Niezes izcelsme daudzdisciplīnu skatījumā

Kasīšanās reflekss niezes sajūtu parasti atvieglo uz dažām minūtēm. Fizioloģiski tā ir atbildes reakcija uz ārējiem kairinājumiem jeb zemas intensitātes mehānisku stimulu, piemēram, temperatūras izmaiņām, kukaiņu ložņāšanu.

Kad niezes sajūta ir pēkšņa, to bieži pavada nekontrolēti smiekli, tā turpinās ne ilgāk par stimulu — to interpretē kā kutēšanu. Hroniska nieze ir daudzdimensiju: tā ietekmē kognitīvās un emocionālās funkcijas, veicina ģeneralizētas trauksmes un depresijas attīstību [1], tāpēc niezes gadījumā ir spēkā reciproka mijiedarbība starp psihiskām un somatiskām slimībām, un tiek uzskatīts, ka nedz psihogēnā, nedz organiskā nieze nevar pastāvēt tīrā izolētā veidā. [2] 

Persistējoša un ģeneralizēta nieze skar ~ 50 % pacientu vecumā pēc 70 gadiem. Tā kā pakāpeniski pieaug vecāka gadagājuma cilvēku skaits, tā ir nopietna problēma, kuras risināšanai nepieciešama daudzdisciplīnu pieeja. [3]

Niezes fizioloģija un patofizioloģija

Niezes daudzdimensionālās īpašības var izskaidrot ar to, ka ir zināmi multipli pruritogēni, proti, niezi provocējošas vielas, kas darbojas tieši uz keratinocītiem, kā arī perifēri un centrāli receptori, nervu šķiedras un centrāli trakti, kas ir saistīti niezes indukcijā. 

Mūsdienās ir zināms, ka āda pati par sevi spēlē galveno lomu niezes indukcijā un uzturēšanā, pat bez redzama kairinātāja. [4] Niezi izraisa vairāki stimuli, tādi kā viegls pieskāriens, temperatūras izmaiņas un emocionāls stress, to izraisa ķīmiski, mehāniski un elektriski stimuli. Galvas smadzenes var interpretēt šīs sajūtas kā sāpīgas, dedzinošas vai savelkošas. Tas pamato faktu, ka “niez smadzenes, nevis āda”. [5] Mūsdienās ir zināma liela neiromediatoru grupa un to receptori ir identificēti. 

Niezes nervu šķiedras

Niezes sajūtu galvenokārt pārvada nemielinizētas C tipa un viegli mielinizētas Aδ tipa nervu šķiedras ādā. 

Pastāv sarežģīta mijiedarbība starp šīm nervu šķiedrām un ādas mikrovidi, jo nervu transmisiju modulē ādas pH līmenis, temperatūra un sāpes. Nieze sākas, kad eksogēni un endogēni niezes izraisītāji saistās ar saviem receptoriem šajos nervu galos.

Niezes receptori

Ir divas galvenās niezes receptoru klases: ar G proteīnu saistīti receptori, kas nodrošina šūnu atbildes reakciju uz kairinātāju, un pārejas receptoru potenciāla (transient potential receptor — TRP) kanāli. TRP kanālos ietilpst TRP vanilloīds–1 (TRPV1) un TRP ankirīns–1, kas aktivē Nav_1.7 un Nav_1.8 nātrija kanālus, izplatot niezes signāla darbības potenciālu.

Histamīnerģiskie un ne–histamīnerģiskie ceļi

Tie ir divi galvenie niezes ceļi. Histamīnerģiskais ceļš pārraida akūtu niezes sajūtu, un to mediē histamīns, ko izdala tuklās šūnas, bazofili un keratinocīti. Kad histamīns ir atbrīvots, tas saistās ar H1 un H4 receptoriem uz histamīnerģiskajiem nerviem, aktivējot TRPV1.

Ne–histamīnerģisko niezi izraisa nervi, kas ekspresē dažādus receptorus, ko aktivē niezes izraisītāji, kas nav histamīns. Šos niezes izraisītājus atbrīvo dažādas efektoršūnas: tuklās šūnas, granulocīti, makrofāgi, limfocīti, keratinocīti un neironi. Jaunākie pierādījumi liecina, ka IgE izraisītu niezi var veicināt arī bazofili neatkarīgi no tuklajām šūnām.

Histamīnerģiskā un ne–histamīnerģiskā nieze aktivē arī dažādus smadzeņu reģionus un var līdzināties sāpju uztverei.

Citokīni

Visvairāk pētītie citokīni niezes patoģenēzē ir Th2 citokīni, no kuriem visizteiktākie ir interleikīns (IL) 4, IL13 un IL31. Keratinocīti arī atbrīvo IL33 un tīma stromas limfopoetīnu, kas tieši izraisa niezi un veicina Th2 iekaisumu. Kasīšana vēl vairāk palielina tīma stromas limfopoetīna ekspresiju, veicinot “niezes—kasīšanas ciklu”.

Citi svarīgi citokīni ir IL17 psoriāzes niezes gadījumā un IL22, kas izraisa niezi, izmantojot gastrīnu atbrīvojošo peptīdu ceļu. IL2 un IL31 saistīti arī ar urēmisko niezi. Šiem iekaisuma citokīniem pakārtotie mediatori ietver intracelulāro Janus kināzi (JAK) — signālu pārveidotāju un transkripcijas signālu ceļu aktivatoru. Šo ceļu (īpaši JAK1) bloķēšana ir pievilcīga terapeitiskā iespēja nākotnē, pateicoties to lomai vairākos niezes ceļos. 

Neiropeptīdi un neirotransmiteri

P viela (PV) un kalcitonīna gēnu regulējošais proteīns (CGRP) ir neiropeptīdi, kurus izdala aktivētie sensorie neironi, kas izraisa neirogēnu iekaisumu un tuklo šūnu degranulāciju. PV saistās ar receptoru neirokinīnu–1 uz sensoro nervu galiem, keratinocītiem un imūnšūnām.

Nervu augšanas faktors — neiropeptīds, ko izdala eozinofili, saistās ar tropomiozīna receptoru kināzi–A jušanas nervos, sensibilizējot TRPV1 pret PV un kalcitonīna gēnu regulējošo proteīnu.

Opioīdi ir labi zināmi niezes modulatori, kas saistās ar μ opioīdu receptoriem un κ opioīdu receptoriem maņu neironos. μ opioīdu receptoru aktivēšana centrālajā nervu sistēmā var veicināt niezi, nomācot sāpes pārnēsājošo neironu inhibējošo iedarbību uz pruriceptīviem neironiem. [6] Niezi izraisa μ opioīdu aktivitāte, bet nomāc κ opioīdu aktivitāte; tādējādi šo divu receptoru nelīdzsvarotība veicina niezi. 

Proteāzes un fermenti

Proteāzes mediē niezi, saistoties ar proteāzes aktivētiem receptoriem (PAR), kas ir ar G proteīnu saistīto receptoru paveids. Vairākas proteāzes (kalikreīns, triptāze, tripsīns un katepsīns S) saistās ar PAR2/PAR4, lai izraisītu niezi. Autotaksīns ir lizofosfatidīnskābes (LPA) ģenerēšanai svarīgs enzīms, kas var būt iesaistīts holestātiskā niezē.

Nieze muguras un galvas smadzenēs

Kad no ādas kairinājuma veidojas niezes sajūta vai kad mēs vienkārši domājam par niezi vai kasīšanos, smadzenēs vienlaikus tiek aktivētas sensorās, motoriskās un afektu regulējošās zonas. [7; 10]

Niezes signāls caur šūnu ķermeņiem tiek pārraidīts uz muguras smadzeņu mugurējo ragu, tālāk niezes signāls pārvietojas pa spinotalāmisko traktu un sasniedz talāmu, tad parabrahiālo kodolu, kam seko primāra un sekundāra somatosensorā garoza, insula un priekšējā cingulārā garoza. Kontralaterāli aktivējas priekšējā smadzeņu garoza un pārsvarā ipsilaterāli kairinājuma pusei aktivējas motoriskā zona un apakšējā parietālā daiva. [9]

Niezes signālu ceļu var modulēt arī muguras smadzeņu strukturālās anomālijas, izraisot lokalizētu neiropātisku niezi, piemēram, brahioradiālo niezi, notalgia paresthetica un meralgia paresthetica.

Niezes klasifikācija

Niezi var dalīt pēc simptomu ilguma: akūta (< 6 nedēļām) vai hroniska (> 6 nedēļām), pēc tā, vai ir/nav izsitumi uz ādas, to veida (primāri vai sekundāri izsitumi), pēc tā, vai nieze ir lokalizēta vai ģeneralizēta, pēc intensitātes. Vēl niezi atbilstoši iemeslam var klasificēt četrās kategorijās.

1. Pruritoceptīva nieze, ko izraisa ādas slimības.
2. Neirogēna nieze, ko ģenerē CNS un izraisa sistēmiski traucējumi.
3. Neiropātiska nieze, ko izraisa anatomiski bojājumi centrālajā vai perifērajā nervu sistēmā.
4. Psihogēna nieze, novēro parazitofobijas gadījumā.

Ļoti būtiski ir akūtu niezi, kas attīstās pēc kontakta ar kādu priekšmetu (piemēram, metālu) vai kas ir alerģiska reakcija uz medikamentu, diferencēt no hroniskas niezes. Pacienta āda rūpīgi jāizmeklē, lai izslēgtu pazīmes, kas varētu liecināt par ādas slimību (1. tabula).

Hroniska nieze jeb nieze, kas ilgst vairāk nekā sešas nedēļas, visbiežāk attīstās uz klīniski veselas ādas. Nereti pacienti atnāk jau ar sekundāriem ādas bojājumiem kasīšanas dēļ. [3]

Ir zināma arī Starptautiskā Niezes izpētes foruma (International Forum for the Study of Itch — IFSI) klasifikācija, kurā izdalītas trīs niezes grupas.

• IFSI 1: hroniska nieze uz iekaisušas ādas — pruritus cum materia.
• IFSI 2: hroniska nieze uz neiekaisušas ādas — pruritus sine materia.
• IFSI 3: hroniska nieze ar ekskoriācijām.

IFSI 2. grupai pieder sistēmiskas, neiroloģiskas, psihiatriskas slimības, kā arī “neredzamās” ādas slimības un medikamentu inducēta nieze (attēls). Individuālos gadījumos var novērot šo tipu vienlaicīgu pastāvēšanu vai pārklāšanos. [11]

Nieze sistēmisku slimību gadījumā

Nieze gastroenterologa un hepatologa praksē

Sastopama samērā bieži. Hepatobiliārās sistēmas patoloģija ir viens no biežākajiem ģeneralizētas niezes iemesliem. [12; 13] Pacientiem parasti nav primāru izmaiņu uz ādas un nav pierādīta ādas slimība.

Nieze prevalē hepatobiliāras obstrukcijas un holestāzes pacientiem, kad ir traucēta žults sintēze, žults transports hepatocītos, ir bojājums intrahepatisko žultsvadu līmenī, ekstrahepatisku žults­vadu obstrukcijas un arī aknu mazspējas gadījumā. Ap 70—80 % pacientu šo slimību laikā cieš no niezes, kas parasti vairāk izpaužas naktī, un kasīšana nesniedz atvieglojumu. [12; 13] 

Patoģenēze joprojām nav skaidra, tomēr novēroti vairāki faktori, kas niezes gadījumā augstā līmenī sastopami plazmā. Saskaņā ar dažiem avotiem to izraisa paaugstināts žultsskābju līmenis asinīs vai ādā. Tomēr nav pierādīta saistība starp niezes intensitāti un žultsskābju koncentrāciju asinīs, [12] nieze un tās smagums nav atkarīgs no holestāzes pakāpes.

Saskaņā ar citiem avotiem nieze saistīta ar endogēniem opiātiem, kurus uzkrāj un izdala aknas un kuru līmenis krasi pieaug aknu bojājuma gadījumā. Lipofosfātskābe, serotonīns, progesterona metabolīti, histamīns, bilirubīns, sintētisks enzīms autotaksīns ir pierādīti kā pruritogēni pacientiem ar holestātisku niezi. Autotaksīns (ATX) — enzīms, kas lipofosfatidilholīnu pārveido par lisofosfātidskābi (LFS), ir potenciāls holestātiskas niezes mediators, kas stimulē epidermālos nervgaļus, izraisot niezi. LFS un ATX koncentrācija asinīs paaugstinās un korelē ar niezes intensitāti. [14]

Parasti nieze ir ģeneralizēta, bet pacientiem ar primāru biliāru holangītu vispirms var attīstīties lokalizēta nieze, kas skar plaukstu un pēdu palmārās un plantārās virsmas un vēlāk ģeneralizējas. Retāk iesaistītas vietas ir seja, kakls, starpene. Nieze var mazināties vai pilnībā pāriet, palielinoties aknu mazspējai, cirozes pēdējā stadijā. Objektīvi nav primāru izsitumu, tikai difūzas ekskoriācijas, lihenifikācijas, retāk — prurigo nodularis. [12] Pavadošie simptomi ir dzelte, tauku un taukos šķīstošo vitamīnu malabsorbcija. [13]

Grūtnieču intrahepātiska holestāze — hormonu izraisīta atgriezeniska holestāze, kas vēlīnās grūtniecības nedēļās attīstās sievietēm ar ģenētisku predispozīciju. Parasti novēro vienas ģimenes ietvaros, nākamajās grūtniecībās tā var recidivēt. Žults sāļu izdales defekts izraisa žultsskābju palielināšanos serumā, aknu transamināzes var būt normas līmenī. Dzelte parādās 10 % grūtnieču. Raksturīga steatoreja ar taukos šķīstošo vitamīnu malabsorbciju, ieskaitot K vitamīnu, var parādīties arī holelitiāze. Nieze pāriet pēc dzemdībām.

Ir zināms, ka nieze var attīstīties pacientiem arī bez holestāzes, piemēram, aknu cirozes pacientiem (piemēram, alkohola, B un C vīrushepatītu ģenēzes). [3]

Ādas nieze var liecināt arī par aknu medikamentozu bojājumu (perorālie kontraceptīvie līdzekļi ar estrogēniem vai gestagēniem, androgēnie un anaboliskie steroīdi, ciklosporīns A, sulfanil­amīdi, makrolīdi, acetaminofēns, NSPL). Klīniskās izpausmes: ādas nieze ar nelielu hiperbilirubinēmiju, aknu transamināžu īslaicīgu pacēlumu, kas bieži tiek atklāts, veicot asins bioķīmiskos izmeklējumus. [13; 15] Ir vesels klāsts medikamentu, kuri var ierosināt niezi, darbojoties caur dažādiem mehānismiem (2. tabula).

Celiakija, hroniskas iekaisīgas zarnu slimības (īpaši Krona slimība), dzelzs deficīta anēmija, kas saistīta ar malabsorbcijas sindromu, arī tiek asociētas ar niezi. Interesanti, ka dzelzs deficīts var provocēt niezi pat anēmijas neesības gadījumā. [3]

Limfoproliferatīvas un mieloproliferatīvas slimības

Nieze, kas attīstās limfoproliferatīvu slimību dēļ, piemēram, Hodžkina limfomas gadījumā, ir intensīvāka nakts laikā, var būt lokalizēta un ģeneralizēta vai norobežoties tikai skarto limfmezglu rajonā. Nieze, kas attīstās Hodžkina limfomas gadījumā, visbiežāk attīstās uz klīniski veselas ādas.

Kasīšanas dēļ rodas sekundāri izsitumi — ekskoriācijas, hiperpigmentācija. Nieze attīstās vēl pirms diagnozes noteikšanas — dažas nedēļas vai pat mēnešus. Precīza niezes patoģenēze nav zināma, iespējams, būtisku lomu ieņem IL31, bradikinīns, histamīns un paaugstinātais IgE līmenis.

Arī ne–Hodžkina limfoma, limfocītiskā leikēmija var ierosināt niezi. Īpaši smaga nieze attīstās CD4+ mycosis fungoides un Sezary sindroma gadījumā jeb ne–Hodžkina T šūnu limfomas ar primāru ādas manifestāciju gadījumā. [3]

Polycythemia vera un esenciālā trombocitoze, kas pieder mieloproliferatīvām slimībām, arī var izpausties ar niezi. Vairāk nekā pusei polycythemia vera pacientu attīstās “vannas” jeb akvagēna nieze.

Pirmo reizi terminu lietoja Shelley et al nolūkā atdalīt simptomu no akvagēnas urtikārijas. Tas ir stāvoklis, kad kontakts ar jebkuras temperatūras ūdeni var izprovocēt intensīvu niezi, bet var pievienoties arī dedzināšanas vai durstīšanas sajūta — akvadīnija. Tuklo šūnu degranulācija pēc saskares ar ūdeni ir galvenais patoģenētiskais faktors, taču niezes rašanos sekmē arī serotonīns, prostaglandīni, kā arī dzelzs deficīts. Tā kā akvagēna nieze ilgst 15—60 minūtes pēc kontakta ar ūdeni, tad neizbēgami provocē pacientus kasīties, tāpēc rodas ekskoriācijas. [3]

Hroniska nieru slimība

Pacientiem ar hronisku nieru slimību terminālā stadijā, īpaši tiem, kam nepieciešama hemodialīze, bieži attīstās nieze (~ 25—45 % pacientu, kam veic hemodialīzi).

Patoģenēze līdz galam nav zināma, bet uzskata, ka urīnskābe, parathormons, ādas kseroze un subklīnisks ādas iekaisums varētu būt ķēdes locekļi niezes attīstības mehānismā. Niezes rašanās procesā iesaistīta arī endogēnā opioīdu sistēma, tieši μ opioīdu pārekspresija un κ opioīdu ekspresijas apspiešana. To daļēji izskaidro μ opioīdu antagonistu un κ opioīdu agonistu lietošanas efektivitāte urēmiskiem pacientiem. Urēmiskā nieze visbiežāk attīstās pirmajos trīs mēnešos pēc dialīzes sākšanas. 

Nieze, kas attīstās nefroloģiskiem pacientiem, var sākties arī pirms dialīzes. Āda klīniski var izskatīties vesela, bet ar laiku iespējamas sekundāras ādas izmaiņas, kas saistītas ar ādas kasīšanu, berzi, — hiperpigmentācija, kseroze, prurigo nodularis papulas un mezgliņi, kas var būt sekundāri inficēti. [3]

Citas metaboliskas un endokrīnas slimības

Pacienti ar tireotoksisku krīzi var sūdzēties par niezi, ko varētu izskaidrot ar ādas asinsvadu vazodilatāciju, paaugstinātu temperatūru, mitrumu. Biežākā komplikācija ir ādas un gļotādu kandidoze.

Niezi var izraisīt arī miksedēma, bet tad tā izskaidrojama ar izteiktu ādas sausumu, aukstuma sajūtu. Pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu bieži attīstās lokāla nieze, kas varētu būt saistīta ar smalko nervu šķiedru neiropātiju plaukstās un pēdās, kā arī ar biežākiem ādas un gļotādu kandidozes recidīviem, kas varētu skart ķermeņa krokas, kā arī anoģenitālo rajonu. 

Psihogēna nieze

Nieze nereti saistīta ar psihisko veselību, attīstās psihogēna nieze jeb funkcionāli niezes traucējumi. Franču psihodermatoloģijas grupa (French Psycho–Dermatology Group — FPDG), kurā apvienojušies dermatologi, psihologi un psihiatri, ierosinājusi psihogēnu niezi definēt šādi: traucējumi, kad nieze ir simptomu kopuma centrā un psiholoģiskajiem faktoriem ir acīmredzama loma niezes izraisīšanā, intensitātes, saasinājumu un pastāvības noteikšanā. Eksperti no šīs grupas iesaka izmantot terminu “funkcionāli niezes traucējumi”. [13]

Psihiatri psihogēnu niezi uzskata par ļoti retu stāvokli: pacienti parasti dod priekšroku konsultācijām pie dermatologa un izvairās no psihiatriem, jo sākotnēji šo sajūtu saista ar ādu, nevis psiholoģiskām problēmām. Turpretī vairākums dermatologu ir pārliecināti par psihogēnas niezes realitāti un šo diagnozi nosaka visai bieži.

Kuras psihiatriskas patoloģijas vēl var būt asociētas ar kasīšanos un niezi?

Psihogēna nieze nav vienīgā psihiskā patoloģija, kas izpaužas ar niezi un sakasījumiem. Konstatēts, ka nieze ir biežs simptoms pacientiem ar psihiskiem traucējumiem. [14]

• Galvenā diferenciāldiagnoze ir gadījumi, kad pacienti paši skrāpē ādu, nemaz nejūtot niezi. Tad centrālais simptoms ir pašizraisīti ādas bojājumi jeb patomīmijas. [16] Patomīmijas saistītas ar impulsīviem, kompulsīviem vai (retāk) disociatīviem psihopatoloģiskiem mehānismiem.
• Var novērot kasīšanos murgainu apsvērumu dēļ pacientiem ar psihotisku simptomātiku. Klasisks piemērs ir murgainā parazitoze, kad pacienti maldīgi uzskata, ka viņu āda ir inficēta ar parazītiem, un apraksta tādas sajūtas kā nieze, košana vai rāpošana zem ādas. Cenšoties likvidēt patogēnus, pacienti izraisa sakasījumus, pat čūlas. [17]
• Ādas bojājumus var izraisīt nevis pats pacients, bet citi cilvēki, piemēram, vecāki saviem bērniem, ja kāds no viņiem cieš no Silvermena vai Minhauzena sindroma. 

Niezes ārstēšana

Hroniskas niezes ārstēšanu var sadalīt trīs posmos:

• 1. posms — vispārējas rekomendācijas: izvairīties no palaidējfaktoriem, lietot emolientus un antihistamīnus.
• 2. posms — simptomātiska un mērķim adaptēta terapija: pretepilepsijas līdzekļi, antidepresanti, μ opioīdu receptoru antagonisti, imūnsupresanti. Piemēram, gabapentīns urēmiskas niezes gadījumā, holestiramīns holestātiskas niezes gadījumā.
• 3. posms — simptomātiska terapija: niezes indukcijas un pārvades signāla pārtraukšana. [23] Pārsvarā tiek izmantoti bioloģiskie, opioīdu receptorus modulējošie medikamenti un neirokinīna receptoru–1 antagonisti.

Plašāk par izmeklēšanas plānu pacientam ar hronisku niezi un ārstēšanas taktiku lasiet kādā no nākamajiem Doctus numuriem.