīdzinoši jauna slimība — oficiāli tā tika atzīta 2016. gada septembrī, un tai piešķirts 10. Starptautiskās slimību klasifikācijas (SSK–10) kods M62.84. [4]

Kaheksija un sarkopēnija — atšķirības

Ir svarīgi saprast atšķirību starp diviem terminiem — “sarkopēnija” un “kaheksija”, kas abas iezīmē muskuļu masas zudumu. Sarkopēnija ir sindroms, ko raksturo pakā­peniski progresējošs skeleta muskuļu masas, spēka un fiziskās veiktspējas zudums. Tas saistīts ar palielinātu risku pieredzēt tādus nelabvēlīgus iznākumus kā fiziska mazspēja, pasliktināta ķermeņa funkcionalitāte, dzīves kvalitātes pasliktināšanās un dzīvildzes saīsināšanās, kā arī paaugstināts nāves risks.

Kaheksija ir pamatslimības izraisīts vielmaiņas sindroms, kas izpaužas kā muskuļu masas zudums ar vai bez tauku masas zuduma, izraisot izteiktu ķermeņa novājēšanu jebkurā vecumā. Tās cēloņi ir smagas un nopietnas slimības, piemēram, onkoloģiskas slimības, HIV, hroniska nieru slimība, multiplā skleroze un traucēta barības uzņemšana. Kaheksijas gadījumā pat regulāra pilnvērtīga uztura uzņemšana nesniedz gaidīto svara pieaugumu.

Vēža slimniekiem kaheksijas sastopamība dažādās slimības progresēšanas pakāpēs ir 40—70 % robežās. Kaheksiju kā primāro nāves cēloni vai nozīmīgu blakusslimību, kas vidējo dzīvildzi var saīsināt pat par 30 %, pieredz 20—25 % pacientu ar progresējošu norobežotu audzēju.

Kaheksijas diagnostikas kritēriji ietver svara zudumu par 5 % vai vairāk 12 mēnešos vai ĶMI zem 20 kg/m², kā arī vismaz vienu no šiem simptomiem:

• muskuļu masas zudums,
• astēnija,
• ķermeņa tauku zudums iekaisuma klātienē, ko norāda olbaltuma līmenis zem 3,2 g/dl vai palielināts CRO daudzums.

Fiziskā muskuļu spēka noteikšana nav specifiska, tās rezultāti slimības sākumposmā var būt normāli.

Kaheksiju raksturo pastāvīgs bazālā vielmaiņas ātruma pieaugums, ko nekompensē palielināts kaloriju un olbaltumvielu patēriņš. Šajā patoloģiskajā vielmaiņas kaskādē ir iesaistīti gremošanas faktori, audzēja faktori un hormonālas reakcijas uz primāro slimību (2. attēls). Gremošanas faktori, kas ietekmē vielmaiņu, ir slikta dūša, disfāgija, mukozīti un aizcietējumi. Ar audzēju saistītie faktori aktivē proteolīzi un lipolīzi. Iekaisuma mediatori, piemēram, citokīni, kas ietver audzēja nekrozes faktoru un interleikīnus, izraisa anoreksiju un vienlaikus paaugstina glikagona, kortizola un kateholamīnu līmeni, radot katabolisku, hipermetabolisku stāvokli. Hormonālie anaboliskie mediatori, piemēram, augšanas hormons, insulīnam līdzīgais augšanas faktors–1 (IGF1), testosterons un grelīns, samazinās. Sirds mazspējas gadījumā angiotensīns II izraisa muskuļu izsīkumu, iespējams, caur ubikvitīna—proteasomu sistēmu, izraisot miocītu apoptozi un olbaltumvielu sintēzes samazināšanos. Astēniju daļēji izraisa 1. un 2. tipa muskuļšķiedru lieluma un skaita samazināšanās, kā arī skeleta asinsrites samazināšanās. [7]

Tātad galvenā atšķirība starp šiem sindromiem ir tā, ka sarkopēnija ir pakāpeniska parādība, kas pavada organisma novecošanās procesu, bet kaheksiju izraisa nopietna pamatslimība.

Sarkopēnijas sastopamība

Sarkopēnija ir daudziem vecāka gadagājuma cilvēkiem: ~ 65 gadu vecumā to konstatē 5—13 % gadījumu, sievietēm vidēji 9 %, vīriešiem — 11 %. Pēc 80 gadu vecuma sarkopēnija novērojama 20—25 % gadījumu.

Hospitalizēto pacientu datu analīze rāda, ka 25 % vīriešu un 23 % sieviešu cieš no sarkopēnijas. [8]

Prognozes liecina, ka sarkopēnijas sastopamība vispārējā populācijā pieaugs, jo pasaulē dzīves ilgums pagarinās un dzimstība samazinās. Piemēram, ASV tiek prognozēts, ka līdz 2030. gadam iedzīvotāju skaits, kas vecāki par 65 un 85 gadiem, pieaugs attiecīgi par 147 % un 389 %, salīdzinot ar 2018. gadu. [1]

Klasifikācija

Sarkopēnija tiek klasificēta kā primāra un sekundāra: [4]

• primāra sarkopēnija saistīta ar novecošanos,
• sekundāra sarkopēnija saistīta ar:
  • fizisku mazaktivitāti, piemēram, ilgstošu gultas režīmu,
  • mazu fizisko aktivitāti un mazkustīgu dzīvesveidu,
  • dažādām slimībām: progresējošu orgānu mazspēju, iekaisumiem, ļaundabīgiem audzējiem un endokrinopātijām,
  • uztura problēmām, piemēram, nepietiekamu uzturu, malabsorbciju, kuņģa—zarnu trakta darbības traucējumiem un zāļu izraisītiem gremošanas traucējumiem, anoreksiju.

Riska faktori

1. Fizisko aktivitāšu trūkums ir galvenais sarkopēnijas riska faktors. Muskuļšķiedru skaita pakāpeniska samazināšanās sākas ~ 50 gadu vecumā. Izteiktāk muskuļšķiedras un spēks samazinās pacientiem ar mazkustīgu dzīvesveidu nekā fiziski aktīvākiem pacientiem. Pat profesionāliem sportistiem, piemēram, maratona skrējējiem, svarcēlājiem, novecojot pakāpeniski samazinās — lai gan lēnāk — ātrums un spēks.
2. Hormonu — augšanas hormona, testosterona, vairogdziedzera hormona un insulīnam līdzīgā augšanas faktora — koncentrācijas samazināšanās izraisa muskuļu masas un spēka zudumu. Ekstrēmu muskuļu zudumu nereti rada hormonālo anabolisko signālu samazināšanās un katabolisko signālu veicināšana, ko izraisa paaugstināts proiekaisuma citokīnu — audzēja nekrozes faktora alfa (TNFα) un interleikīna–6 (IL6) — līmenis. Ir pierādīts, ka gan TNFα, gan IL6 atrodas vecāku cilvēku skeleta muskuļos.
3. Ķermeņa olbaltumvielu sintēzes spēju mazināšanās, kā arī nepietiekama kaloriju un olbaltumvielu uzņemšana muskuļu masas uzturēšanai. Līdz ar novecošanos skeleta muskuļos palielinās oksidētās olbaltumvielas un izraisa lipofuscīna un šķērssaistītu proteīnu uzkrāšanos, kas netiek pietiekami noārdīti un izvadīti ar proteolīzes sistēmu. Tas izraisa nekontraktilu, disfunkcionālu proteīnu uzkrāšanos skeleta muskuļos un ir daļa no iemesla, kāpēc muskuļu spēks sarkopēnijas gadījumā ievērojami samazinās.
4. Motorisko nervu šūnu samazināšanās, kuras atbild par signālu nosūtīšanu no smadzenēm uz muskuļiem, lai sāktu kustību. Satelītšūnas ir mazas mononukleāras šūnas, kas saskaras ar muskuļšķiedrām un parasti tiek aktivētas pēc traumas vai fiziskas slodzes. Reaģējot uz šiem signāliem, satelītšūnas diferencējas par muskuļu šūnām un saplūst muskuļšķiedrās, palīdzot uzturēt muskuļu darbību. Viena no pašreizējām hipotēzēm ir tāda, ka sarkopēniju daļēji izraisa satelītšūnu aktivēšanās traucējumi.
5. Evolūcijas teorijas norāda, ka ķermeņa nespēja saglabāt muskuļu masu un funkciju novecojot saistāma ar gēniem, kas nosaka šīs īpašības. Šī hipotēze liecina, ka gēni, kas piemēroti lielai obligātai muskuļu slodzei, kāda bija nepieciešama izdzīvošanai vēlā paleolīta laikmetā, neatbilst mūsdienu mazkustīgajam dzīvesveidam.
6. Epidemioloģiskie pētījumi par veselību un slimību attīstības izcelsmi norāda, ka cilvēka veselību ilgtermiņā iespaido agrīna vides ietekme uz organisma augšanu un attīstību. Piemēram, mazs dzimšanas svars, kas ir sliktas agrīnas attīstības marķieris, saistīts ar samazinātu muskuļu masu un spēku pieaugušo dzīvē. Kādā pētījumā secināts, ka mazāks dzimšanas svars saistīts ar ievērojamu muskuļšķiedru rādītāju samazināšanos, kas apliecina attīstības ietekmi uz muskuļu morfoloģiju, tādējādi izskaidrojot saistību starp mazu dzimšanas svaru un sarkopēniju. [10]

Histopatoģenēze

Sarkopēnijas agrīnā stadijā novērojama muskuļu tilpuma sarukšana. Laika gaitā pasliktinās arī muskuļaudu kvalitāte, ko izsaka muskuļšķiedru aizvietošana ar taukaudiem, fibrozes sastopamība, metabolisma pārmaiņas muskuļos, oksidatīvais stress un neiromuskulāro savienojumu degradācija. Šie procesi izraisa pakāpenisku muskuļu darbības vājināšanos un zudumu.

Sarkopēnija visbiežāk skar II tipa (ātrās) muskuļšķiedras, bet I tipa (lēnās) šķiedras tiek ietekmētas mazāk. II tipa šķiedru diametrs sarkopēnijas gadījumā var samazināties pat par 50 %. Taču šādas izmaiņas ir salīdzinoši nelielas, ja tās vērtē kontekstā ar vispārējo muskuļu masas samazinājumu. Sarkopēnija ietver ne tikai muskuļšķiedru skaita samazināšanos, bet arī to izmēra sarukumu. Histoloģiski pētījumi liecina, ka vecāka gadagājuma cilvēku muskuļu šķērsgriezumā ir par 50 % mazāk I un II tipa šķiedru nekā jaunākiem indivīdiem (3. attēls) līdz pat devītajai desmitgadei. [10]

Patoģenēze

Patoģenēzes gadījumā miofibrillu šķērs­griezuma laukums ir mazinājies, kas saistīts ar taukaudu daudzuma pieaugumu. Pārveidojas arī muskuļšķiedru sastāvs: samazinās II tipa “ātro” muskuļšķiedru skaits, kuras ir būtiskas anaerobās glikolīzes procesā enerģijas iegūšanai, un pieaug I tipa “lēno” muskuļšķiedru skaits, kas enerģiju iegūst oksidatīvās fosforilēšanās procesos. Tāpat kritiski samazinās motorisko neironu skaits un darbība — it īpaši α motorisko neironu, kas inervē II tipa miofibrillas. Turklāt denervētās II tipa muskuļšķiedras var atkārtoti tikt inervētas, sazarojoties ar blakus motoriskajiem neironiem, kas inervē I tipa muskuļšķiedras, tās pārveidojot par I tipa miofibrillām.

Novecojot skeleta muskuļos parādās disfunkcionāli mitohondriji (4. attēls) un palielinās to muskuļu šūnu skaits, kas nonāk apoptozes stāvoklī. Pieaug oksidatīvā stresa līmenis, palielinās iekaisuma citokīnu ražošana, tāpēc samazinās skeleta muskuļu reģeneratīvais potenciāls un pašatjaunošanās spēja. [3]

Diagnostika

Sarkopēnija saistīta ar paaugstinātu negatīvu risku veselībai, piemēram, īsāku vispārējo dzīvildzi, slimību progresēšanu, pēcoperācijas komplikācijām, ilgāku hospitalizāciju, palielinātu kritienu un kaulu lūzumu risku, kognitīviem traucējumiem (piemēram, Alcheimera slimību) un augstāku mirstības līmeni. Lai gan novecošana ir galvenais sarkopēnijas attīstības riska faktors, jāņem vērā, ka risku palielina arī citi faktori: fiziska maz­aktivitāte, nepietiekams uzturs, smēķē­šana, imobilitāte un cukura diabēts.

Sarkopēnijas diagnostikai nav standartizētu universālu kritēriju. Piemēram, EWGSOP definīcija ietver satvēriena spēku < 30 kg vīriešiem un < 20 kg sievietēm, savukārt ASV darba grupas sarkopēnijas jautājumos (AWGS) definīcija — satvēriena spēku < 26 kg vīriešiem un < 18 kg sievietēm. Šīs atšķirības kritērijos sarkopēnijas definēšanai ietekmē tās sastopamības aprēķinus gados vecākiem iedzīvotājiem, to iespaido arī pētīto iedzīvotāju etniskā piederība un veselības aprūpes vide. [3]

• Satvēriena spēku klīniskos apstākļos nosaka ar Jamar dinamometru. Šī ir viena no praktiskākajām muskuļu spēka mērīšanas metodēm un korelē ar fiziskās veiktspējas mērījumiem apakšējās ekstremitātēs. Ir pierādīts, ka vāja satvēriena izturība saistīta gan ar traumatismu, gan nāvi. Robežvērtības dažādās populācijās un vadlīnijās atšķiras, bet Eiropas populācijām EWGSOP vadlīnijās noteikts, ka samazināts satvēriena spēks atbilst < 20 kg sievietēm un < 30 kg vīriešiem (5. attēls). Jaunākās ASV vadlīnijas satvēriena spēka ierobežojumus vērtē saistībā ar ķermeņa masas indeksu.
• Gaitas ātrumu novērtē, lūdzot pacientam viņa ierastā tempā noiet noteiktu attālumu, parasti četrus metrus. Pierādīts, ka lēna gaita ir kritienu, ievietošanas aprūpes iestādēs, kā arī nāves riska faktors vecāka gadagājuma cilvēkiem. Gan Eiropas, gan ASV vadlīnijās kā diagnostikas slieksnis ieteikta vērtība < 0,8 m/s, lai gan dažādām cilvēku grupām tas var atšķirties.
• Muskuļu masa. Ir vairāki veidi, kā noteikt muskuļu masu. Radioloģiskās attēldiagnostikas metodes (datortomogrāfija un magnētiskā rezonanse) ir “zelta standarts” muskuļu masas noteikšanai pētniecības apstākļos, taču bieži vien tās nav viegli izmantot klīniskajā praksē. Eiropas vadlīnijas iesaka duālās enerģijas rentgenstaru absorbciju kā vēlamo zema starojuma alternatīvu ikdienas muskuļu masas mērīšanai klīniskajā praksē. Tomēr to iespējams veikt vien stacionārā, tāpēc tā var būt nepraktiska ārstiem, kuri sarkopēniju vēlas diagnosticēt pacienta novērtēšanas brīdī.
• Bioimpedances analīze (BIA) ir lēts un ātrs veids, kā novērtēt ķermeņa tauku un lieso muskuļu masu, un tā ir apstiprināta izmantošanai šim mērķim. Eiropas vadlīnijas iesaka to kā alternatīvu duālās enerģijas rentgenstaru absorbcijai.

Antropometriskie mērījumi, piemēram, augšdelma vidusdaļas apkārtmērs un ādas krokas biezums, iepriekš tika izmantoti, lai novērtētu muskuļu masu, taču tie vairs nav ieteicami, jo apstiprināti mazos pētījumos un ir iespējami neprecīzi rezultāti. Tāpat, lai gan ĶMI korelē ar muskuļu masu, tas nav pietiekami precīzs, lai mazu muskuļu masu diagnosticētu pacientam ar sarkopēnisku aptaukošanos — lielas ķermeņa tauku masas un mazas muskuļu masas kombināciju. [3]

EWGSOP izveidojusi sarkopēnijas diagnostikas kritērijus (tabula):

• maza muskuļu masa, kas novērtēta pēc skeleta muskuļu masas indeksa ≤ 8,9 kg/m² vīriešiem, ≤ 6,37 kg/m² sievietēm,
• vājš muskuļu spēks, novērtēts pēc rokas satvēriena spēka < 30 kg vīriešiem, < 20 kg sievietēm,
• vāja fiziskā veiktspēja (LPP), novērtēta pēc gaitas ātruma ≤ 0,8 m/s. [10]

Terapijas iespējas

Pašreizējo sarkopēnijas ārstēšanas metožu pamatu pamats ir vingrojumu programmas un uztura ieteikumi par pilnvērtīgu uzturu un medicīnisko papilduzturu, uztura bagātinātājiem. Pagaidām nav klīniski apstiprinātu medikamentu. Ir pierādīts, ka spēka vingrinājumi uzlabo skeleta muskuļu masu un spēku. Lielākā daļa vingrojumu kompleksu ietver līdzsvara, aerobo un spēka vingrinājumu kombināciju. Vingrojumi jāpilda vismaz divas reizes nedēļā un ar salīdzinoši lielu piepūli.

Medicīniskais papilduzturs, piemēram, lietojot vairāk olbaltumvielu, domāts tam, lai uzlabotu muskuļu hipertrofisko reakciju uz slodzes vingrojumiem.

Ir pierādīts, ka sabalansēts ēdienreižu biežums un olbaltumvielu uzņemšana palielina muskuļu proteīnu sintēzi gados vecākiem cilvēkiem.

Ieteicamas ir dzīvnieku izcelsmes olbaltumvielas, piemēram, sūkalu olbaltumvielas, jo tās satur plašāku aminoskābju spektru un ir sagremojamas vieglāk nekā augu izcelsmes proteīni. Pierādīts, ka sazaroto ķēžu aminoskābes (leicīns, izoleicīns un valīns) veicina proteīnu sintēzi un apriti, kā arī glikozes metabolismu skeleta muskuļos. Pierādīts, ka leicīna, izoleicīna un valīna papildu uzņemšana var labvēlīgi ietekmēt muskuļu masu un spēku gados vecākiem cilvēkiem. Citas iespējas sarkopēnijas ārstēšanai ietver bēta–hidroksi–bēta–metilbutirātu, dabiski sastopamu savienojumu, kas iegūts no leicīna, — tas saglabā vai palielina muskuļu spēku cilvēkiem ar novecošanos saistītu muskuļu atrofiju.

D vitamīna papildu uzņemšana ir nozīmīga sarkopēnijas ārstēšanai un profilaksei. Literatūrā aprakstīts, ka arī Vidusjūras diēta, kas bagāta ar olīveļļu, aizkavē sarkopēnijas progresēšanu gados vecākiem cilvēkiem. Lai gan ir pierādīts, ka šī diēta labvēlīgi ietekmē skeleta muskuļu masu, nav pierādījumu par pozitīvu ietekmi uz sarkopēniju.

Klīniskajos pētījumos tiek pētīti medikamenti, kas varētu palīdzēt sarkopēnijas ārstēšanā. Lai gan pašlaik sarkopēnijas ārstēšanai nav klīniski ap­stiprinātu zāļu, jaunu medikamentu iz­strādi rosina sasniegtais progress to šūnu izmaiņu mehānismu izzināšanā, kuri veicina sarkopēnijas attīstību.

Sarkopēnija ir sarežģīta slimība medikamentu izstrādei, klīnisko pētījumu rezultāti ir atkarīgi no muskuļu veiktspējas funkcionālā pieauguma, nevis tikai no masas pieauguma, vienlaikus ar labu potenciālo zāļu panesību un mazu risku blakusparādību attīstībai. Sarkopēniju ietekmē daudzi faktori, un tās pamata mehānismi nav līdz galam izpētīti. Liela daļa pašreizējo pētījumu vērsti uz dabiskiem savienojumiem un ekstraktiem, ņemot vērā tiem raksturīgo bioloģisko aktivitāti un priekšrocības medikamentu tālākajā izstrādē. Daļa pētījumu vērsta arī uz ncRNS (nekodējošās RNS) lomu sarkopēnijas progresēšanā, kas var nodrošināt piekļuves mērķus mazām molekulām, kuras pašlaik tiek izstrādātas, lai kavētu ncRNS bioģenēzi. Pētīta arī 2. tipa cukura diabēta terapijā lietoto medikamentu (SGLT2 inhibitoru, DPP4 inhibitoru, GLP1 analogu) ietekme uz skeleta muskuļu masu 2. tipa cukura diabēta pacientiem. Svarīgi precizēt, vai šīs zāles var būt efektīvas arī pirmsdiabēta vai normoglikēmijas kontekstā.

Mitohondriji ir galvenie muskuļu funkcijas uzturēšanā, un zināms, ka novecojot tie kļūst disfunkcionāli. Cerības sarkopēnijas ārstēšanā saistāmas ar medikamentiem, kas sekmētu mitohondriju funkciju saglabāšanu. Šīs zāles varētu sniegt arī jaunu ieskatu molekulārajos ceļos, kas regulē skeleta muskuļu atrofiju. [1]