Renīna inhibitori – RAAS aktivitāti ietekmējošais antihipertensīvais modelis mūsdienu skatījumā

RAAS darbības vairāklīmeņu blokāde

1965. gadā profesora Serdžio Ferreiras vadītā zinātnieku grupa Brazīlijas čūskas Bothrops jararaca indē atklāja peptīdu, kas inhibē angiotenzīna I konvertāzi jeb AKE. Šis atklājums nākamo desmit gadu laikā lika pamatus jaunas zāļu grupas - AKE inhibitoru (AKEI) - attīstībai. [1]

Pirmais grupas pārstāvis - kaptoprils - tika radīts 1975. gadā. Pirmo reizi vēsturē ilgstoša darba rezultātā amerikāņu zinātnieku komandai bija izdevies iegūt konceptuāli ļoti atšķirīgu, mērķa struktūrā bāzētu medikamenta formulu. Drīz vien pēc tam sekoja citi AKE inhibitori. Šobrīd AKEI ir visplašāk pārstāvētā RAAS ietekmējošā grupa - mediķi praksē izmanto aptuveni 15 AKE inhibitorus. Visas vielas šajā grupā ir strukturāli radniecīgas. Būtiskākās atšķirības to starpā saistītas ar "prilu" farmakokinētiku. [2]

Konstatējot, ka angiotenzīns II iedarbojas uz īpašiem receptoriem un AT1 receptoru kairinājums paaugstina asinsspiedienu, kā arī izraisa mērķorgānu bojājumus, radās ideja nobloķēt RAAS tieši receptoru līmenī. Vispirms 1982. gadā tika sintezēts imidazolīnu receptoru agonists moksonidīns, kas pretdarbojās arī angiotenzīna II izraisītai vazokonstrikcijai. Savukārt jau 1993. gadā sākās ražīga selektīvo AT1 receptoru antagonistu (ARB) ēra ar losartānu priekšgalā. Lai gan visa "sartānu" grupa uzrāda augstu selektivitāti pret AT1 receptoriem, tomēr tiem ievērojami atšķiras receptoru blokādes veids. Losartāns un eprosartāns vērtējami kā AT1 receptoru konkurējoši antagonisti, turpretī kandesartāns, valsartāns, irbesartāns un telmisartāns jāuzlūko kā nekonkurējoši antagonisti. [3]

Visu šo laiku, kopš parādījās pirmais AKEI, līdztekus tika pētīta principiāli atšķirīga terapeitiska pieeja, kas varētu ietekmēt sākotnējo RAAS posmu, t. i., ar renīna blokādes starpniecību izmainot angiotenzinogēna pārtapšanas procesu par angiotenzīnu I.

Renīns jeb angiotenzinogenāze ir aspartātproteāze, kas sintezējas kā neaktīvs prekursors prorenīns un uzglabājas glomeruļa aferentās arteriolas jukstaglomerulārajās šūnās. Prorenīns un aktīvais renīns sekretējas, reaģējot uz samazinātu spiedienu glomeruļa aferentajā arteriolā, simpatiskās nervu sistēmas stimulāciju vai samazinātu nātrija jonu klātbūtni makula densa. Aktīvā renīna substrāts ir 452 aminoskābju garā ķēde jeb angiotenzinogēns.

Renīns veidots no divām homologām aminoskābju cilpām, starp kurām atrodas enzīma aktīvais centrs ar divām katalītiskām aspartāta grupām. Neaktīvais prekursors prorenīns aprīkots ar papildu 43 aminoskābju ķēdes propeptīdu, kas nosedz enzīma aktīvo centru. Prorenīna aktivizēšanās iespējama gan proteolītiskā, gan neproteolītiskā ceļā.

Prorenīna proteolītiskā aktivizēšanās lielākoties notiek, šim propeptīdam (pro­segmentam) sašķeļoties. Neproteolītiskā aktivācija ir divpakāpju process, kas nodrošina iespēju prorenīnam nonākt cirkulējošā asinsritē enzimātiski aktīvam, taču sag la bā jot propeptīda klātbūtni.

Prorenīns ir dominējošā cirkulējošā forma aptuveni 90% no kopējā plazmas renīna. Vēl lielāku prorenīna daļu no kopējā renīna konstatē diabēta slimniekiem.

Medikaments, kas darbojas kā renīna inhibitors (RI) piesaistās neproteolītiski aktivizētam prorenīnam t. s. enzīma "atvērtajā" pozīcijā. Pēc tam kad prosegments nevar atgūt sākotnējo "slēgto" stāvokli, prorenīns vairs nespēj iesaistīties angiotenzinogēna hidrolizēšanā. Renīna inhibitora augstās afinitātes dēļ prorenīns arī turpmāk saglabā "atvērto" stāvokli, kas sekundāri inducē situāciju, kad visi asinsritē nonākošie enzīmi ir šajā aktivizētajā pozīcijā. [4] (Skatiet 1. attēlu.)

Terapeitiskas renīna inhibīcijas pirmsākumi meklējami pagājušā gadsimta 70.-80. gados, kad tika radītas specifiskas cilvēka renīna monoklonālās antivielas. Diemžēl trūkumi - imunogenitāte un per­orāli lietojamu zāļu formu iztrūkums - tām bija iznīcinoši. [6]

Turpmāko 25 gadu laikā tapušiem peptīdu cilmes renīna inhibitoriem, tādiem kā enalkirēns, zankirēns, remikirēns, arī nebija lemts ilgstoši gozēties slavas saulītē, lai gan tie uzrādīja vērā ņemamu asinsspiediena samazināšanos gan veseliem brīvprātīgajiem, gan AH slimniekiem. To terapeitisko piemērotību ierobežoja sliktā biopieejamība. Vēl pie trūkumiem jāmin zāļu īsais eliminācijas pusperiods, augstās ražošanas izmaksas, kā arī AKE inhibitoru un ARB izteiktais terapeitiskais pārākums, tieši tāpēc klīniskie pētījumi ar tiem netika turpināti.

Attīstot jauno nepeptīdu cilmes tiešas darbības renīna inhibitoru grupu, iespējams, parādījusies alternatīva jau labi pazīstamajiem antihipertensīvajiem līdzekļiem. Aliskirēns patlaban ir pasaulē pirmais apstiprinātais šīs medikamentu grupas savienojums. [8] (Skatiet 2. attēlu.)

Aliskirēns - jaunas iespējas

Tāpat kā daudzām citām organisma fizioloģiskajām sistēmām, arī RAAS ir raksturīgs kontrolmehānisms ar negatīvu atgriezenisko saiti. Iejaukšanās šajā mehānismā izraisa reflektoru hormonu un enzīmu pārprodukciju. Pēc AKE inhibitoru lietošanas konstatējama paaugstināta plazmas renīna un angiotenzīna I darbības aktivitāte, savukārt ARB palielina renīna, angiotenzīna I un angiotenzīna II daudzumu. Inhibējot renīnu, no šīs kompensatorās reakcijas iespējams izvairīties.

2007. gada martā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (PZP) un pēc tam augustā arī EMEA aliskirēnu reģistrēja kā pirmo tiešo renīna inhibitoru grupas medikamentu hipertensijas terapijai. 

Aliskirēns ir tapis vairāk nekā trīsdesmit gadu pētnieciska darba laikā, īstenojot centienus radīt medikamentu ar specifisku renīna antagonismu. Tas ir pirmais praksē izmantojamais antihipertensīvais līdzeklis, kas, samazinot plazmas renīna aktivitāti, ietekmē angiotenzīna II biosintēzi tās pirmsākumā; galarezultātā fizioloģiskā atgriezeniskā reakcija kļūst nepilnvērtīga. Lai gan renīna koncentrācija reflektori palielinās, tomēr renīna aktivitāte ir samazināta, tādējādi mazinās arī angiotenzīna I un angiotenzīna II produkcija (skat. 1. tabulu). Tā aliskirēns izraisa vazodilatāciju. [7]

Aliskirēna drošība un efektivitāte, ārstējot arteriālo hipertensiju, pārbaudīta vairākos klīniskos pētījumos. Ieteicamā deva ir 150 mg vienreiz dienā, nepietiekamas efektivitātes gadījumā devu iespējams palielināt līdz 300 mg. Antihipertensīvā iedarbība parasti konstatējama divu nedēļu laikā pēc ārstēšanas sākuma. Aliskirēns efektīvi pazemina asinsspiedienu, blakusparādības nav nozīmīgas (biežākā - caureja, reti/retāk - angioneirotiskā tūska, izsitumi); tas nebūt neliecina par ideāla medikamenta statusu. Vislielākais trūkums ir niecīgā perorālā biopieejamība, kas ir tikai 2-3%. Terapeitiski tā ir pietiekama tikai tāpēc, ka aliskirēns ir ļoti aktīvs renīna inhibitors (IC50 0,6 nmol/ l) un gan atkārtotu devu, gan ilgā eliminācijas pusperioda dēļ uzkrājas nierēs. [8]

Maksimālā koncentrācija plazmā pēc iekšķīgas lietošanas sasniedzama 1-3 stundu laikā, vidējais eliminācijas pusperiods ir 40 stundas. Par zāļlīdzekļa metabolismu atbild CYP3A4. Šie farmakokinētiskie parametri arī gados vecākiem pacientiem, diabētiķiem un pacientiem ar nieru un aknu disfunkciju ir nemainīgi. Uzsūkšanos var kavēt paaugstināts tauku saturs diētā. [8]

RI un arteriālā hipertensija

Liela RI priekšrocība ir tā, ka asinsspiediens efektīvi samazinās visas 24 stundas, toskait rīta stundās. Turklāt nelabvēlīgā ietekme devās līdz 300 mg ir pielīdzināma placebo radītai ietekmei. [12]

Visi secinājumi iegūti 14 pētījumu kopējā analīzē pacientiem ar dažādu smaguma pakāpju hipertensiju. Pētījumos tika novērota gan aliskirēna iedarbība monoterapijā salīdzinājumā ar placebo, gan arī ar citiem antihipertensīvajiem līdzekļiem, piemēram, valsartānu, irbesartānu, losartānu, amlodipīnu, ramiprilu. Tāpat veikti pētījumi, kur novērtētas kombinētas ārstēšanas shēmas, lietojot aliskirēnu kopā ar rami­prilu, valsartānu, amlodipīnu vai hidrohlortiazīdu. [8] (Skatiet 2. tabulu.)

Nozīmīgi rezultāti iegūti pētījumos ar aliskirēna un valsartāna kombinēto terapiju, kur pierādītas kombinētās terapijas priekšrocības asinsspiediena pazemināšanā. [14]

 RI un mērķorgānu bojājumi

Kā zināms, hipertensijas ārstēšanā nozīmīgi ir arī citi riska faktori, kas nosaka mērķorgānu bojājumu attīstību. Mirstības mazināšanā īpaši būtiskas ir iespējas ietekmēt kreisā kambara hipertrofiju, albumīnūriju un Arteria carotis intīmas biezumu.

Diurētiskie līdzekļi, kas lietoti monoterapijas veidā vai kombinācijā, šķiet efektīvākais risinājums, lai novērstu hronisku sirds mazspēju pretstatā citām ārstēšanas stratēģijām. ARB, uzlabojot kreisā kambara hipertrofiju, ir pārāki par beta blokatoriem. Jo­projām valda viedoklis, ka Arteria carotis aterosklerozes progresēšanu labāk par citiem spēj mazināt kalcija antagonisti.

Līdzvērtīgi rezultāti ilgtermiņa pētījumos ar aliskirēnu gan vēl nav iegūti, taču šādi pētījumi jau ir sākti. ALLAY pētījumā (Aliskiren Left Ventricular Assessment of Hypertrophy) paredzēts noskaidrot aliskirēna ietekmi uz kreisā kambara muskulatūru adipoziem hipertensijas slimniekiem. ALOFT pētījumā (Aliskiren Observation of Heartfailure Treatment) paredzēts pārbaudīt aliskirēna iedarbību uz nātrija urētiskā peptīda (BNP) sekrēciju pacientiem ar hronisku sirds mazspēju. Lai gan eksperimenti ar dzīvniekiem izrādījušies veiksmīgi, klīniskie rezultāti vēl jāgaida. [21] Tomēr jau tagad jāatzīst, ka uz sākotnējā eiforiskā fona piedzīvota arī pirmā nepatīkamā vilšanās. Amerikas kardioloģijas zinātniskās sanāksmes ietvaros Atlantā 2010. gada martā tika sniegta informācija par starptautiska daudzcentru nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā pētījuma ASPIRE (Aliskiren Study in Post-MI Patients to Reduce Remodeling) rezultātiem. ASPIRE ir viens no 14 pētījumiem, kas paredzēti klīnisko pētījumu programmā, izvērtējot aliskirēna potenciālos papildu ieguvumus asinsspiediena mazināšanā. Šā pētījumā slimniekiem pēc sirdslēkmes ar kreisā kambara disfunkciju līdztekus standarta AKEI un ARB terapijai tika pievienots aliskirēns, taču iegūtie rezultāti nepierādīja statistiski ticamas RI priekšrocības, kas atspoguļotos samazinātā blakusparādību (hiperkaliēmija, hipotensija) riskā vai labvēlīgākās ehokardiogrāfiskās izmaiņās. Tādējādi iepriekš izvirzītā hipotēze par AKEI/ARB terapijas inducēto vēlīno kompensatoro renīna aktivitātes inhibīciju ar aliskirēnu diemžēl nav guvusi apstiprinājumu. [23]

RI un aptaukošanās

Metabolais sindroms atzīts kā viens no kardiovaskulāro slimību riska faktoriem. Hroniska RAAS aktivācija, par ko liecina paaugstinātā plazmas renīna aktivitāte (PRA), ir iesaistīta metabolā sindroma norisēs. Nesenā dubultaklā pētījumā piedalījās 141 hipertensijas/metabolā sindroma slimnieks (vidējais sākotnējais AS 155/93 mmHg), viņi tika randomizēti divās terapijas grupās ar aliskirēnu 300 mg vai irbesartānu 300 mg vienu reizi dienā.

Pēc 12 nedēļām aliskirēna pacientu grupai asinsspiediena pazeminājums vidēji bija 13,8/7,1 mmHg, kas izrādījās ievērojami izteiktāks (P ≤ 0,001) nekā 5,8/2,8 mmHg, ko konstatēja ar irbesartānu ārstētiem slimniekiem.

Nozīmīgi, ka lielākajai daļai slimnieku, kas ārstējās ar aliskirēnu, izdevās sa­sniegt mērķa asinsspiedienu, nepārsniedzot 135/85 mmHg (29,2% pret 16,7% irbesartāna grupā, P = 0,019).

Aliskirēna terapijas rezultātā novēroja 60% PRA samazināšanos no sākotnējā līmeņa, savukārt irbesartāna terapija paaugstināja PRA par 99% (P 

Abiem medikamentiem bija līdzvērtīga ietekme gan uz glikozes un lipīdu profilu, gan uz iekaisuma biomarķieriem un kardiovaskulāro risku. Medikamentu panesamība abās grupās tika atzīta par labu. [24]

RI un nieru aizsardzība

Angiotenzīna II pārprodukcija izraisa nieru bojājumus, palielinot intraglomerulāro spiedienu. Tā kā aliskirēna ietekmē angiotenzīna II koncentrācija plazmā samazinās, tas norāda uz to, ka medikamentam līdztekus hipotensīvām īpašībām piemīt arī nieres aizsargājošas īpašības. Līdz šim brīdim ar šādu pievienoto vērtību bijuši apveltīti tikai AKE inhibitori un ARB.

Laboratorijā veiktie pētījumi līdz šim bijuši daudzsološi. Eksperimentos ar dzīvniekiem, kas bija cilvēka angiotenzinogēna un renīna transgēna nesēji, aliskirēns novērsis albuminūriju un apspiedis nieru iekaisumu. Turklāt žur kām ar ek sperimen tāli in ducētas hipertensijas diabētisko nefropātiju renīna inhibitoram veiksmīgi izdevies mazināt audu iekaisuma marķieru (CD4, CD8 T limfocīti, audu saderības faktora II klases molekulas) koncentrāciju. [21]

Šie rezultāti pamatoti izmantoti, lai aliskirēna nieru saudzējošo darbību pārbaudītu arī klīnikā - AVOID (Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes) pētījuma ietvaros.

Nejaušinātā, dubultaklā III fāzes pētījuma reprezentatīvie rādītāji: 15 valstis, 150 medicīnas centri, 599 2. tipa cukura diabēta pacienti ar nefropātiju. Pēc trīs mēnešu uzlabotas antihipertensīvas pamatterapijas, kas papildināta ar losartānu, sasniedzot mērķa AS zem 140/80 mmHg, visi pacienti tika sagrupēti un turpmākos trīs mēnešus reizi dienā saņēma aliskirēnu 150-300 mg vai placebo. Pētījuma mērķis bija samazināt albumīna-kreatinīna attiecību rīta urīna porcijā (AKA) salīdzinājumā ar sākotnējiem rādītājiem. Pētījuma beigās aliskirēna grupā AKA bija samazinājies par 20% pretstatā placebo grupai (p 

 RI šodiena un nākotne

Izrādās, ka veiksmes formula "divi vienā" visās tautsaimniecības nozarēs darbojas vienlīdz progresīvi - un farmaceitiskā industrija nepavisam nav izņēmums. Tā 2008. gada janvārī ASV PZP, izvērtējot klīniskās pētījumu programmas ar 6200 slimniekiem rezultātus (2700 slimnieki ar kombinēto terapiju) apstiprināja aliskirēna un hidrohlortiazīda (HCT) kombinētā zāļlīdzekļa tirdzniecības licenci. Kombinētajā terapijā devu diapazons svārstījās aliskirēnam 75-300 mg dienā un HCT 6,25-25 mg dienā. Pētījumos iegūtā visizteiktākā asinsspiediena samazināšanās - sistoliskais 10-14 mmHg un diastoliskais 5-6 mmHg - tika iegūta devu augstākajās robežās - 150-300 mg RI un 12,5-25 mg diurētiķim, kas kopvērtējumā uzskatāms kā labāks rezultāts nekā slimnieku grupās tikai ar aliskirēna vai HCT monoterapiju. Kopš 2009. gada janvāra kombinētā zāļlīdzekļa tirdzniecība atļauta arī ES valstīs.

"Dzelzs jākaļ, kamēr karsta,"  - un tāpēc pavisam drīz ASV medikamentu tirgū dienas gaismu ieraudzīja vēl viens kombinētais medikaments: 2009. gada septembrī ASV PZP apstiprināja vēl daudzsološāku kombināciju - valsartāns kopā ar aliskirēnu. Šāds solis sperts, balstoties rezultātos, kas iegūti astoņu nedēļu nejaušinātā, dubultmaskētā, placebo kontrolētā klīniskajā pētījumā ar 1800 pacientiem, kur pētīta RI un ARB antihipertensīvā darbība pieaugošā devu diapazonā 150-300 mg un 160-320 mg, attiecīgi darbojoties gan vieniem pašiem, gan kombinācijā.

Asinsspiediena samazināšanās, kas bija primārais mērķa kritērijs, aliskirēna/valsartāna kombinācijai bija ievērojami jūtamāka nekā grupās ar monoterapiju vai placebo grupā.

Vidējā sistoliskā un diastoliskā asinsspiediena samazināšanās no sākotnējiem rādītājiem bija 17,2/12,2 mmHg aliskirēna 300 mg/valsartāna 320 mg kombinētajai terapijai, salīdzinot ar 12,8/9,7 mmHg valsartāna 320 mg grupā, 13,0/9,0 mmHg aliskirēna 300 mg grupā un 4,6/4,1 mmHg, lietojot placebo (p 

Pēdējā "laulība", šķiet, ir pilnīgi loģisks iznākums iepriekš pētītajām ARB un RI "draudzīgajām attiecībām". Nav gan pilnīgas skaidrības par to, kā pēc šā notikuma medikamentu tirgū jutīsies šveiciešu farm­industrijas giganta iepriekšējais auklējums, un, lai arī pēdējie gadi uzņēmumam RAAS modulācijā ir bijuši gana produktīvi, ir aizdomas, ka tirgus niša kādam no trim produktiem tomēr būs jāpamet.

Patlaban speciālisti turpina pilnveidot tehnoloģiskās metodes, lai uzlabotu RI "Ahilleja papēdi" - biopieejamības parametrus. [26] Trīs jauni savienojumi atrodas klīnisko pētījumu 1. un 2. fāzē, un šobrīd ir skaidrs, ka aliskirēns nepaliks vienīgais jaunās medikamentu grupas pārstāvis. Tomēr par to, vai "jaunie" renīna inhibitori spēs izkonkurēt "vecos" AKE inhibitorus un ARB, varēsim pārliecināties, izvērtējot turpmāko pētījumu rezultātus, kas sniegs precīzākas atbildes par pozitīvo ietekmi uz mirstību, kardiovaskulāro saslimstību un mērķorgānu bojājumiem.

P. S. Publikācijas autoram nav nekāda interešu konflikta vai saistības ar medikamentu ražotājuzņēmumiem.