No vēstures līdz mūsdienām
Pirmais zināmais apraksts par plaušu hipertensiju datējams ar 1881. gadu, kad Ernsts fon Rombergs (Ernst von Romberg ) publicēja rakstu "About sclerosis of the pulmonary artery ". Sirds kateterizācijas aizsākumi datējami ar 1950. gadu. 1970. gados tika noskaidroti galvenie plaušu hipertensijas iemesli. 1960. gados tika atklāta sakarība starp aminoreksīna fumarātu (medikaments, ko izmantoja kā anoreksigēnu līdzekli) un plaušu hipertensiju. Tālākie pētījumi pierādīja arī citu toksisku aģentu ietekmi uz plaušu hipertensijas attīstību. [2 ]
Pirmā plaušu hipertensijas klasifikācija tika izveidota 1973. gadā. Šobrīd ir spēkā pulmonālās hipertensijas klasifikācija, kas ieviesta 2008. gadā Dana Point , Kalifornijā, ASV.
1. tabula
Pulmonālās hipertensijas sadalījums pēc sastopamības biežuma
1990. gadā praksē sākot lietot epoprostenolu - pirmo medikamentu patoģenētiskai pulmonālās arteriālās hipertensijas terapijai, uzlabojās pacientu dzīves kvalitāte un klīniskais iznākums. Lai gan preparāta ievades veids ir nepārtraukta i/v infūzija centrālajā vēnā un tas ir dārgs (aptuveni 60 000 dolāru gadā vienam pacientam), epoprostenols joprojām ir PAH terapijas stūrakmens pasaulē, īpaši pacientiem ar NYHA IV funkcionālo klasi. [1 ]
Pēdējā desmitgadē praksē ienākuši arī citi medikamenti PAH patoģenētiskai terapijai - endotelīna receptoru antagonisti un fosfodiesterāzes V inhibitori.
Turpinās pētījumi, kuru mērķis ir atrast jaunas medikamentu grupas PAH ārstēšanai. Arvien vairāk pacientu saņem kombinētu patoģenētisku PAH terapiju. Mūsdienās līdz ar jaunu ārstēšanas iespēju parādīšanos šo pacientu dzīvildze pieaug. Būtiski ir tas, ka PAH var attīstīties cilvēkiem jebkurā vecumā.
Pulmonālās hipertensijas klasifikācija
Dana Point 2008. gada klasifikācijā plaušu hipertensiju iedala 5 lielās klīniskajās grupās.
Jāatzīmē, ka patoģenētiska terapija šobrīd klīniski aprobēta un iespējama tikai 1. klasifikācijas grupai. Pirmā grupa jeb pulmonālā arteriālā hipertensija nozīmē vairākas diagnozes: idiopātisku pulmonālo hipertensiju un pulmonālo hipertensiju, kas saistīta ar saistaudu slimībām, iedzimtiem pulmonāliem šuntiem, portālu hipertensiju, HIV infekciju u.c. Visi šie stāvokļi saistīti ar līdzīgām patoloģiskām izmaiņām plaušu mikrocirkulācijas sistēmā, pieļaujot kopīgus patobioloģiskus procesus starp PAH slimību grupām.
Pulmonālā hipertensija, kas asociējas ar sirds kreisās puses saslimšanu vai plaušu saslimšanu, netiek klasificēta kā pulmonāla arteriāla hipertensija.
Kopš 1973. gada, kad tika izstrādāta pirmā plaušu hipertensijas klasifikācija, tā piedzīvojusi virkni izmaiņu.
Plaušu hipertensijas klasifikācija, 2008. gads, Dana Point , ASV [1 ]
Pulmonāla arteriāla hipertensija (PAH):
idiopātiska (IPAH),
pārmantota (BMPR2, ALK1, endoglīna vai nezināmas mutācijas),
zāļu un toksīnu inducēta, asociācijā ar: saistaudu saslimšanām, iedzimtām sirdskaitēm, portālo hipertensiju, HIV infekciju, šistosomiāzi, hronisku hemolītisku anēmiju, persistējoša jaundzimušo pulmonālā hipertensija,
pulmonālā venookluzīvā slimība un pulmonālo kapilāru hemangiomatoze.
Pulmonālā hipertensija saistībā ar sirds kreisās puses saslimšanu:
sistolisku disfunkciju,
diastolisku disfunkciju,
vārstuļu slimībām.
Pulmonālā hipertensija saistībā ar plaušu saslimšanām un/vai hipoksiju:
hroniska obstruktīva plaušu saslimšana,
intersticiāla plaušu saslimšana,
citas plaušu saslimšanas ar jauktu restriktīvu un obstruktīvu komponenti,
miega apnoja,
alveolārās hipoventilācijas saslimšanas,
ilgstoša uzturēšanās lielā augstumā,
attīstības defekti.
2. tabula
Ķīmiskie aģenti kā riska faktors PAH attīstībā [3]
Pulmonālā hipertensija saistībā ar hronisku trombotisku un/vai trombembolisku stāvokli.
Plaušu hipertensija saistībā ar neskaidriem, multifaktoriāliem mehānismiem:
hematoloģiskas saslimšanas: mieloproliferatīvas saslimšanas, splenektomija,
sistēmiskas saslimšanas: sarkoidoze, plaušu Langerhansa šūnu histiocitoze, limfangioleiomiomatoze, neirofibromatoze, vaskulīti,
metaboliskas slimības: vairogdziedzera saslimšanas, glikogēna uzkrāšanās slimības, Gaučera slimība,
citi iemesli: audzēja obstrukcija, fibrozējošs mediastinīts, hroniska nieru slimība un dialīze.
Slimības epidemioloģija
PAH pieskaitāma retajām patoloģijām, kas var skart cilvēkus jebkurā vecumā. Francijas reģistrā ir 674 PAH gadījumi, zemākā iespējamā aprēķinātā prevalence 2002.-2003. gadā Francijā bija 15 gadījumi uz miljons iedzīvotājiem, savukārt slimības incidence bija 2,4 gadījumi uz miljons iedzīvotājiem. [4 ]
Mūsdienu statistikas dati rāda, ka pacientu prevalence Eiropas Savienības valstīs un ASV ir 50-100 pacientu uz miljons iedzīvotājiem. Lielāko daļu PAH slimnieku veido sekundārās PAH grupa, īpaši uzsverot saistaudu slimību pacientus. Sistēmas sklerodermijas pacientiem pulmonālās arteriālās hipertensijas prevalence ir līdz 20%. [5 ]
Patiesā IPAH incidence un prevalence joprojām ir nezināma.
Pēc Simonneau u.c. (2004) datiem lielākā daļa no pulmonālās hipertensijas veidiem ir PH, kas saistīta ar sirds kreisās puses slimībām, tad seko PH saistībā ar plaušu slimībām. Savukārt idiopātiskā PAH, kā arī citu iemeslu PH (tostarp arī saistībā ar trombotiskiem un trombemboliskiem stāvokļiem) veido aptuveni ¼. Pulmonālās hipertensijas sadalījumu pēc sastopamības biežuma skatiet 1. tabulā.
Starp 1967. un 1973. gadu Viduseiropā tika ziņots par nezināmas izcelsmes pulmonālās hipertensijas gadījumu skaita pieaugumu. Vēlāk atklājās, ka diagnozes pieauguma biežums saistāms ar aminoreksa fumarātu - amfetamīnam līdzīgām zālēm, ko 1965. gadā Eiropā sāka lietot apetītes kontrolei, svara samazināšanai. Apmēram vienam no 1000 cilvēkiem, kas lietoja šīs zāles, attīstījās pulmonālā hipertensija. Tiklīdz aminoreks tika izņemts no apgrozības, slimības incidence samazinājās. [4 ]
Pavisam nesen ASV un Francijā daži PAH hipertensijas gadījumi tika saistīti ar fenfluramīna un deksfluramīna lietošanu. Arī šīs zāles tiek izmantotas kā apetītes supresanti.
ASV idiopātiskas PAH incidence ir 300 jauni gadījumi ik gadu. Lielākais saslimstības biežums sastopams starp sievietēm 21-40 gadu vecumā. [2 ]
Ķīmiskie aģenti, kas var izraisīt pulmonālo hipertensiju, apkopoti 2. tabulā.
Riska faktori tiek dalīti 4 apakšgrupās:
definēti- vielas, kas izraisa pulmonālo hipertensiju un par ko pierādījumi iegūti vairākos pētījumos (aminoksafēns, fenfluramīnsu.c.);
ticami- atsevišķos pētījumos pierādīta šo vielu nozīme plaušu hipertensijas attīstībā (amfetamīns, L-triptofāns);
iespējami- kokaīns, ķīmijterapijas līdzekļiu.c.
mazticami.
PH diagnosticēšanas iespējas
PH simptomi ir nespecifiski - elpas trūkums, nogurums, sāpes krūtīs, sinkopes. Nespecifiskie simptomi ir iemesls, kāpēc šo diagnozi atklāj tik vēlu. Tā kā IPAH diagnoze ir izslēgšanas diagnoze, tās verifikācija prasa virkni izmeklējumu.
Elektrokardiogrammā IPAH gadījumā 87% gadījumu novēro labo sirds daļu hipertrofiju. EKG ir 55% sensitivitāte un 70% specifitāte, skrīnējot pacientus uz PAH.
IPAH gadījumā diagnostikas brīdī krūškurvja rentgenogrammā izmaiņas redz 90% gadījumu.
IPAH gadījumā plaušu funkcionālajos testos parasti ir samazināta plaušu difūzijas kapacitāte oglekļa monoksīdam (40-80% gadījumu) un vērojama vidēja līdz viegla plaušu tilpuma samazināšanās. PaO2 ir normāls vai nedaudz zem normas, savukārt PaCO2 alveolārās hiperventilācijas dēļ ir samazināts.
Transtorakālā ehokardiogrāfija ir vislabākā metode, lai neinvazīvā ceļā skrīnētu pacientus ar aizdomām par plaušu hipertensiju. Turklāt šī metode palīdz izslēgt citus plaušu hipertensijas iemeslus.
Labo sirds daļu zondēšana ir obligāta metode, lai apstiprinātu PAH diagnozi.
Klīniskās klases noteikšana
Pulmonālās hipertensijas klīniskās klases noteikšanai Dana Point klasifikatora) nepieciešami vairāki izmeklējumi [6 ] :
plaušu funkciju testi (spirogrāfija, bronhodilatācijas tests, pletismogrāfija) un arteriālo asiņu gāzu izmeklējumi. Tie nepieciešami, lai atpazītu pacientus ar HOPS un plaušu fibrozi (3.klīniskā klase). Pacientiem ar PAH parasti ir samazināta oglekļa monoksīda difūzijas kapacitāte un izmainīts plaušu tilpums. Arteriālā skābekļa piesātinājums PaO2 PAH pacientiem parasti ir normāls vai nedaudz samazināts, bet PaCO2 alveolārās hiperventilācijas dēļ ir samazināts;
datortomogrāfija krūškurvim, kas nepieciešama pacientiem ar parenhimālu plaušu patoloģiju (3.klase), ja rentgenogrammas izmeklējumos konstatētas pārmaiņas plaušās;
ventilācijas/perfūzijas scintigrāfija- hroniskas trombemboliskas pulmonālas hipertensijas noteikšanai (4.klīniskā klase);
lai apstiprinātu plaušu trombembolijas diagnozi, jāveic datortomogrāfija plaušām reizē ar pulmonālo asinsvadu angiogrāfiju.
Idiopātiska pulmonāla arteriāla hipertensija (IPAH)
Idiopātiska pulmonāla hipertensija ir reta slimība, tās iespējamā incidence ekonomiski attīstītajās valstīs ir 2 gadījumi uz miljons iedzīvotājiem. Gēnu bojājums IPAH gadījumā ir 20-40% pacientu. [7 ]
1980. gados veiktajos pētījumos IPAH pacientu vidējais vecums bija 36 gadi. Šobrīd vidējais IPAH pacientu vecums ir 50 gadi. [7 ]
Pēc Francijas nacionālā PAH reģistra datiem IPAH bija biežākais PAH iemesls - 39,2% gadījumu. Anoreksigēnu izraisīta PAH bija 9,5% gadījumu, bet iedzimta PAH - 3,9% gadījumu. Vidējais vecums IPAH diagnozes brīdī bija 52 gadi, respektīvi, lielāks vecums, salīdzinot ar iepriekšējiem reģistriem. IPAH biežāk bija sastopama sievietēm ar attiecību 1,6 : 1. Slimība parasti ir vēlu diagnosticēta - 80% gadījumu diagnozes brīdī pacientam bija III vai IV NYHA funkcionālā klase.
PAH un saistaudu slimības
Ir vairākas saistaudu slimības, kam PAH var būt kā komplikācija [3 ] :
sistēmas sklerodermija;
sistēmas sarkanā vilkēde;
jaukta tipa saistaudu slimības;
dermatomiozīts;
polimiozīts;
primārs Šegrēna sindroms;
reimatoīdais artrīts.
Francijas PAH reģistrā 15,3% pacientu PAH cēlonis bija saistaudu slimības, no tiem 76% pamats bija sistēmas sklerodermijas, bet 15% - sistēmas sarkanā vilkēde. Divām trešdaļām sistēmas sklerodermijas pacientu bija limitēta slimības forma (CREST sindroms).
Ja sistēmas sklerodermijai pievienojas PAH, pacientam izteikti pasliktinās slimības prognoze, un tas kļūst par galveno iemeslu pacientu nāvei.
Dzīvildze PAH gadījumā, kas saistīta ar sistēmas sklerodermiju, modernās terapijas ērā ir uzlabojusies, taču aizvien saglabājas zema. Viena un trīs gadu dzīvildze ir attiecīgi 78% un 47%.
3. tabula
Sirdskaites, kas var izraisīt PAH [3]
PAH un sirdskaites
Līdz ar ķirurģijas metožu pilnveidi būtiski samazinājies iedzimto sirdskaišu skaits pieaugušo vecumā. Pēc pēdējiem datiem sirdskaites ir 5-10 uz 1000 dzīvi dzimušiem bērniem. Nekoriģētas sirdskaites bieži rezultējas ar plaušu hipertensiju. Sirdskaites, kas var izraisīt PAH, apkopotas 3. tabulā.
Sirdskaites ierosinātas pulmonālās arteriālas hipertensijas patoģenēzes beigu sindroms ir Eizenmengera sindroms. Tā gadījumā stipri paaugstinātā pulmonālā vaskulārā rezistence rada šunta reversiju no labās uz kreiso pusi. Eizenmengera pacientu dzīvildzi var uzlabot, PAH terapijai izvēloties jaunās medikamentu grupas.
Pulmonālās arteriālās hipertensijas ārstēšana
Amerikas klīniskās farmācijas kolēģijas (ACCP), Eiropas kardiologu asociācijas un 4. Pasaules Pulmonālās hipertensijas simpozijā pieņemto PAH ārstēšanas algoritmu pamato galvenokārt tie klīniskie dati, kas iegūti, ārstējot pacientus gan ar idiopātisku PAH, gan ar PAH, kas saistīta ar saistaudu slimībām.
Antikoagulanti
Antikoagulanti pētīti vairākos klīniskajos pētījumos pacientiem ar idiopātisku pulmonālu hipertensiju. Terapija ar orfarīnu pierādījusi dzīvildzes uzlabošanos šiem pacientiem. PAH pacientiem ieteicams INR uzturēt robežās no 1,5 līdz 2,5.
Diurētiķi
Diurētiķi PAH pacientiem indicēti, lai mazinātu labā kambara pārslodzes izraisītas tūskas, ascītu, paaugstinātu jugulāro vēnu spiedienu. Dažos gadījumos indicēta diurētiķu intravenoza ievade.
Skābekļa terapija
Tā kā hipoksēmija izsauc pulmonālo vazokonstrikciju, tad skābekļa inhalācijas nepieciešamas, ja skābekļa saturācija perifērajās asinīs samazinās zem 90%.
Digoksīns
Ir pieejami daži pētījumi par digoksīna labvēlīgo ietekmi uz sirds izsviedi PAH pacientiem. Digoksīns ir indicēts labā kambara mazspējas gadījumā un pie mirdzaritmi jas tahisistoliskas formas. Digoksīns šiem pacientiem pazemina arī norepinefrīna līmeni.
Kalcija kanālu blokatori
Pacientus var ārstēt ar kalcija kanālu blokatoriem, ja sirds kateterizācijas laikā novēro pozitīvu vazodilatācijas testu. Pozitīvs vazodilatācijas tests nozīmē vidējā pulmonālā arteriālā spiediena pazemināšanos par vairāk nekā 10 mm/Hg, sasniedzot vismaz 40 mm/Hg.
Diltiazems, nifedipīns un amlodipīns ir biežāk izmantotie šīs grupas medikamenti
Patoģenētiska pulmonālās arteriālas hipertensijas terapija
Patoģenētiskajā pulmonālās arteriālās hipertensijas terapijā izmanto prostanoīdus, endotelīna receptoru antagonistus, fosfodiesterāzes 5 inhibitorus.
Prostanoīdi
PAH gadījumā izteikti pazeminās prostaciklīnu sintēzes līmenis, tāpēc asinīs pazeminās prostaciklīna I2 līmenis. Prostaciklīns I2 ir spēcīgs vazodilatators ar antiproliferatīvu efektu. Prostanoīdu terapija pēdējos 10 gados bijusi PAH pacientu galvenā patoģenētiskā terapija.
Šobrīd pieejami šādi prostanoīdu analogi: epoprostenols, treprostinils un iloprosts. Epoprostenols ir intravenozi ievadāms medikaments, kas uzlabo pacientu funkcionālo klasi, slodzes toleranci, hemodinamikas rādītājus un dzīvildzi. Dubultnepārredzamos, nejaušinātos pētījumos pierādīta epoprostenola labvēlīgā ietekme PAH III un IV NYHA klases pacientiem.
Epoprostenols jāievada nepārtrauktā intravenozā infūzijā centrālajā vēnā. Medikamenta ievade parasti tiek sākta slimnīcā.
Treprostinils ir prostanoīds ar relatīvi garāku pussabrukšanas periodu, tāpēc šo medikamentu var ievadīt nepārtrauktā subkutānā infūzijā.
Treprostinils lietojams PAH II, III un IV NYHA klases gadījumā. Iloprosts ir inhalējams prostanoīds. Iloprosts efektivitāti pierādījis vairākos klīniskajos pētījumos.
Endotelīna receptoru antagonisti
Endotelīns 1 ir spēcīgs vazokonstriktors un asinsvadu gludās muskulatūras proliferācijas veicinātājs, PAH gadījumā endotelīna līmenis plazmā būtiski paaugstinās. Endotelīna receptoru antagonisti bloķē šā enzīma darbību.
Komerciāli pieejami vairāki endotelīna receptoru blokatori: bosentāns un ambrisentāns. Pirmais un šobrīd visplašāk lietotais endotelīna receptoru antagonists ir bosentāns. Bosentānu un ambrisentānu lieto II-IV funkcionālās klases PAH slimnieku terapijā, lai uzlabotu slodzes toleranci un mazinātu slimības simptomus. [8 ]
Fosfodiesterāzes 5 inhibitori
PAH ārstēšanā tiek izmantoti šīs grupas medikamenti - sildenafils un tadalafils.
Sildenafils ir spēcīgs un selektīvs cikliskā guanozīnmonofosfāta (cGMP) specifiskās 5. tipa fosfodiesterāzes (PDE5) inhibitors. Šā enzīma ietekmē norit cGMP degradācija. Šis enzīms ir dzimumlocekļa briedumķermenī, PDE5 ir arī plaušu asinsvados. Tādējādi sildenafils palielina cGMP daudzumu plaušu asinsvadu gludo muskuļu šūnās, tās atslābinot. Pacientiem ar pulmonālu arteriālu hipertensiju tas var izraisīt selektīvu vazodilatāciju plaušu asinsvados un - mazākā mērā - sistēmisku vazodilatāciju. [9 ]
Situācija Latvijā
Latvijā PAH pacientu reģistrs darbojas kopš 2007. gada. Šajā laikā patoģenētisku terapiju PAH ārstēšanai saņēmuši 43 pacienti. Diagnostikas brīdī lielākā daļa pacientu Latvijā bijuši III vai IV NYHA funkcionālajā klasē, tātad jau smagā slimības formā.
Latvijā pacientiem terapijā šobrīd tiek lietots sildenafils vai ambrisentāns. Dārdzības dēļ netiek lietoti prostanoīdu grupas medikamenti.
Pēc Latvijas reģistra datiem PAH prevalence Latvijā uz 2011. gadu ir 13,9 gadījumi uz miljons iedzīvotajiem. [10 ] Kā jau raksta sākuma tika minēts, prevalencei vajadzētu būt līdz 50 pacientiem uz miljonu iedzīvotāju. Droši var apgalvot, ka Latvijā ir vēl daudz neatklātu slimības gadījumu. Tikai daudzu specialitāšu ārstu - kardiologu, pulmonologu, ģimenes ārstu, reimatologu, arī infektologu un gastroenterologu - sadarbībā iespējama šīs smagās slimības savlaicīga atpazīšana un ārstēšana.
Plaušu hipertensijas ārstēšanai jānotiek specializētos centros, un Latvijā tāds ir izveidots P. Stradiņa KUS Latvijas Kardioloģijas centrā.
