Par osteoporozes terapijas preparātu efektivitāti.  Skats no citas puses

Pēcmenopauzes osteoporozes aprūpes stratēģijā ir gan dzīvesveida piemērošanas pasākumi, lai mazinātu kritienu risku, gan regulāra un pietiekama kalcija un D vitamīna lietošana. Tomēr ir pierādīts, ka šie pasākumi tikai nelielā mērā spēj mazināt lūzumu risku [4] un tāpēc tie jākombinē ar specifiskiem pret­osteoporozes terapijas preparātiem. Osteoporozes terapijas preparātus ar pierādītu efektivitāti lūzumu mazināšanā pēc to darbības mehānisma var iedalīt divās grupās - preparāti, kas mazina kaulu rezorbciju jeb noārdīšanos (piemēram, bisfosfonāti un raloksifēns), un preparāti, kas galvenokārt veicina kaulu veidošanos (piemēram, teriparatīds un stroncija ranelāts). [6] Visiem šiem preparātiem pierādīta efektivitāte, mazinot skriemeļu lūzumus, bet dažiem - arī mazinot gūžas lūzumu risku.

Tāpēc piemērotas osteoporozes terapijas izvēle nav viegls process un prasa nopietnas zināšanas par šīs slimības patoģenētiskajiem mehānismiem katram konkrētajam pacientam, kā arī par terapijā izvēlēto preparātu efektivitāti atbilstīgi slimības veidošanās īpatnībām.

Vēl kāda būtiska problēma, kas sarežģī osteoporozes terapijas izvēli, - kā salīdzināt daudzo osteoporozes terapijā izmantojamo preparātu efektivitāti, ja zinām, ka šajā jomā praktiski nav pareizi veidotu prospektīvu salīdzinošu pētījumu, kas ļautu pilnīgi vienādos apstākļos tieši salīdzināt dažādu preparātu pretlūzumu efektivitāti. Līdz šim vispārpieņemtais veids, kas raksturo osteoporozes terapijā izmantojamo preparātu pretlūzumu efektivitāti un ko jebkuras valsts zāļu aģentūras izvirza zāļu reģistrācijas procesā, ir trīs gadu garumā osteoporozes pacientu populācijā veiktā pētījumā pierādīta relatīvā lūzumu riska redukcija (relative risk reduction - RRR), salīdzinot ar pacientu grupu, kas saņēmuši placebo (osteoporozes gadījumā ar placebo saprot kalcija un D vitamīna preparātu lietošanu adekvātās devās). Vidēji 30-50% RRR skriemeļu lūzumu un 20-40% RRR gūžas lūzumu raksturo dažādu pret­osteoporozes medikamentu efektivitāti. Taču pēdējos gados daudzu valstu osteoporozes diagnostikas, profilakses un ārstēšanas vadlīnijas par labākiem raksturlielumiem, kas atspoguļo terapijā izmantojamo zāļu efektivitāti, iesaka izmantot t. s. absolūto lūzumu riska redukciju (absolute risk reduction - ARR) un pacientu skaitu, kas jāārstē, lai novērstu vienu lūzumu (number needed to treat - NNT).

Absolūtais un relatīvais lūzumu risks - trūkumi un priekšrocības

Relatīvā lūzumu riska redukcija (RRR) ir procentos izteikta starpība starp lūzumu biežumu divās pacientu grupās. Proti, RRR atspoguļo lūzumu riska attiecību starp pacientu grupu, kas saņem pretosteoporozes preparātu, un pacientu grupu, kas saņem placebo. Tomēr šādi izteikts lūzumu risks nav ideāls parametrs, jo tas neparāda atšķirību starp ļoti lielu un ļoti mazu absolūtos skaitļos izteiktu terapijas efektu. Turpretī ar absolūto lūzumu riska redukciju (ARR) saprot aritmētisku, absolūtos skaitļos (vai procentos) izteiktu starpību starp lūzumu daudzumu terapijas grupā un placebo grupā, noteiktā laikposmā, piemēram, trīs gados. [7] Ar ARR saistīts un, iespē jams, vieglāk izprotams jēdziens ir NNT - ārstējamo pacientu skaits, lai novērstu vienu klīnisku notikumu (osteoporozes gadījumā - lūzumu) noteiktā laika sprīdī. NNT ir viegli aprēķināt, jo tas ir apgriezti proporcionāls ARR (NNT = 1/ARR). [8]

Vienkāršs klīnisks piemērs raksturo būtisko atšķirību starp RRR un ARR. Pamatpētījuma MORE subgrupu analīzē sievietēm menopauzē ar osteopēniju un osteoporozi selektīvā estrogēnu receptoru modulatora preparāta raloksifēna trīs gadu terapijas gaitā skriemeļu lūzumu RRR bija 47% pacienšu ar osteoporozi, 69% pacienšu ar osteopēniju un 75% pacientēm ar osteopēniju un klīniskiem skriemeļu lūzumiem, salīdzinot ar placebo grupu. [10] Šie skaitļi šķiet ļoti iespaidīgi, salīdzinot ar vidējo sasniegto efektu (~ 45%) antirezorbtīvo osteoporozes preparātu grupā līdzīgā laikposmā. Taču, izskaitļojot, piemēram, ARR, tā bija tikai 0,1%, bet attiecīgais NNT lielums - 111, proti, lai novērstu vienu skriemeļu lūzumu sievietēm ar osteopēniju vai osteoporozi, trīs gadus ir jāārstē 111 pacientes.

Jo mazāks ir NNT lielums, jo efektīvāka ir attiecīgā terapija. Cik mazus NNT lielumus varētu sagaidīt osteoporozes terapijā izmantojamiem preparātiem? Ja NNT ir 2 vai 3 (t. i., tuvojas 1), tas nozīmē, ka terapija ir ārkārtīgi iedarbīga. Šādus NNT lielumus vēro, piemēram, pret Helicobacter pylori infekciju vērstiem antibakteriāliem preparātiem. [11] Augstākus NNT rādītājus (aptuveni 20-40) uzskata par labu terapeitisku efektivitāti raksturojošiem lielumiem, piemēram, kādam preparātam samazinot mirstību sirds-asinsvadu sistēmas patoloģiju gadījumā. [11]

Osteoporozes gadījumā NNT priekšrocība, salīdzinot to ar RRR, ir iespēja izteikt ar vienu ciparu gan lūzumu risku bez terapijas, gan riska mazināšanās apjomu terapijas rezultātā. Vēl tas ļauj ārstam izprast, cik pūļu jāpieliek, lai novērstu vienu lūzumu, salīdzinot ar situāciju, ja pacients netiek ārstēts. NNT ļauj arī vieglāk salīdzināt dažādus osteoporozes terapijā izmantojamos preparātus. Šis apstāklis ir īpaši nozīmīgs, jo t. s. head-to-head pētījumi jeb pētījumi, kuru ietvaros savstarpēji salīdzina vairākus aktīvās terapijas preparātus, osteoporozes jomā praktiski nenotiek (to nosaka šādu pētījumu lielā dārdzība). Tāpēc Eiropas zāļu aģentūras šobrīd NNT un ARR lielumus uzskata par piemērotu un vienkāršu metodi, lai kopumā analizētu atsevišķu osteoporozes jomā veiktu pētījumu datus un salīdzinoši vērtētu dažādu osteoporozes terapijas preparātu lietošanas ieguvumus un risku. [12]

Osteoporozes terapijas preparātu ietekme uz ARR un NNT

Ja analizējam datus par Latvijā šobrīd pieejamo osteoporozes medikamentu ietekmi uz absolūtā lūzumu riska redukciju un pacientu skaitu, kas jāārstē, lai novērstu vienu lūzumu, tad datu analīzē iekļauti pētījumi ar vienādu dizainu un ilgumu, kas ļauj savstarpēji salīdzināt iegūtos rezultātus. Visi šie pētījumi ir nejaušināti, dubultakli trešās fāzes pētījumi ar placebo kontroles grupu, kuri kalpojuši kā pamatpētījumi, iekļaujot konkrētos preparātus Eiropas valstu zāļu reģistros. Visi pētījumi veikti pēcmenopauzes sieviešu populācijā, kurām anamnēzē bijis viens lūzums. ARR un NNT lielumi aprēķināti trīs gadu ārstēšanas periodam, izmantojot datus, kas sniegti šo pētījumu pamatpublikācijās.

Antirezorbtīvie preparāti NNT, lai novērstu skriemeļu lūzumus

Pamatdati par bisfosfonātu preparāta alendronāta ietekmi uz skriemeļu lūzumiem iegūti FIT pētījumā, kas publicēts 1996. gadā (Fracture Intervention Trial). [13] FIT pētījumā absolūtais skriemeļu lūzumu skaits (izteikts procentos) bija 15% placebo grupā un 8% alendronāta grupā, t. i., 10 mg/dienā alendronāta lietošana sievietēm menopauzē trīs gadu garumā mazināja absolūto skriemeļu lūzumu risku par 7%, salīdzinot ar placebo, un NNT lielums šim preparātam bija 15 (skat. 1. tabulu).

Citu bisfosfonātu grupas preparātu ibandronātu un tā efektivitāti skriemeļu lūzumu riska mazināšanā aplūkoja BONE pētījums (Oral Ibandronate Osteoporosis Vertebral Fracture Trial in North American and Europe). [14] Trīs gadu garumā skriemeļu lūzumu skaits, lietojot 2,5 mg ibandronāta dienā, bija 4,7%, placebo grupā lūzumu skaits bija 9,6%. Aprēķinot ARR, ibandronātam tas bija 4,9%, bet NNT - 21.

Vēl viens bisfosfonātu grupas preparāts, ko šobrīd izmantojam osteoporozes terapijā, ir rizedronāts. Pamatpētījums ar rizedronātu, kas iekļauts šajā analīzē, bija VERT-NA pētījums (Vertebral Effcacy with Risedronate Therapy-North America). [15] Placebo grupā trīs gadu laikā 16,3% vēroja skriemeļu lūzumus, bet pacientēm, kas saņēma rizedronātu 5 mg/dienā, lūzumu daudzums bija 11,3%. Skriemeļu lūzumu ARR šajā pētījumā bija 5,0% rizedronātam, salīdzinot ar placebo, bet NNT lielums - 20 cilvēku.

Bisfosfonātu grupas preparātus jau vairāk nekā piecus gadus lietojam ilgstošas darbības (vienu reizi nedēļā, vienu reizi mēnesī vai vienu reizi gadā) zāļu formu veidā. Tāpēc tikai vienam no šīs grupas preparātiem - zoledronātam - HORIZON pamatpētījumā (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly) izmantota šāda ilg­stošas darbības forma - 5 mg intravenozi vienu reizi gadā. [16] Trīs gadu terapijas laikā lūzumu daudzums būtiski atšķīrās zoledronāta grupā (3,3%) un placebo grupā (10,9%) (skat. 1. tabulu). Skriemeļu lūzumu ARR zoledronāta terapijas grupā bija 7,6% un NNT - 14 cilvēku. Šos rezultātus pilnībā var salīdzināt ar pārējiem bisfosfonātu grupas preparātu rezultātiem.

Selektīvā estrogēnu receptoru modulatora raloksifēna efektivitāte lūzumu mazināšanā tika pierādīta MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) pētījumā. [10] Terapija ar 60 mg raloksifēna dienā trīs gadu laikā statistiski ticami mazināja skriemeļu lūzumu daudzumu, salīdzinot ar placebo grupu (14,7% skriemeļu lūzumi raloksifēna grupā pret 21,2% lūzumiem placebo grupā). Aprēķinot skriemeļu lūzumu ARR, raloksifēna grupā tā bija 6,5%, bet NNT - 16 .

 NNT, lai novērstu gūžas lūzumus

Ir trīs osteoporozes terapijas preparāti (visi - bisfosfonātu preparāti), kuru pamatpētījumos publicēti dati tieši par gūžas lūzumiem un kuriem var aprēķināt gūžas lūzumu absolūtā riska redukciju un pacientu skaitu, kas jāārstē, lai novērstu vienu gūžas lūzumu (skat. 2. tabulu). FIT pētījumā bisfosfonātu preparāta alendronāta grupā trīs gadu terapijas gaitā (10 mg/dienā) 1% pacientu veidojās jauni gūžas lūzumi, bet placebo grupā to skaits bija 2,1%. Tāpēc relatīvā riska redukcija (RRR) 52% apmērā jāvērtē kontekstā ar 1,1% absolūtā lūzumu riska redukciju un NNT lielumu, kas šajā gadījumā bija 91.

HIP pētījumā (Hip Intervention Program), kur sievietēm menopauzē osteoporozes ārstēšanai nozīmēja rizedronātu 2,5 mg/dienā vai 5 mg/dienā, jaunus gūžas lūzumus vēroja 2,8% pacienšu rizedronāta grupā, bet placebo grupā lūzumu skaits bija 3,9%, t. i., ARR bija 1,1%, bet NNT lielums - 91. [17]

Līdzīgi ARR (1,1%) un NNT (91) lielumi tika konstatēti arī HORIZON pētījumā, [16] vienu reizi gadā pacientēm ar osteoporozi intravenozi ievadot 5 mg zoledronāta (gūžas lūzumu skaits zoledronāta grupā bija 1,4%, bet placebo grupā - 2,5%).

Kaulveidi stimulējošie preparāti

NNT, lai novērstu skriemeļu lūzumus

Osteoporozes terapijā izmanto divus preparātus, kuru darbības mehānisma pamatā ir kaulveides šūnu osteoblastu aktivitātes stimulācija un kaulveides veicināšana, - teriparatīdu (sintētisku paratireoīdā hormona analogu) un stroncija ranelātu. Šiem diviem preparātiem publicēto pamatpētījumu dati ļauj analizēt skriemeļu lūzumu absolūtā riska redukciju un aprēķināt NNT lielumu (skat. 1. tabulu). Stroncija ranelāta efektivitāti skriemeļu lūzumu mazināšanā apliecināja SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) pētījums. [18] Stroncija ranelāta (2 g/dienā) grupā trīs gadu terapijas laikā skriemeļu lūzumi veidojās 20,9% pacientu, bet placebo grupā lūzumu skaits bija 32,8%. Šie dati ļauj aprēķināt skriemeļu lūzumu ARR stroncija ranelātam - 11,9% un NNT lielumu - 9.

Teriparatīda trešās fāzes pamatpētījums, kas ļāva to iekļaut osteoporozes terapijas preparātu klāstā, ilga vidēji 21 mēnesi. [19] Jauni skriemeļu lūzumi teriparatīda (20 mg/dienā subkutānu injekciju veidā) grupā veidojās 5% sieviešu, bet placebo grupā - 14% sieviešu. Absolūtā skriemeļu riska redukcija 21 mēneša terapijas gaitā šim preparātam bija 9% un pacientu skaits, kas bija jāārstē, lai novērstu vienu gūžas lūzumu (NNT), bija 12.

NNT, lai novērstu gūžas lūzumus

Ir publicēti tikai viena pamatpētījuma dati par pretosteoporozes terapijas preparātu ietekmi uz perifēriem lūzumiem - tas ir TROPOS (Treatment Of Peripheral OSteoporosis) pētījums ar stroncija ranelātu. [20] Pacientu grupā ar augstu lūzumu risku (sievietes, vecākas par 74 gadiem, kuru KMB gūžas kakliņā bija

Komentāri un diskusija

Absolūtā lūzumu riska redukcijas (ARR) lielumu un ārstējamo pacientu skaitu viena lūzuma novēršanai (NNT) kā osteoporozes terapijas medikamentu efektivitātes rādītājus pēdējos gados ieteikumos iekļāvušas daudzu valstu un starptautisko organizāciju veidotās osteoporozes vadlīnijas. [12] Šie lielumi, it īpaši NNT, dažādu, bieži vien nehomogēnu klīnisko pētījumu rezultātus pārvērš vienā ērti vērtējamā ciparā un ļauj vieglāk salīdzināt ieguldīto pūļu un naudas līdzekļu apjomu, kāds nepieciešams, lai novērstu vienu un to pašu notikumu (osteoporozes gadījumā - lūzumu) vienādā pacientu populācijā vienādā laikposmā. Tas vienlaikus ļauj salīdzināt un vērtēt ieguvumu, kāds ir konkrēta preparāta lietošanai, salīdzinot ar situāciju, kad preparāts netiek lietots (placebo grupas pacientiem). Tādā veidā ir vieglāk pieņemt lēmumu par viena vai otra osteoporozes terapijas medikamenta izvēli ikdienas klīniskajā praksē.

Bez šaubām, veicot līdzīga rakstura pētījumu analīzes jebkurā medicīnas jomā, t. sk. osteoporozes terapijas preparātu salīdzinājumu, vienmēr jāatceras par šādas analīzes trūkumiem. No vienas puses, izmantojot analīzē tikai šobrīd Eiropā izmantojamo preparātu zāļu reģistra iekļaušanas pamatpētījumus, kas ilguši trīs gadus, ir vieglāk šos preparātus savstarpēji salīdzināt. Taču, no otras puses, ir, piemēram, pētījums par bisfosfonātu grupas medikamentu rizedronātu, kas nav iekļauts šajā analīzē, bet tā NNT lielums ir labāks nekā šajā analīzē minētie. Rizedronāta lietošana trīs gadu laikā VERT-MN pētījumā (VertebralEfficacy with Risedronate Therapy - Multinational) absolūto skriemeļu lūzumu risku mazināja par 11%, un attiecīgais NNT lielums šajā pētījumā rizedronātam bija 9. [22]

Vēl viens pamatnoteikums korektai pētījumu salīdzināšanai ir vienāda analizējamo datu atlase. Piemēram, aplūkojot bisfosfonātu grupas preparātu pamatpētījumus, ARR un NNT rezultāti iegūti, analizējot visu pētījumā iekļauto pacientu populāciju, kas pabeigusi pētījumu, bet, analizējot datus par gūžas lūzumu riska redukciju, piemēram, stroncija ranelāta pamatpētījumā TROPOS, analizēti tikai vienas konkrētas pacientu apakšgrupas (tikai sievietes ar augstu lūzumu risku) rezultāti. Un, kā zināms, jo augstāks lūzumu risks, jo lielāka ir preparāta ārstnieciskā efektivitāte. Savukārt, analizējot visu TROPOS pētījuma populāciju, NNT lielums bija 200. [20]

Ir jāatzīst vēl kāds trūkums, kas varētu ietekmēt šādas nedaudz vienkāršotas pētījumu analīzes interpretāciju. Jāatceras, ka tikai daļa no šajā apskatā iekļautajiem medikamentiem - zoledronāts, raloksifēns, stroncija ranelāts un teriparatīds - šobrīd tiek lietoti tādā pašā veidā kā preparātu pamatpētījumos. Savukārt bisfosfonātu grupas preparāti alendronāts, rizedronāts un ibandronāts šodienas reālajā klīniskajā praksē tiek izmantoti ilgstošas darbības formu (reizi nedēļā vai reizi mēnesī) veidā, diemžēl tiešu datu par to ietekmi uz lūzumu risku nav, jo ar šo preparātu ilgstošas darbības formām veikti tikai pētījumi par kaulu minerālblīvuma dinamiku ārstēšanas laikā. Tāpēc, interpretējot un salīdzinot NNT lielumus dažādu grupu preparātiem, jābūt uzmanīgiem un jāņem vērā visi "zemūdens akmeņi".

Tomēr par spīti trūkumiem šī osteoporozes terapijas preparātu pretlūzumu efektivitātes analīze, kā pamatkritēriju izmantojot vienkāršu un vienotu raksturlielumu - NNT, parāda, ka visiem šobrīd ikdienas klīniskajā praksē izmantojamiem osteoporozes terapijas medikamentiem ir pieņemami NNT lielumi, mazinot skriemeļu lūzumu risku. Skriemeļu lūzumu riska mazināšanā vismazākais NNT lielums trīs gadu terapijas gaitā bija stroncija ranelātam (NNT = 9), nedaudz sliktākus NNT lielumus uzrādīja teriparatīds (NNT = 12), raloksifēns (NNT = 16) un bisfosfonātu grupas preparāti (NNT no 14 līdz 21). NNT lielumi gūžas lūzumu riska novēršanā bija lielāki visiem preparātiem, jo arī pacientu risks gūt šādus lūzumu bija lielāks. Visiem bisfosfonātu grupas preparātiem NNT lielums gūžas lūzumu riska mazināšanā bija 91, bet stroncija ranelātam augsta lūzumu riska populācijā NNT lielums bija 48. ¢

Sagatavots pēc Johann D. Ringe un John G. Doherty raksta Absolute risk reduction in osteoporosis: assessing treatment efficacy by number needed to treat materiāliem. (Rheumatol Int 2009 Dec 25.)

I. Ādamsones  foto: no izdevniecības Santa arhīva