Prostatas vēzis: ceļš no nogaidošas taktikas līdz radikālai

Prostatas vēža sastopamība dažādos ģeogrāfiskos apgabalos atšķiras visai ievērojami, bet visaugstākais rādītājs ir Austrālijā/Jaunzēlandē un Ziemeļamerikā (97—111 gadījumi uz 100 000 vīriešu gadā), Rietumeiropā un Ziemeļeiropā (ap 95 gadījumiem uz 100 000).

Lielā mērā šis rādītājs norādītajos apgabalos ir augsts divu faktoru dēļ: testēšanā plaši izmanto prostatas specifisko antigēnu (PSA) un sabiedrība noveco. [1; 2] Latvijā saslimstībai ar PV ir stabila tendence pieaugt: 2017. gadā konstatēti 1286 jauni PV gadījumi jeb 10,9 % no 11 762 kopumā atklātajiem ļaundabīgo audzēju gadījumiem. [3]

Nogaidošās taktikas iespējas

Būtiski atzīmēt, ka vismaz 50 % no pacientiem ar primāri diagnosticētu PV ir pacienti ar t.s. zemu slimības progresēšanas risku, kas definēts kā bioķīmiska recidīva varbūtība pēc radikālas ārstēšanas (1. tabula). [4; 5]

Ilgu laiku standarta ārstēšanas metodes šīm pacientu grupām bija radikāla ķirurģija un staru terapija. Tomēr laika gaitā detalizētāk tika pētīti slimības molekulārie un ģenētiskie aspekti, analizēta slimības norise dažādām pacientu grupām, parādījās jaunas izmeklēšanas metodes un tika konstatēts, ka šajā pacientu grupā slimība var neprogresēt pat vairāk nekā piecus gadus. [6]

Mirstība no neārstēta, skrīninga laikā konstatēta PV pacientiem ar zemo gradāciju pēc Glīsona (kas ir specifiska PV gradācijas skala ar piecām agresivitātes pakāpēm) 15 gados veido tikai 7 %. Šie novērojumi kļuva par iemeslu jaunai pieejai pacientu ārstēšanā — “atliktajai ārstēšanai”, kas ietver aktīvu novērošanu (active surveillance) un nogaidošu novērošanu (watchful waiting) ar mērķi samazināt pārmērīgu ārstēšanu (2. tabula). [5]

Aktīva novērošana nozīmē rūpīgi uzraudzīt un apsekot pacientu ar agrīnām PV formām, bet operāciju vai staru terapiju veikt tikai slimības progresēšanas gadījumā. Aktīvās novērošanas mērķis ir atturēties no nevajadzīgas, pārmērīgi agresīvas klīniski lokalizēta PV ārstēšanas, kuram ir zems progresēšanas risks un kurš nav tūlītēji radikāli jāārstē, bet tomēr veikt tiem pacientiem, kam galu galā tā būs vajadzīga pareizajā laikā.

Pacienti tiek rūpīgi uzraudzīti, izmantojot novērošanas protokolus ar regulāru apsekošanu, kas ietver PSA līmeņa novērošanu, klīnisko izmeklēšanu, multiparametriskas magnētiskās rezonanses veikšanu un atkārtotas prostatas biopsijas.

Pāreja uz aktīvu ārstēšanu notiek pēc iepriekš noteiktiem kritērijiem un izmaiņām, kas norāda dzīvībai potenciāli bīstamas, bet joprojām potenciāli izārstējamas slimības formas rašanos, vienlaicīgi ņemot vērā prognozējamo pacienta dzīves ilgumu.

Nogaidoša novērošana nozīmē konservatīvu ārstēšanu pacientiem, kurus no paša sākuma uzskata par nepiemērotiem radikālai ārstēšanai vai ar prognozējamo dzīvildzi mazāk par desmit gadiem.

Šie pacienti tiek klīniski vēroti, lai savlaicīgi konstatētu slimības lokālu vai sistēmisku progresēšanu un ar slimību saistītās sūdzības, sākot paliatīvu ārstēšanu, kas atbilst slimības radītajiem simptomiem.

Paliatīvās terapijas stūrakmens ir t.s. androgēnu nomākšana jeb deprivācija (AD), proti, androgēnu sekrēcijas nomākšana sēkliniekos vai cirkulējošo androgēnu darbības inhibēšana to receptoru līmenī. AD tipiskie veidi ir bilaterāla orhektomija, terapija ar estrogēniem, luteinizētājhormona atbrīvotājhormona (LHRH jeb luteinising hormone releasing hormone) agonistu un antagonistu, steroīdu un nesteroīdo antiandrogēnu lietošana. Dažas metodes var arī apvienot, sasniedzot pilno vai maksimālo androgēnu blokādi.

Šobrīd galvenais AD veids ir ilgstošas darbības LHRH agonisti. Tie ir LHRH sintētiskie analogi, ko parasti ievada intramuskulāru depo injekciju veidā ik pēc trim, sešiem vai 12 mēnešiem (ir arī formas ik pēc viena un diviem mēnešiem). Pirmā injekcija izraisa pārejošu luteinizētājhormona (LH) un folikulus stimulējošā hormona (FSH) kāpumu, kas izraisa “testosterona uzliesmojumu”: tas sākas divas trīs dienas pēc injekcijas un ilgst apmēram nedēļu. Riska pacientiem, piemēram, ar liela apjoma simptomātiskām kaulu metastāzēm, tas var pasliktināt klīnisko simptomu izpausmes, piemēram, pieaug kaulu sāpes. Simptomu uzliesmojuma risku samazina vienlaicīga terapija ar perorāliem antiandrogēniem, kurus turpina 2—4 nedēļas. Turpmākā LHRH agonistu darbība izteikti nomāc LH un FSH sekrēciju un testosterona līmeni asinīs pazemina tiktāl, ka pēc 2—4 nedēļām sasniegts kastrācijas līmenis.

Aktīvas novērošanas priekšrocības

Aktīvas novērošanas galvenā priekšrocība ir dzīves kvalitātes saglabāšana pacientiem ar zemu slimības progresēšanas risku. Kandidāti uz atliktās slimības ārstēšanu ir ~ 45 % no vīriešiem, kam skrīninga laikā konstatēts lokalizēts PV.

Šī pieeja tiek izmantota arvien plašāk ar mērķi samazināt iespējamo pārmērīgo ārstēšanu, sasniedzot ārstniecisku efektu pacientiem ar progresējošu slimību un nezaudējot izārstējamības logu. Aktīvas novērošanas rezultātā samazinās operāciju un apstarošanas biežums pacientiem ar latentu, lēni progresējošu slimības formu. [7]

Pacientu atlases un iekļaušanas kritēriji aktīvai novērošanai

Galvenais princips pacientu atlasei aktīvas novērošanas ieviešanā ir pacientu iekļaušana ar zemu PV progresēšanas risku, slimības progresēšanas prognozēšanai izmantojot dažādas stratifikācijas sistēmas.

Pirmo sistēmu 1998. gadā piedāvāja D'Amico, ierosinot pacientus ar PV iedalīt trīs riska grupās. [8] Mūsdienu EAU piedāvātā klasifikācija papildina D'Amico stratifikācijas sistēmu un izdala zema, vidēja un augsta progresēšanas riska grupas, dažas klasifikācijas sistēmas (piemēram, NCCN jeb National Comprehensive Cancer Network vadlīnijas) izdala arī “ļoti zema riska” un “zema vidēja riska” apakšgrupas un ļoti augsta riska grupu. [9]

Rekomendācijas no starptautiskām organizācijām (EAU, NCCN) par aktīvu novērošanu šobrīd atšķiras, tādējādi apgrūtinot klīnisko pētījumu rezultātu salīdzināšanu, un var radīt atšķirības dažādās valstīs izmantotajās aktīvas novērošanas vadlīnijās. Medicīniskās organizācijas var veidot arī savus kritērijus un vadlīnijas, pēc kurām pacientus iekļaut aktīvai novērošanai un tālākai ārstēšanai.

Aktīvas novērošanas režīmā var iekļaut visus vīriešus ar zema riska PV, izmantojot standartizētas novērošanas vadlīnijas. Visdrošākā aktīvā novērošana piemērojama pacientiem no ļoti zema riska grupas, piemēram, NCCN to definē šādi: stadija nav augstāka par cT1c, Glīsona skaitlis 6, ne vairāk kā trīs pozitīvi bioptāti, audzējs veido mazāk par 50 % no pozitīvā bioptāta, PSA < 10 ng/ml un PSA blīvums < 0,15 ng/ml/cm³. Spriežot pēc datiem no klīniska pētījuma par vairāk nekā astoņiem tūkstošiem vīriešu, risks audzēja ātrākai augšanai un progresēšanai pieaug, ja PSA blīvums virs 0,15 ng/ml/cm3 un Glīsona skaitlis lielāks par 7. [10]

Jauniem vīriešiem (< 55 gadi) ar garu paredzamo dzīves ilgumu (virs 20 gadiem) jābūt informētiem par datu trūkumu attiecībā uz ļoti ilgu aktīvo novērošanu. Atbilstīgas riska stratifikācijas gadījumā pacientiem jāatzīmē, ka rezultāti jaunākiem un vecākiem pacientiem ir līdzīgi.

Kaut gan jaunākiem vīriešiem noteikti būs vajadzīga ilgāka novērošana, jauns pacienta vecums nav iemesls atteikties no aktīvas novērošanas, jo vienlaikus šī pacientu grupa būs lielākie ieguvēji no aktīvas novērošanas, uz daudziem gadiem atliekot radikālu terapiju.

Kā kritērijs lēmuma pieņemšanai par labu aktīvai vai nogaidošai novērošanai gados vecākiem pacientiem visbiežāk tiek izmantots prognozējamās dzīvildzes slieksnis virs desmit gadiem, ņemot vērā individuālo veselības stāvokli un blakusslimības, nevis vecumu per se.

Pētījumu dati

Aktīvā novērošana šobrīd ir daudz pētīta vairākās ilgtermiņa perspektīvās kohortās ar dažādiem iekļaušanas kritērijiem un dažādiem protokoliem.

Šajās kohortās iekļauti vīrieši ar zemu vai ļoti zemu slimības progresēšanas risku (pamatojot ar PSA, klīnisko stadiju, pozitīvu bioptātu skaitu un Glīsona skaitli), kuri ir piemēroti radikālai ārstēšanai un kuru paredzamais dzīves ilgums ir vismaz desmit gadi.

Divas lielākās un nobriedušākās potenciālās aktīvās novērošanas kohortas Kanādā un ASV ietver vīriešus ar zema riska PV. [11; 12] Dati no Hopkinsa universitātes sērijas rāda, ka 15 gados no PV nomira tikai divi zema riska vīrieši (0,15 %), bet 30 % no vīriešiem nomira citu iemeslu dēļ. [12]

Savukārt Kanādas kohortas pētījumā, kam ir visilgākais novērošanas laiks, iekļauti 993 pacienti ar zema vai vidēja riska PV: ar klīnisko stadiju T1 vai T2a un PSA ≤ 10 ng/ml, vecumu ≤ 70 gadi un Glīsona skaitli 6 vai vecumu > 70 gadi un Glīsona skaitli 7 (3 + 4). Desmit gados vēža specifiskā izdzīvotība veidoja 98 %. [11]

Vidējs slimības risks bija ~ 20 % vīriešu no pētījuma kohortas. Multiparametriska magnētiskās rezonanses izmeklēšana (mp–MRI) nebija pieejama pētījuma sākšanas laikā, tā netika lietota. Pēc desmit un 15 gadiem kopējā izdzīvotība veidoja attiecīgi 80 % un 62 %, vēža specifiskā izdzīvotība attiecīgi 98,1 % un 94,3 %. Radikāli ārstēti bija 27 % no pacientiem, to noteica PSA dubultošanās laiks mazāk par trīs gadiem (43,5 %) vai Glīsona skaitļa pieaugums atkārtotās biopsijās (35 %), vai pacienta izvēle (6 %). Metastāzes novērošanas laikā attīstījās 30 vīriešiem (3 %): 2 % pacientu ar sākotnējo Glīsona skaitli 6 un 9,7 % ar izejas Glīsona skaitli 7. [13]

Abos pētījumos pozitīvo bioptātu skaits un vēža procentuālā daļa bioptātos bija nozīmīgi faktori PV pārklasificēšanai augstāka riska grupā atkārtotā biopsijā, bet abi nebija saistīti ar slimības progresēšanu laika gaitā.

Vairāki citi pētījumi par aktīvu novērošanu lokalizēta PV gadījumā, piemēram, PRIAS (The Prostate Cancer Research International: Active Surveillance study), kas pašreiz ir lielākais perspektīvais aktīvas novērošanas pētījums, norāda uz aktīvu novērošanu kā pacientiem drošu metodi, kas samazina pārmērīgu ārstēšanu zema riska PV gadījumā, ja vien ir pareiza pacientu atlase. [14]

Attēldiagnostika un biomarķieri aktīvas novērošanas pētījumos vēl nav standartizēti. Dažos pētījumos izmantota mp–MRI, lai apstiprinātu pacientu atbilstību aktīvai novērošanai vai paplašinātu iekļaušanas kritērijus, vai samazinātu stratifikācijas kļūdas ar sapludināšanas (fusion) biopsijas palīdzību, vai pat aizvietotu atkārtotas prostatas biopsijas novērošanas laikā.

Aktīvas novērošanas protokols

Aktīvas novērošanas pieejas pamatu pamats ir atkārtota un regulāra klīniska izmeklēšana un atkārtots prostatas biopsijas novērtējums: regulāra digitāla taisnās zarnas izmeklēšana vismaz reizi gadā, PSA kontrole vismaz reizi sešos mēnešos, atkārtota biopsija (rekomendētais intervāls 3—5 gadi) un mp–MRI.

Aktīvas novērošanas procesa soļi:

1. Diagnozes noteikšana un riska grupas precizēšana, izmantojot klīnisko izmeklēšanu, prostatas biopsijas veikšanu saskaņā ar standartizētu protokolu (vismaz 12 bioptāti), vajadzības gadījumā veicot sapludināšanas biopsiju pēc mp–MRI datiem.
2. Kopējā PSA noteikšana asinīs ik pēc sešiem mēnešiem.
3. Digitāla taisnās zarnas izmeklēšana reizi gadā.
4. Apstiprinoša biopsija 12 mēnešus pēc diagnozes noteikšanas, lai pārbaudītu konstatēto diagnozi.
5. Prostatas mp–MRI — sākotnējās diagnozes noteikšanas laikā, pirms apstiprinošās biopsijas un novērošanas laikā.
6. Atkārtota biopsija ik pēc 3—5 gadiem, līdz pacientam prognozējamā dzīvildze kļūs mazāka par desmit gadiem (orientējoši 76—80 gadu vecumā) vai notiks pāreja uz aktīvu ārstēšanu.

Lai noteiktu klīniski nozīmīgu PV attīstību vīriešiem aktīvas novērošanas laikā, uzlabotu pacientu atlasi un optimizētu vēža diagnostiku un aktīvas ārstēšanas laiku, var izmantot mp–MRI. Pacientiem bez mp–MRI pirms sākotnējās biopsijas, kuriem ir diagnosticēts zema riska PV un kuriem būtu piemērota aktīva novērošana, mp–MRI jāveic nolūkā izslēgt būtisku PV, ko varētu garām palaist sākotnējā biopsija, un mp–MRI būtu jāveic pirms apstiprinošās biopsijas 12 mēnešu laikā pēc sākotnējās diagnostikas.

Magnētiskā rezonanse pagaidām pati par sevi nevar kalpot kā atsevišķa metode atkārtotas biopsijas vietā, jo dati no vairākiem klīniskajiem pētījumiem rāda, ka ne visiem pacientiem ar slimības progresēšanu vai pārklasificēšanu pēc atkārtotas biopsijas progresēšanu konstatē radioloģiski un pretēji. [15]

Lai iespējami precīzāk definētu un standartizētu PV radioloģisko diagnostiku un arī radioloģisko progresēšanu aktīvas novērošanas laikā, izstrādāta PIRADS (Prostate Imaging Reporting and Data System) sistēma, kas paredz mp–MRI veikšanu un attēlu izvērtēšanu pēc standartizēta protokola. [16] Radioloģiski redzama PV progresēšana bez apstiprinājuma biopsijā pati par sevi nav iemesls pārējai uz aktīvu ārstēšanu.

Aktīvas novērošanas izbeigšana

Parēja uz radikālu ārstēšanu

Lēmumu par aktīvas ārstēšanas sākšanu pamato iepriekšējo kritēriju pasliktināšanās, kas nozīmē slimības progresēšanu. Galvenie parametri ir PV gradācijas pieaugums, proti, Glīsona skaitļa pieaugums atkārtotā biopsijā, vēža tilpuma palielināšanās biopsijā vai lokālās stadijas pieaugums (> T2).

Šie kritēriji pamatā tiek izmantoti arī kohortu pētījumos. PSA pieaugums (īpaši PSA dubultošanās nepilnos trīs gados) uzskatīts par mazāk nozīmīgu faktoru ārstēšanas stratēģijas maiņai, ņemot vērā vājo saikni ar PV gradācijas izmaiņām. Aktīvu ārstēšanu var veikt arī pēc pacienta pieprasījuma, tas notiek aptuveni 10 % gadījumu.

Savukārt magnētiskās rezonanses parametru pasliktināšanās, piemēram, palielinoties audzēja tilpumam, parādoties jauniem bojājumiem vai pieaugot PIRADS gradācijai, pats par sevi nav iemesls pārējai uz aktīvu ārstēšanu. Šie parametri jāizmanto, lai precizētu biopsijas apjomu un laiku. Attēldiagnostikas atrade vienmēr būtu jāpapildina ar tēmētu un sistemātisku biopsiju, kas var apstiprināt slimības lokālu progresēšanu.

Aktīvu novērošanu ilgāk par desmit gadiem turpina 25—40 % vīriešu, pēc pieciem gadiem pētījumā PRIAS aktīvas novērošanas grupā paliek 48 % no pacientiem, pēc desmit gadiem — 27 %.

Prognozējamajam dzīves ilgumam samazinoties zem desmit gadiem, rekomendēta pāreja no aktīvas novērošanas uz nogaidošu novērošanu.

Secinājumi

Aktīva novērošana jāapsver visiem vīriešiem ar zema riska PV, kuri ir piemēroti radikālai ārstēšanai un gatavi sekot aktīvas novērošanas protokolam, lai samazinātu pārmērīgu ārstēšanu, bet panāktu ārstniecisku efektu pacientiem ar progresējošu slimību.

Lai izslēgtu agresīvu slimību, nepieciešama precīza sākotnējā novērtēšana un stratifikācija, ko pamato klīniska izmeklēšana, biopsijas novērtējums un mp–MRI rezultāti. Attēldiagnostikas lomai aktīvas novērošanas laikā ir tendence pieaugt, bet novērošanas stratēģijas pamats joprojām ir klīniskā izmeklēšana — regulāra taisnās zarnas digitāla izmeklēšana un PSA kontrole, atkārtotas biopsijas.

Lēmums par pāreju uz aktīvu ārstēšanu jāpamato ar slimības progresēšanas pazīmēm pēc tiem pašiem iekļaušanas kritērijiem, kas izmantoti, sākot aktīvo novērošanu.