Optimālās kombinācijas 2. tipa cukura diabēta terapijā

Neoptimāla medikamentu lietošana ietekmē gandrīz pusi pacientu, kam diagnosticēts 2. tipa cukura diabēts, veicinot nepietiekamu glikēmijas kontroli, paaugstinot risku kardiovaskulāro slimību (KVS) un diabēta komplikāciju attīstībai, palielinot hospitalizācijas biežumu, mirstību un veselības aprūpes izmaksas. [1]

HbA1c mērķis lielākajai daļai pieaugušo, kas nav grūtnieces, ir ~ 5,3 mmol/l (7 %) vai mazāk. Zemāks HbA1c līmeņa mērķis var būt vērtīgs, ja to var sasniegt bez nozīmīgas hipoglikēmijas vai citiem nelabvēlīgiem ārstēšanas efektiem. Augstāks HbA1c mērķis var būt piemērots cilvēkiem ar ierobežotu paredzamā mūža ilgumu, progresējošu komplikāciju vai sliktas panesības gadījumos. Tādējādi glikēmijas ārstēšanas mērķi jāpielāgo, tos piemērojot pacienta vēlmēm, vecumam, komplikāciju riskam, trauslumam, blakusslimībām un terapijas blakusparādību riskam (piemēram, hipoglikēmijai, svara pieaugumam). HbA1c vērtība līdzīgi ikvienam laboratorijas mērījumam jāvērtē kritiski. Var būt neatbil­stība starp HbA1c un indivīda patieso vidējo glikozes līmeni asinīs gan dažām etniskajām grupām, gan apstākļos, kas maina eritrocītu apriti, piemēram, anēmija, biežas eritrocītu masas transfūzijas, nieru slimība beigu stadijā, īpaši ar eritropoetīna terapiju. [1]

2. tipa cukura diabēta sākotnējā ārstēšana vairākumam pieaugušo pacientu tradicionāli sākama ar metformīnu, jo tam ir glikozes līmeni pazeminošs efekts, neitrāla ietekme uz svaru, minimāls risks hipoglikēmiju attīstībai, nelielas izmaksas un vienkārša lietošana. [2] Tomēr arvien vairāk izmanto arī citu taktiku, piemēram, gadījumos, kad ir metformīna nepanesība vai kontrindikācijas tā lietošanai. Metformīnu rekomendē sākt ar 500 mg reizi dienā kopā ar vakara ēdienreizi. Ja nenovēro panesības traucējumus, var pievienot otru 500 mg devu brokastīs. Devas palielināšanai jānotiek pakāpeniski, piemēram, pa vienai tabletei ik pēc pāris dienām (vai lēnāk), lai sasniegtu mērķa devu (1500—2000 mg dienā vai lielāko panesamo devu). [1]

Metformīnu nedrīkst lietot pacienti ar GFĀ < 30 ml/min./1,73 m², un deva laikus jāsamazina, ja GFĀ < 45 ml/min./1,73 m², kontrolējot nieru rādītājus un glikēmiju dinamikā. [1] Šis noteikums jāievēro arī pacientiem, kas lieto metformīnu saturošus kombinētos medikamentus. Ja nav iespējas izrakstīt citu kombināciju ar mazāku metformīna devu (850 mg vai 500 mg), var lūgt medikamentu lietot retāk (piemēram, reizi dienā) vai izrakstīt otru komponentu (dipeptilpeptidāzes 4 (DPP4) inhibitorus vai SGLT2 inhibitorus) atsevišķi.

Lēmums par specifiskas terapijas sākšanu jāpieņem saskaņā ar kardiovaskulāro un renālo pētījumu rezultātiem, ņemot vērā KVS un hroniskas nieru slimības (HNS) esību vai riska faktorus. [2]

Pacienti ar aterosklerotisku KVS (ASKVS) vai tās riska faktoriem

ADA/EASD rekomendē terapijai pievienot GLP1 receptoru agonistus (RA) vai SGLT2 inhibitorus pacientiem ar diagnosticētu KVS, kā arī pacientiem, kuriem nav konstatēta KVS, bet kuriem ir augsta riska rādītāji (vecums ≥ 55 gadi u.c.) un vēl vismaz divi riska faktori, piemēram, aptaukošanās, hipertensija, smēķēšana, dislipidēmija vai albumin­ūrija. [3] GLP1 RA vai SGLT2 inhibitorus rekomendēts sākt neatkarīgi no HbA1c līmeņa vai iepriekšējām glikēmijas līmeni pazeminošām metodēm. [2] GLP1 RA šķiet efektīvāki insulta profilaksē, un tie būtu prioritāri jānozīmē pacientiem ar ASKVS. [3]

GLP1 RA (piemēram, liraglutīds, semaglutīds, dulaglutīds) pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ir gan injekciju, gan perorāli lietojamu preparātu (semaglutīds) veidā. Tie palielina no glikozes atkarīgo insulīna sekrēciju un glikagona nomākšanu, palēnina kuņģa iztukšošanos, ierobežo glikēmijas pieaugumu pēc ēšanas un samazina apetīti, enerģijas patēriņu un ķermeņa masu. Jaunākajos GLP1 RA devu pētījumos pierādīts, ka, lietojot lielākas devas, pieaug glikozes kontrole un svara zuduma efekts. Pakāpeniska devas palielināšana samazina kuņģa—zarnu trakta nepanesību. [1]

Pacienti ar sirds mazspēju (SM)

Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu rekomendē sākt SGLT2 inhibitoru lietošanu, ja ir pierādīta SM (gan ar saglabātu, gan samazinātu izsviedes frakciju), lai mazinātu nopietnu nevēlamu kardiovaskulāru notikumu un hospitalizācijas biežumu, kas saistās ar SM dekompensāciju. [2]

SGLT2 inhibitori (piemēram, dapa­gliflozīns, empagliflozīns, ertugliflozīns) ir perorāli lietojami medikamenti, kas pazemina glikozes līmeni plazmā, veicinot glikozes izdali ar urīnu. To glikēmiskā efektivitāte ir vidēja līdz augsta, bet jāņem vērā: lietojot SGLT2 inhibitorus, ieguvumi glikēmijas kontrolē samazinās, ja GFĀ < 45 ml/min./1,73 m². [1]

SGLT2 inhibitoru lietošana saistās ar paaugstinātu risku urīnceļu infekciju attīstībai, var palielināt risku diabētiskas ketoacidozes attīstībai, bet tās sastopamība ir reta. Izvērtēt dažādus riska faktorus, kas ietekmē SGLT2 inhibitoru izvēli, palīdzēs rakstam pievienotā tabula.

Pacienti ar hronisku nieru slimību (HNS)

Lai stabilizētu nieru darbību pacientiem ar diabētisku nefropātiju, mēģina optimāli kontrolēt glikēmiju, sasniegt striktākus asinsspiediena mērķus, izmantot RAAS inhibitorus un kardiovaskulāro risku vadīt ar atbilstošām lipīdu līmeni pazeminošu medikamentu shēmām. Blakus RAAS blokādei pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un GFĀ < 60 ml/min./1,73 m² vai albuminūriju (definēta kā albumīna—kreatinīna attiecība ≥ 30 mg/g) vēlams pievienot SGLT2 inhibitorus, lai mazinātu nieru slimības progresēšanu un risku nieru mazspējas attīstībai.

GLP1 RA uzskatāmi par otrās līnijas terapijas līdzekļiem kardiovaskulārā riska samazināšanai pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un HNS, kuri glikēmijas mērķus nesasniedz ar SGLT2 inhibitoru vai kuriem tie ir kontrindicēti. [2; 3]

Pacienti ar virssvaru vai adipozitāti

Vislielāko efektu uz svara zudumu 2. tipa cukura diabēta pacientiem novēro, lietojot tirzepatīdu vai injicējamo semaglutīdu, kā arī dulaglutīdu un liraglutīdu.

Mērens svara zudums novērojams, lietojot arī citus GLP1 RA un SGLT2 inhibitorus. Neitrāla ietekme uz svaru ir DPP4 inhibitoriem un metformīnam, bet sulfonilurīnvielas (SU) atvasinājumi, tiazolidīndioni (TZD) un insulīns var izraisīt svara pieaugumu. [2]

Tirzepatīds ir duālas darbības GIP/GLP1 RA, kas pētījumos, lietojot maksimālo apstiprināto devu 15 mg, pierādīts kā ļoti efektīvs, samazinot HbA1c un pat sasniedzot labākus rezultātus nekā GLP1 RA, nepalielinot hipoglikēmijas risku. Terapija ar 15 mg tirzepatīda bija saistīta ar svara zudumu līdz 9 kg, salīdzinot ar placebo, kā arī ar dulaglutīdu un semaglutīdu. Blakusparādību biežums kuņģa—zarnu traktā līdzinās GLP1 RA lietotājiem. Šobrīd vēl trūkst datu par tirzepatīda ilgtermiņa efektu uz kardiovaskulāriem notikumiem. [3]

Citi medikamenti

Dipeptilpeptidāzes–4 (DPP4) inhibitori (piemēram, vildagliptīns, sitagliptīns, linagliptīns, saksagliptīns, alogliptīns) inhibē inkretīnu hormonu enzīmu inaktivāciju, izraisot no glikozes atkarīgu insulīna izdalīšanos un glikagona sintēzes samazināšanos. Tiem ir pieticīgāka glikozes līmeni pazeminoša efektivitāte un neitrāla ietekme uz svaru. Šos medikamentus efektīvi var lietot cilvēki ar metformīna nepanesību, vecāki cilvēki vai pacienti ar augstāku risku hipoglikēmiju attīstībai, ja HbA1c līmenis ir mēreni paaugstināts (līdz 7 %).

SU atvasinājumi (piemēram, gliklazīds, glimepirīds) stimulē no glikozes neatkarīgu insulīna sekrēciju, kas saistās ar paaugstinātu hipoglikēmijas risku un ar svara pieaugumu. Īsāka darbība ir glihidonam, tāpēc šo SU medikamentu vai arī meglitinīdu grupas preparātu repaglinīdu varētu drošāk izmantot vecākiem 2. tipa cukura diabēta pacientiem ar augstu hipoglikēmijas risku vai pacientiem ar samazinātu GFĀ.

TZD (piemēram, pioglitazons) palielina jutību pret insulīnu un ļoti labi pazemina glikozes līmeni. Ir novērota pioglitazona labvēlīga ietekme uz alkohola neizraisītu aknu taukaino deģenerāciju un alkohola neizraisītu steatohepatītu. Tomēr šie ieguvumi jābalansē ar šķidruma aiztures, sastrēguma SM, svara pieauguma un osteoporozes blakusparādībām. Tās iespējams mazināt, lietojot mazākas devas un kombinējot TZD ar citu grupu preparātiem (SGLT2 inhibitoriem vai GLP1 RA), kas veicina svara zudumu un nātrija izdali. [1]

Atsevišķu nelabvēlīgo efektu dēļ SU un TZD pašreiz tiek ieteikti retāk. [2]

Insulīnterapijas sākšana

Lielai daļai pacientu ar 2. tipa cukura diabētu insulīnterapija nepieciešama slimības progresējošā rakstura dēļ. Pirms sākt bazālā insulīna lietošanu, jāizvērtē iespēja kā pirmo injicējamo līdzekli izmantot GLP1 RA, jo ir pārliecinoši pierādījumi par līdzīgu efektivitāti, labvēlīgu ietekmi uz pacienta svaru un zemāku hipoglikēmijas risku. [2]

Bazālais insulīns ir ērtākā sākotnējā insulīnterapija, to var pievienot metformīnam un tā kombinācijai ar GLP1 receptoru agonistu vai SGLT2 inhibitoru, lai veiksmīgāk sasniegtu glikēmijas kontroles mērķus. Lai mazinātu hipoglikēmijas risku, bazālo insulīnu parasti pievieno vakaros. Sākotnējās devas var aprēķināt pēc ķermeņa masas (0,1—0,2 DV/kg/dienā, pirmajā reizē nepārsniedzot 10 DV) un hiperglikēmijas līmeņa, pēc vajadzības titrējot pa dienām vai nedēļām (piemēram, devu par 2 DV palielināt katras trīs dienas, līdz sasniedz optimālu glikēmijas līmeni). Sākot insulīnterapiju, SU atvasinājumu lietošana būtu jāpārtrauc, jo, vienlaikus lietojot, ir augsts hipoglikēmijas risks. [2; 4]

Tūlītēja terapija ar insulīnu nepieciešama, ja pacientam ir izteikta hiperglikēmija (HbA1c > 10 %), kas saistīta ar ķermeņa masas zudumu un/vai ketonūriju, akūta hiperglikēmija dekompensācijas dēļ vai aizdomas par 1. tipa cukura diabētu. [1]

Terapija jāizvērtē gadījumos, kad bazālā insulīna deva > 0,5 DV/kg/dienā, augsta glikozes līmeņa atšķirība starp mērījumiem pirms naktsmiera un no rīta vai pēc ēšanas (piemēram, glikozes starpība no naktsmiera līdz rītam ≥ 2,8 mmol/l), biežas hipoglikēmijas epizodes. [4]

Ja bazālā insulīna deva ir pietiekami titrēta, bet HbA1c līmenis joprojām pārsniedz personas individuālo mērķi, ir pamatota postprandiālā glikozes līmeņa pazemināšana. Sākotnēji jāapsver iespēja sākt GLP1 RA vai GIP/GLP1 RA lietošanu, ja tas vēl netiek izmantots. Nākamais solis ir pievienot prandiālu insulīnu kā atsevišķu injekciju vai pāriet uz fiksētas attiecības kombināciju. Pacientam, kam jāsāk prandiāla insulīnterapija, iespējamais aprēķins varētu būt šāds: lielākajā ēdienreizē ievadāms analogais insulīns (piemēram, asparta, lispro vai glulizīna) 4 DV vai 10 % no bazālā insulīna daudzuma. Ja netiek sasniegta optimāla glikēmijas kontrole, var palielināt devu vai ievades reižu skaitu, piemēram, devu palielina par 1—2 DV vai 10—15 % divas reizes nedēļā. [2; 4]

Ir divas fiksētas kombinācijas ar GLP1 RA un bazālā insulīna analogu — degludeka insulīns un liraglutīds (iDegLira) vai glargīna insulīns un liksizenatīds (iGlarLixi). Šī kombinācija nodrošina lielāku glikēmijas līmeni pazeminošo efektu nekā monoterapija, sasniedzot to ar mazāku svara pieaugumu, mazāku risku hipoglikēmiju attīstībai, salīdzinot ar intensīvās insulīnterapijas shēmām. Novēro arī labāku kuņģa—zarnu trakta panesību nekā ar GLP1 RA monoterapijā. [1]

Noslēgumā

Lai kādu medikamentozo terapiju mēs izvēlētos un piemeklētu saviem cukura diabēta pacientiem, jāatceras, ka optimālas kontroles sasniegšanas pamatā ir dzīvesveida un diētas maiņa, individuāla un personalizēta aprūpe, regulāra sadarbība ar pacientu un dalīta lēmumu pieņemšana.

Kopsavilkums

• 2. tipa cukura diabēta sākotnējā ārstēšana vairākumam pieaugušo pacientu tradicionāli sākama ar metformīnu.
• Arvien vairāk izmanto arī citu taktiku, piemēram, gadījumos, kad ir metformīna nepanesība vai kontrindikācijas tā lietošanai.
• Lēmums par specifiskas terapijas sākšanu jāpieņem, ņemot vērā KVS un hroniskas nieru slimības esību vai riska faktorus.
• Daļai pacientu ar 2. tipa cukura diabētu insulīnterapija būs nepieciešama slimības progresējošā rakstura dēļ.
• HbA1c mērķis lielākajai daļai pieaugušo, kas nav grūtnieces, ir ~ 5,3 mmol/l (7 %) vai mazāk.