Netiešie antiaritmiskie efekti – mīts vai realitāte?

Iepriekšējos rakstos vairākkārt esam aprakstījuši dažādus ar AF saistītus jautājumus. Īsumā atgādinot:

• AF ir visbiežāk sastopamā aritmija;
• cilvēkiem ar AF mirstības rādītāji ir divreiz augstāki nekā starp cilvēkiem ar sinusa ritmu (komentārs - tālāk tekstā);
• AF prevalence palielinās līdz ar vecumu, no 0,5% jauniešiem līdz vairāk par 6% starp tiem, kuriem ir 66 gadi un vairāk. [1; 2]

  

Patofizioloģijas pamatmehānismi ir šādi: AF inducē anatomisku un elektrisku ātriju remodelāciju (1. attēls). Miocītu deģenerācija, fokāla endoplazmatiskā tīkla un mitohondriju deģenerācija, discus intercalatus daļu paplašināšanās un miofibrilu aizvietošana noved pie perēkļainas fibrozās dilatācijas. Refraktārais periods saīsinās un iztrūkst normālās refraktārās adaptācijas sirds ritma izmaiņām. Abas pārmaiņas noved pie aritmijas atkārtošanās. [3] Izveidojas kārtējais burvju loks, ar kādiem medicīna ir pārbagāta.

Daži ķecerīgi jautājumi par antiaritmisko līdzekļu lietošanu

AF saistīta ar paātrinātu sirdsdarbību, samazinātu slodzes toleranci, progresējošu sekundāras kardiomiopātijas attīstību. Kāpēc kardiomiopātijas? Jo bojājums ir šūnu līmenī un tiek traucētas abas galvenās sirds funkcijas - sūkņa funkcija un elektriskā jeb vadīšanas funkcija. Tālāka hemodinamikas pasliktināšanās rodas sakarā ar sinhronu ātrija kontrakciju zudumu un ātru, neregulāru kambaru ritmu, kam seko sirds mazspējas attīstība.

AF pacientiem sirds mazspēja novērojama salīdzinoši biežāk nekā populācijā un noris smagāk (2. attēls). [3; 4]

Atbilde varētu būt visai vienkārša: jālieto antiaritmiskie medikamenti (pēc analoģijas - ja sāp, tad pretsāpju zāles, ja temperatūra, tad pretiekaisuma/"prettemperatūras" zāles un tml.). Tomēr viss nav tik vienkārši.

Pirmkārt, paši ļoti labi zinām, ka jebkura organisma novirze no normas ir signāls, ka šajā unikālajā dabas veidotajā mehānismā (liksim Darvinu mierā, lai gan grāmatu Aizliegtā vēsture iesaku izlasīt - izziņas nolūkā, jo Tur Kaut Kas Ir...) kaut kas nav kārtībā. Jā gan, arī sāpes vai temperatūra, vai nespēks, vai tā pati "nevaru vairs savākties..." problēma ir signāls. Būsim uzmanīgi - tas ir brīdinājuma signāls! Un par dabas brīdinājumu ignorēšanu cilvēks jau izsenis ir maksājis ļoti augstu cenu.

Otrkārt, antiaritmiskie līdzekļi pēc pamatdarbības ir šūnu sūkņus bloķē jo ši, kavētāji, bloķētāji. Dabas mātei nepatīk, ja ko pārmēru bloķē. Un vēl - ja vienā vietā bloķē, diemžēl citur tas rada pārmēru aktivāciju vai elektriskās sistēmas nobīdi. Rezultātā veidojas antiaritmisko līdzekļu (AAL) blaknes vai pat ļaunāk: proaritmiskie efekti. Nenoliedzot AAL nopelnus aritmiju lēkmju kupēšanā, tomēr bieži rodas daži ķecerīgi jautājumi.

• Ja jau AAL ir tik labi un efektīvi, kāpēc tos nevarētu lietot ilgus gadus?
• Kāpēc AAL prioritātes pa gadiem mainās?
• Nesen amiodarons bija Olimpa virsotnē, pēdējos gados prioritāte pieder IC klases AAL (flekainīds, propafenons, vairākās valstīs - arī Latvijā - etacizīns)?
• Kāpēc tiek meklēti vēl jauni un jauni AAL, zinot pētījumu dārdzību?
• Kāpēc tik ļoti tiek cerēts uz dronedaronu?
• Kāpēc tomēr mēs atkal un atkal atduramies AF recidīvu mūrī - par spīti AAL klāstam - un meklējam citus risinājumus?

  

Atbildes ir divas.

A. Vai ar farmakoterapijas metodēm, balstoties tikai uz antiaritmiskajiem līdzekļiem, ieguvumi ir pietiekami? 2008. gada atbilde - diemžēl - ir NĒ! Kāpēc?

• Kopējā ilgtermiņa (ilgāk par sešiem mēnešiem) antiaritmisko līdzekļu efektivitāte nepārsniedz 60%, vidēji ap 55%.
• Antiaritmiskie līdzekļi ir ar ievērojamiem blakus efektiem (proaritmijas, orgānu sistēmu bojājumi, ierobežojumi paaugstināta riska pacientiem).
• Nepārtraukti lietojot antiaritmiķus (profilakses nolūkā), pieaug asimptomātisku AF biežums, kas paaugstina insultu risku. []
• Pacienti bez simptomātiskām aritmijām atzīmē ilgtermiņa motivācijas problēmas (līdzestība).
• Sarežģīti kontrolēt efektivitāti bez Holtera monitorēšanas vai implantētajām iekārtām.

B. Pacienti nemirst no ātriju fibrilācijas, bet no insultiem un sirds mazspējas, retāk no AAL blaknēm. Un šeit vietā piebilde: mūžsenā diskusija - atjaunot vai neatjaunot sinusa ritmu - nekur nav pazudusi. Pie "Pieciem Lielajiem" AF ritma/frekvences pētījumiem (RACE, PIAF, STAF, AFFIRM un HOT-CAFE) klāt nācis AF-CHF (Atrial Fibrillation - Congestive Heart Failure), kurā vēlreiz apliecināts, ka nav būtiskas ietekmes uz mirstības samazināšanu, uz hospitalizāciju biežumu un dzīves kvalitāti, ja salīdzina frekvences kontroli un aktīvu ritma kontroli. [6]

Pamatojoties uz iepriekš minētajiem argumentiem, mediķu pasaule joprojām meklē. Ko? Universālo kareivi? Laikam nesanāks, jo Holivuda aritmoloģijā nederēs - un Žans Klods ar savam piruetēm ne tik.

Atceroties senās patiesības, ka gan ala sākas ar ieeju, mamuts ar snuķi un galu galā teātris ar garderobi, sāksim raudzīties, kā tad sākas AF vai kas ietekmē AF rašanos (skatīt tabulu).

I. Jāārstē pamatsaslimšana

Jo labāk izdosies stabilizēt pamatsaslimšanas gaitu, jo mazāka ir AF recidīvu iespēja. Reizumis tas saistīts ar adekvātas farmakoterapijas izvēli. Piemēram, arteriālā hipertensija, sirds mazspēja, nereti svarīga ir ekstrakardiālās patoloģijas identificēšana - vairogdziedzera saslimšana, plaušu slimības, hiatāla hernija, depresija, alkoholisms.

Reizēm bez agresīvas ķirurģiskas vai invazīvas taktikas (KSS, sirds vārstuļu saslimšanas) rezultāta uzlabošanas iespējas ir minimālas.

II. Nepieciešama papildu farmakoterapija, kas "palīdz" antiaritmiķiem (iedarbojas uz aritmijas substrātu)

S. Levijs un līdzautori 2004. gadā žurnāla Heart Rhythm pirmajā numurā publicēja salīdzinošus datus par III klases AAL efektivitāti pie dažādām atriālās remodelācijas pakāpēm. AFib ilg-stot vairāk nekā 90 dienu, III klases AAL (sotalols) pagarināja šūnu  efek tī vo re fraktāro periodu (ERP) tikai par 4 ms.

Ir zināms, ka III klases AAL efekts ir tieši šā ERP pagarināšana. Tajā pašā laikā 2002. gada Circulation 107 tika publicēts Madrida un līdzautoru ziņojums par ARB ietekmi uz SR stabilizāciju (irbesartāns + amiodarons).

Līdzīgus datus par ACEi 2003. gadā JACC ziņoja Uengs ar līdzautoriem. S. Levijs salīdzināja ERP bez ACEi un ar ACEi. Rezultāti pārliecinoši bija par labu ACEi: ERP pagarinājums pie sotalola lietošanas ar ACEi bija 48 ms pret 4 ms tikai ar AAL. [5; 6; 8; 9; 10]

Līdz ar to kā stabila koncepcija aritmologu aprindās parādījās fakts, ka ietekme uz angiotenzīna sistēmu reducē AFib recidīvus. Kā apstiprinājums tam kalpoja gan M. Alesija un P. Tīlemana pētījumi, gan G. Laua eksperimentālie dati [5; 6; 11].

III. Pacientam ar AF recidīvu profilaksē noteikti nepieciešami ACEi vai ARB

Tāda šobrīd ir pamattēze. Šos datus apstiprina Eur Heart J 2006. gadā publicētie A. Gētes un līdzautoru dati [10] un vairākas meta analīzes [8; 9; 11], kā arī Latvijas speciālistu ziņojumi lielos starptautiskos kongresos, piemēram, CardioSTIM 2006. [19]

Grupās pēc elektriskās kardioversijas stabils sinusa ritms bez AF recidīviem labāk saglabājās tiem pacientiem, kuri lietoja ACEi neatkarīgi no iepriekšējās AF ilguma (līdz sešiem mēnešiem/ilgāk par sešiem mēnešiem), taču jāmin arī fakts, ka recidīvu skaits bija mazāks, ja AF tika pārtraukta ātrāk nekā sešu mēnešu laikā.

Kāpēc tieši ACEi un ARB? Ir pietiekami daudz pierādījumu [3; 5; 8; 9; 10; 11] par renīna - aldosterona - angiotenzīna sistēmas [] ietekmi uz sirds vadīšanas sistēmu un tālāku ietekmi gan uz pirmreizējo AF attīstību, gan uz recidīvu biežumu. Paraugoties patofizioloģiskajās shēmās, situācija noskaidrojas (3. un 4. attēls).

Neiztirzāsim visas meta analīzes, bet aplūkosim vienu - Hīleja un līdzautoru. [8]

• 11 pētījumi ar 56 308 pacientiem.
• Kopumā ACEi un ARB samazina relatīvo AFib risku par 28% (95% CI 15% uz 40%).
• Ieguvumi ir samērojami ACE-inhibitoriem un AIIR blokatoriem.
• AFib redukcija ir skaitliski lielāka pacientiem ar sirds mazspēju (RRR 44%,

p = 0,007).

• Labāks efekts parādās pēc kardioversijas (48% RRR), bet ir plaša datu statistiskā izkliede (95% CI 21% līdz 65%).

Džeimsa S. Kalus [9] un Kišleja Ananda [11] veiktajās meta analīzēs parādās būtiska ReAAS ietekme uz jaunradušās AF (new onset) sastopamību. Salīdzinājumi apliecina, ka grupu starpā nav izteiktas heterogenitātes un ka ACEi un ARB pielietošana pacientiem ar sirds mazspēju statistiski ticami mazina pirmreizējas AF risku.

IV. Bez beta blokatoriem (BAB) neiztikt

Interesanti dati paradās CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction) analīzē. [12] Pacientiem ar akūtu miokarda infarktu karvedilols būtiski mazināja gan atriālu, gan ventrikulāru aritmiju biežumu, turklāt šie pacienti jau saņēma ACEi. Tiesa gan, atcerēsimies, ka BAB ir otrās klases AAL pēc Vogena Viljamsa klasifikācijas [13], taču nereti aizmirstam visai plašo BAB paleti.

V. Statīni

Varētu šķist, ka statīniem ir visnotaļ tāla saikne ar AF attīstību, taču, ja paraugāmies gan izsaucējfaktoros (iekaisums, KSS), gan citās saslimšanās, tad interese ir pamatota.

Atbildi sniedz plaša 2008. gadā publicēta meta analīze [18], kā arī tādi autoritatīvi pētījumi kā ARMYDA-ACS (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Dyssrhytmia After Cardiac Surgery) [14], ARMYDA-3 [15; 18], tāpat MADIT II (Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial II), AVID (Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators) [17] un CLARIDI (Cholesterol Lowering and Arrhythmia Recurrences After Internal Defibrillator Implantation) [16].

Ko pierāda šie it kā uz pavisam citiem mērķiem orientētie pētījumi?

Hanna ar līdzautoriem apliecināja, ka statīnu lietošana mazina gan AF recidīvu risku, gan arī pirmreizējas AF attīstību un - interesanti - ne tikai KSS, bet arī hroniskas sirds mazspējas attīstību pacientiem ar hiperlipidēmiju. [15]

Vai statīni spēj būt kā netiešie antiaritmiskie līdzekļi? Paraudzīsimies J Am Coll Cardiol 2008. gadā publicētajā meta analīzē. [18]

Redzams, ka kopējā grupā (All AF) rezultāts ir statistiski ticams par labu statīniem, primārās prevencijas un postoperatīvajā grupā dati ir variabli, kur pret pozitīvajiem ARMYDA-3 datiem ir negatīvi MIRACL un relatīvi neinformatīvi Chello grupas dati.

Vai šāda heterogenitāte nerada pārdomas? Iespējams. Taču - zinot, ka ARMYDA-3 ir postoperatīvs pētījums, savukārt MIRACL pacienti ir pavisam cita grupa, varam rezumēt, ka statīni reducē perioperatīvo (post) AF biežumu. Recidīvu mazināšanas grupā arī MIRACL pacientiem ir pozitīva tendence.

Tātad statīnus varam rekomendēt kā vienu no AF recidīvus ietekmējošiem medikamentiem.

VI. PUFA's

Lai kolēģi - skeptiķi nesmīn, izteicieni par "pārtikas piedevām" neko labu neliecina. Šobrīd kardioloģijā ir pietiekami daudz pierādījumu par nepiesātināto taukskābju netiešajiem antiaritmiskajiem efektiem. Mehānisms vienkāršotā veidā izskatās šādi: išē mi jas vai kardiālo sistēmu pārslodzes gadījumos (kā lai neatceras hronisku sirds mazspēju!) viena no kaitīgākajām ir simpātiskās nervu sistēmas pārmēra aktivācija. Secīgi aktivējas fosfolipāze A2, kura savukārt destabilizē membrānas un veicina jonu sūkņu disbalansu. Jonu sūkņu nesinhrona darbība rada šūnas elektrisko labilitāti, un sekas var būt visdažādākās aritmijas. Jau J Am Coll Cardiol parādījās ziņojums par profilaktiskiem efektiem pret AF pie aortokoronārās šuntēšanas. [14]

Kardioķirurgi var apliecināt, ka pēcoperāciju AF ir pasaules sirds ķirurģijas lāsts. Nepieciešami svaigāki un dižāki pierādījumi? 2008. gada Eiropas Kardiologu kongress: GISSI-HF pētījuma rezultāti ir pietiekami daiļrunīgi, lai to apliecinātu. Shematiski PUFA's ietekme attēlota ilustrācijā (5. attēls).

Ω-3-polinepiesātinātās taukskābes spēj novērst pārmērīgu kalcija jonu intracelulāro koncentrāciju išēmiskā stresa laikā un inhibēt nātrija kanālus.

Secinājumi

• Netiešie antiaritmiskie efekti sirds ritma traucējumu ārstēšanā ir ļoti būtiski, ja ne vēl būtiskāki par pašu AAL izsauktajiem efektiem.
• Netiešie antiaritmiskie efekti ļauj ilgā laikā pietiekami efektīvi un bez izteikta blakņu riska samazināt gan jaunradušos, gan recidivējošu atriālo aritmiju biežumu.
• Par netiešajiem antiaritmiskajiem līdzekļiem var nosaukt tādas farmakoloģiskas substances, kas ar savu farmakoloģisko darbību spēj netieši ietekmēt aritmiju substrātu, tā veidošanos vai izplatību, tajā pašā laikā tieši neiedarbojoties uz sirds šūnu jonu sūkņu mehānismiem (kas atšķir tiešos AAL).
• Netiešie antiaritmiskie līdzekļi spēj samazināt dzīvību apdraudošo aritmiju biežumu, raugoties no profilaktiskā aspekta, taču nav neviena pierādījuma, ka tie kaut kādā veidā spētu ietekmēt mirstības mazināšanos augsta riska pacientu grupām, salīdzinot ar implantējamajiem defibrilatoriem vai defibrilatoriem ar resinhronizācijas iekārtu, kā apliecina REFORM pētījums ar Home Monitoring sistēmu - G. Hindriks un līdzautori.
• Par netiešajiem antiaritmiskajiem līdzekļiem mūsdienās varam nosaukt:
  • angiotenzīna konvertāzes enzīma inhibitorus ("prilus");
  • angiotenzīna II 1. tipa receptoru blokatorus ("sartānus");
  • 3-hidroksi-3-metilglutarilkoenzīma A reduktāzes inhibitorus ("statīnus");
  • Ω-3-polinepiesātinātās taukskābes (highly-purified omega-3) jeb PUFA's.