No statīniem līdz bioloģiskajam medikamentam. Teorija un ikdienas prakse

Pamatojot ar pierādīto tēzi, ka zema blīvuma lipoproteīnu holesterīns (ZBLH) uzskatāms nevis par vienu no daudziem līdzvērtīgiem riska faktoriem, bet gan par aterosklerozes tiešo izraisītāju, par stūrakmeni preventīvajā kardioloģijā uzskatāma tieši ZBLH līmeņa mērķtiecīga uzturēšana rekomendēto normu robežās paralēli pārējo riska faktoru optimālai kontrolei. [1] Atbilstīgi Eiropas Kardiologu biedrības izdotajām dislipidēmiju kontroles un kardiovaskulārās profilakses vadlīnijām [2] katra pacienta ZBLH līmenim optimālā kontrolē jāatbilst rekomendētajai normai samērīgi riska gradācijai: ļoti augsts, augsts, mērens vai zems.

Augsta riska pacients

Ļoti augsts risks

Ļoti augsta riska grupai, kam optimāls ZBLH līmenis kopumā definēts < 1,4 mmol/l , atbilst:

1. Pacienti ar klīniski dokumentētu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību:

• pēc pārciesta akūta koronāra sindroma (miokarda infarkta vai nestabilas stenokardijas),
• pacienti ar stabilu slodzes stenokardiju,
• pēc koronāras revaskularizācijas (perkutānas koronāras intervences vai koronāras šuntēšanas),
• pēc išēmiska insulta vai transitoriskas išēmiskas lēkmes,
• pacienti ar perifēro artēriju slimību.

Būtiski, ka šai pacientu grupai vēlams sasniegt tādu ZBLH līmeni, kas ir 2 × jeb par 50 % zemāks nekā tas ZBLH līmenis, kāds dokumentēts aterosklerotiskās slimības konstatēšanas brīdī, respektīvi, ja tas ir bijis akūts koronārs sindroms, tad tas ZBLH līmenis, pie kāda bija iespējams attīstīties aterosklerotiskai pangai, notikt pangas ruptūrai un aterotrombozei.

Piemēram, ja miokarda infarktu pārcietuša pacienta aktuālais ZBLH terapijas fonā ir 1,3 mmol/l, tad pirms uzskatīt, ka sekundārā profilakse ir optimāla, vēlams uzzināt, kāds bija ZBLH līmenis infarkta brīdī. Ja dokumentēts, ka akūtā notikuma brīdī ZBLH līmenis bijis pārsteidzoši zems, piemēram, 2,0 mmol/l (kas būtu iespējams, piemēram, izteikti augsta lipoproteīna(a) gadījumā), tad optimāls konkrētā pacienta ZBLH līmenis būtu < 1,0 mmol/l.

Īpaši izceļama ir pacientu grupa ar atkārtotu kardiovaskulāru notikumu divos gados pēc pirmā notikuma, ja tas noticis, lai gan lietota maksimālā panesamā statīna deva.

Šai pacientu grupai rekomendētais ZBLH līmenis turpmākajā profilaksē ir < 1,0 mmol/l.

2. Pacienti ar nevis klīniski, bet vizualizācijas izmeklējumos pierādītu aterosklerotisku kardiovaskulāru slimību — datortomogrāfijas angiogrāfijā koronārajiem asinsvadiem konstatētu stenozi > 50 % vismaz divās artērijās un/vai > 50 % stenozi miega artēriju sonogrāfijā, respektīvi, tāda mēroga aterosklerotiskas izmaiņas, kas ilgstoši var noritēt asimptomātiski un radīt maldīgu priekšstatu par pacienta reālo riska pakāpi, bet pangas destabilizācijas un ruptūras gadījumā izraisīt akūtu notikumu.

3. Cukura diabēta pacienti ar šādiem nosacījumiem:

• mērķa orgānu bojājums (mikroalbuminūrija/retinopātija/neiropātija),
• paralēli vismaz trīs nozīmīgi riska faktori (dislipidēmija, hipertensija, smēķēšana),
• vismaz 20 gadu 1. tipa cukura diabēta stāžs.

4. Samazināts glomerulu filtrācijas ātrums < 30 ml/min.

5. Pēc SCORE noteiktais fatāla kardiovaskulāra notikuma risks 10 gados ≥ 10 %.

6. Ģimenes hiperholesterinēmijas (ĢH) pacienti, ja ir vēl vismaz viens nozīmīgs riska faktors.

Augsts risks

Augsta riska pacienti, kam rekomendētais ZBLH līmenis < 1,8 mmol/l:

1. Pacienti ar vismaz vienu izteiktu riska faktoru, respektīvi, arteriālais asinsspiediens ≥ 180/110 mmHg vai ZBLH > 4,9 mmol/l.

2. ĢH pacienti. Būtiski, ka ĢH, ja tā ir klīniski diagnosticēta, pati par sevi nosaka augstu kardiovaskulāro risku un no tā izrietošu optimālu ZBLH mērķa līmeni, kaut arī vēl nav izveidojusies aterosklerotiska kardiovaskulāra slimība un nav citu blakus riska faktoru (pretējā gadījumā risks vērtējams nevis tikai kā augsts, bet ļoti augsts). No praktizējoša ārsta viedokļa būtiski, ka šī pacientu grupa ir visvairāk pakļauta nekorektam riska izvērtējumam, ja nav noteikta ĢH diagnoze, pacients ir gados jauns veselīga dzīvesveida piekritējs un tādējādi aktuālais ZBLH < 5,0 mmol/l. [3]

Klīniski ĢH diagnosticējama, lietojot Nīderlandes lipīdu klīniku tīkla (Dutch Lipid Clinic Network) diagnostiskos kritērijus, ja pacients ir pirmais no savas ģimenes. Par klīniski diagnosticētu ĢH tiek uzskatīta droša un ticama ĢH, respektīvi, iegūti vismaz 6 punkti diagnostikas skalā. Ja potenciālais ĢH pacients ir 1. pakāpes radinieks pacientam ar klīniski diagnosticētu ĢH, tad diagnoze vērtējama pēc ZBLH līmeņa atbilstības procentiļu sistēmai atbilstīgi dzimumam un vecumgrupai un ĢH uzskatāma par klīniski diagnosticētu, ja ZBLH līmenis > 95. procentile. [2; 3]

3. Cukura diabēta pacienti ar stāžu > 10 gadi, ja neizpildās augstāk minētie ļoti augsta riska kritēriji.

4. Glomerulu filtrācijas ātrums 30—59 ml/min.

5. Pēc SCORE noteiktais fatāla kardiovaskulāra notikuma risks 10 gados ≥ 5 un < 10 %.

Mērena un zema riska pacients

Mērena riska pacientu grupai ar optimālu ZBLH līmeni < 2,6 mmol/l pieder:

1. Cukura diabēta pacienti ar stāžu < 10 gadi bez citiem riska faktoriem.

2. Pēc SCORE noteiktais fatāla kardiovaskulāra notikuma risks 10 gados ≥ 1 un < 5 %.

Zema riska kategorijai atbilst jebkurš indivīds, ja risks pēc SCORE < 1 un nav spēkā neviens no augstāk minētajiem apstākļiem, kas šo risku modificētu. Optimāls ZBLH līmenis zema riska gadījumā < 3,0 mmol/l.

Dzīvesveida rekomendācijas

No praktizējoša ārsta viedokļa būtiski noteikt, kad aktuālā ZBLH neatbilstību optimālajam pieļaujams koriģēt ar dzīvesveida izmaiņām un piekopt novērojošu taktiku un kad tas nebūtu pieļaujams.

Pēc Eiropas Kardiologu biedrības aktuālajām dislipidēmiju korekcijas vadlīnijām šāda taktika pieļaujama tikai primārās profilakses gadījumos, kad bez terapijas:

• ZBLH ļoti augsta riska pacientam (mērķis ir < 1,4 mmol/l) nepārsniedz 1,8 mmol/l,
• ZBLH augsta riska pacientam (mērķis ir < 1,8 mmol/l) nepārsniedz 2,6 mol/l,
• ZBLH mērena riska pacientam (mērķis ir < 2,6 mmol/l) un zema riska pacientam (mērķis ir < 3,0 mmol/l) nepārsniedz 4,9 mmo/l.

Medikamentozā terapija

Iepriekš minētajos gadījumos tiek pieļauta medikamentozas terapijas sākšana nevis tūlītēji, bet pēc tam, kad dzīvesveida izmaiņas nav devušas cerēto rezultātu.

Kardiologa ikdienas praksē attiecībā uz ļoti augsta un augsta riska pacientiem šādi ZBLH līmeņi bez terapijas praktiski nav sastopami, tāpēc šo grupu pacientiem ne tikai sekundārajā, bet arī primārajā profilaksē hipolipidemizējošā terapija saprotama kā statīna devas kāpināšana līdz maksimālajai vai maksimāli panesamajai un, nesasniedzot mērķa ZBLH līmeni, holesterīna absorbcijas inhibitora ezetimiba pievienošana. [2]

PCSK9 inhibitori

Situācijā, kad mērķa ZBLH līmenis nav sasniegts ar ezetimiba un statīna kombināciju maksimālajā panesamajā devā, nākamais solis atbilstīgi vadlīnijām ir PCSK9 (proproteīna konvertāzes subtilizīna/keksīna 9. tipa) inhibitora pievienošana. [2; 4]

Normālu ZBLH katabolismu nosaka spēja ZBLH receptoram hepatocīta virsmā piesaistīt ZBLH molekulu, saistoties pie ApoB–100 virsmas proteīna. Tad receptors savienojumā ar piesaistīto ZBLH tiek transportēts no šūnas virsmas uz endosomu, kur ZBLH receptors tiek atdalīts, lai tiktu transportēts atpakaļ uz šūnas virsmu. Šā procesa regulācijā nozīme ir proteīnam PCSK9, kas, piesaistoties ZBLH receptoram, pēc ZBLH molekulas atdalīšanas novirza ZBLH receptoru noārdīšanai, nepieļaujot tā atgriešanos šūnas virsmā, tādējādi mazinot funkcionējošo ZBLH receptoru skaitu.

Šo procesu medikamentozi iespējams ietekmēt, subkutānas injekcijas veidā ievadot bioloģisko medikamentu — monoklonālo antivielu pret PCSK–9 (evolocumabum, alirocumabum).

Antivielai saistoties pie PCSK9 molekulas, tā tiek neitralizēta, tādējādi pārtraucot ietekmi uz ZBLH receptoru apriti, ļaujot hepatocīta virsmā atrasties lielākam skaitam aktīvu ZBLH receptoru un attiecīgi ievērojami pazeminot ZBLH līmeni plazmā. [4]

PCSK9 inhibitora pievienošana terapijā saistāma ar nozīmīgu ZBLH līmeņa pazemināšanu. Salīdzinājumam norādīta sasniedzama ZBLH redukcija dažādās medikamentu kombinācijās (1. tabula). Svarīgi, ka PCSK9 inhibitors nav rekomendēts monoterapijā (ja vien pacientam nav gan statīnu, gan ezetimiba nepanesības), tāpēc, sākot PCSK9 ievadi, turpināma līdzšinējā statīna un ezetimiba kombinācija maksimālajā vai maksimāli panesamajā devā. [3; 4]

Kompensācijas nosacījumi

Relatīvi nesen Latvijas ārsta ikdienas praksē iespēja terapijai pievienot PCSK9 inhibitoru bija retums, jo šie medikamenti ir dārgi un valsts tos nekompensēja. Šobrīd valsts kompensācijas sistēma kļuvusi pacientam pretimnākošāka, atļaujot šo medikamentu kompensāciju šādām pacientu grupām:

• 50 % kompensācija ĢH sekundārajā profilaksē, ja ZBLH > 3,0 mmol/l, lai gan pacients lieto statīnu un ezetimibu lielākajā panesamajā devā, vai arī to nepanesības gadījumā;
• 100 % kompensācija pēc revaskularizācijas (koronāra šuntēšana, perkutāna koronāra intervence, pēc perifēra asinsvada angioplastikas), ja ZBLH > 3,0 mmol/l, lai gan pacients lieto statīnu un ezetimibu lielākajā panesamajā devā, vai arī to nepanesības gadījumā.

Visos izrakstīšanas gadījumos spēkā ir šādi nosacījumi: izraksta P. Stradiņa KUS Latvijas Kardioloģijas centrs vai RAKUS kardiologs saskaņā ar P. Stradiņa KUS Latvijas Kardioloģijas centra kardiologu konsilija slēdzienu. Terapiju pārtrauc, ja ZBLH līmenis pēc 12 nedēļām nav pazeminājies par 40 %. [5]

Pašreizējo kompensācijas sistēmu salīdzinot ar vadlīnijās definētajiem mērķiem, redzams, ka kompensācijas noteikumu formulēšanā liela nozīme bijusi tieši ekonomiskajam faktoram, tomēr labā ziņa ir tā, ka visaugstākā riska pacientiem kompensācijas sistēmas ietvaros ir dota iespēja risku mazināt.

Praktiskā pieredze

Noslēgumā vēlos sniegt divus klīniskos piemērus par veiksmīgu PCSK9 inhibitora pievienošanu terapijā. Abos gadījumos pacientiem diagnosticēta ģimenes hiperholesterinēmija, agrīna koronāra sirds slimība un veikta vai nu plānota perkutāna koronāra intervence, vai arī plānota koronāra šuntēšana, abos gadījumos ilgstoši un bez pārtraukuma lietota kombinācija rosuvastatīns 40 mg + ezetimibs 10 mg. Pievienots PCSK9 inhibitors evolocumabum 140 mg ievadei subkutānā injekcijā reizi divās nedēļās (2. tabula).

Kopsavilkums

• Katra pacienta ZBLH līmenim optimālā kontrolē jāatbilst rekomendētajai normai samērīgi riska gradācijai: ļoti augsts, augsts, mērens vai zems.
• Būtiski noteikt, kad aktuālā ZBLH neatbilstību optimālajam līmenim pieļaujams koriģēt ar dzīvesveida izmaiņām un piekopt novērojošu taktiku, bet kad tas nebūtu pieļaujams.
• Ja mērķa ZBLH līmenis nav sasniegts ar ezetimiba un statīna kombināciju maksimālajā panesamajā devā, nākamais solis atbilstīgi vadlīnijām ir PCSK9 inhibitora pievienošana.
• Sākot PCSK9 ievadi, turpināma līdzšinējā statīna un ezetimiba kombinācija maksimālajā vai maksimāli panesamajā devā.