Mūsdienu koncepcija par ādas vēzi

Ne–melanomas ādas audzēju grupu veido keratinocītu audzēji un audzēji no citām ādas struktūrām — Merkela šūnas, ādas piedēkļi un citas. Atšķiras gan šo grupu epidemioloģiskie dati — sastopamība, mirstība, gan bioloģiskā aktivitāte un pieeja ārstēšanai.

Āda ir viens orgāns un — lai gan pastāv iedalījums divās minētajās audzēju grupās — ādas vēža jautājums nav dalāms. Ilgus gadus ādas audzēju jautājums tika atstāts tikai un vienīgi onkologu ziņā. Mūsdienu pieeja dermatoonkoloģijas problemātikai noteikti ir multidisciplināra, iesaistot plašu speciālistu loku: ģimenes ārstus, dermatologus, ķirurgus, ķīmijterapeitus, klīniskos onkologus, staru terapeitus, imunologus, patologus, kodolmedicīnas speciālistus, psihologus.

Melanoma

Risks melanomas attīstībai dzīves laikā: baltādainiem cilvēkiem — 2,4 %, melnādainiem cilvēkiem — 0,1 %, latīņamerikāņiem — 0,5 %. [1] Melanoma 1,5 reizes biežāk attīstās vīriešiem.

Pēdējos divdesmit gados globāli vērojams, ka ievērojami pieaug reģistrēto melanomas gadījumu skaits. Jaunzēlandē 50 gadījumi, Austrālijā 48, ASV vidēji 21,6, Eiropā 13,2 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. ASV un Eiropas teritorija nav skaitliski viendabīga, piemēram, Zviedrijā 2012. gadā 23,9, Šveicē un Lielbritānijā 16,9, bet Moldovā, Bosnijā un Hercegovinā < 5,3 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju. Šādas atšķirības nav saistītas tikai ar iedzīvotāju prevalējošo ādas fototipu, bet arī ar katras valsts vēža gadījumu reģistra darbību.

Latvijā Ārstniecības likums paredz pienākumu ārstniecības personai (neatkarīgi no darbības formas) par katru pirmoreiz diagnosticētu ādas vēža gadījumu ziņot Slimību profilakses un kontroles centram. Latvijai Eiropas valstu vidū ir unikāla pozīcija — viens no zemākajiem saslimstības līmeņiem ar melanomu un vienlaicīgi visaugstākais mirstības līmenis.

Kopš 1985. gada, kad sākta ādas un citu audzēju uzskaite, melanomas gadījumu skaits no 87 gadījumiem pakāpeniski pieaudzis līdz 224 gadījumiem 2015. gadā. Ne–melanomas audzēju skaits — no 300 līdz 1500 gadījumiem 2013. gadā. Pēdējos trīs gados novēro ne–melanomas audzēju skaita samazināšanos, kas diemžēl neatbilst realitātei, jo saistīts ar reģistrācijas procesu.

Efektīva sijājošā diagnostika vai tiešām epidēmija?

Dažādu valstu speciālistu domas par šo jautājumu atšķiras. Intensīva iedzīvotāju sijājošā atlase[2; 3], uzlabotas speciālistu spējas diagnostikai [4], mainījušies histoloģiskie kritēriji. [5]

Hiperdiagnostikas iespējas šobrīd attiecināmas uz stāvokļiem in situ. Agrīna diagnostika lentigo maligna stāvokļiem ir strīdīga ļoti lēnās augšanas dēļ (gadiem vai pat desmitgadēm ilgi), vecākiem cilvēkiem nekad nesasniedzot infiltratīvo stadiju. Šādu melanomas gadījumu pieaugums veido pat 9,5 %. [6]

ASV, Lielbritānijas, Zviedrijas, Norvēģijas statistika liecina par melanomas gadījumu skaita pieaugumu vairāk nekā par 3 % katru gadu, un prognozes liecina, ka šāda dinamika saglabāsies līdz 2022. gadam. Austrālijā novēro melanomas sastopamības samazināšanos kopš 2005. gada, Jaunzēlandē prognozē tās drīzu samazināšanos. [7]

Prekursori vai neatpazītas melanomas

Melanomu attīstību ilgus gadus saistīja ar nevusu, un tieši mainīgos nevusus lika par diagnostikas stūrakmeni. Šobrīd zināms, ka melanoma var attīstīties, notiekot mutācijai kāda esoša nevusa šūnās vai brīvi ādā izvietotās polipotentās šūnās. Tādā gadījumā runa ir par de novo audzēja attīstību. Kaut dažādi autori norāda nedaudz atšķirīgus ciparus, vairums melanomu (līdz pat 85 %) ir de novo audzēji. Sākumā kā neuzkrītošs, jauns (!) veidojums, kas ar laiku iegūst specifiskas pazīmes (ABCD kritērijus).

Šodien skaidri zināms, ka palielināts nevusu skaits uz cilvēka ādas uzskatāms par melanomas attīstības riska faktoru. Nevusu veidošanos saista ar ģenētiski predisponētiem faktoriem un ārējās vides faktoriem, īpaši pakļautību UVS bērnu vecumā.

Ir pierādīts, ka multipli un tieši klīniski daudzveidīgi nevusi (lieli, mazi, gaiši, tumši, plakani, piepacelti) ir melanomas riska faktors. Pacienti ar daudzveidīgiem nevusiem ir īpašas uzmanības vērti. Šiem pacientiem ieteicama veidojumu dinamiska novērošana jeb mole mapping (nevusu kartēšana), kad speciālists katru veidojumu klīniski un dermatoskopiski fotodokumentē un pēc noteiktiem intervāliem veic to analīzi. Novērojot izmaiņas, ārsts pieņem lēmumu par tālāko rīcību — radikālu ārstēšanu vai novērošanu. Nav iespējams un nav nepieciešams ekscidēt visus pigmentētos ādas veidojumus, bet nedrīkst palaist garām melanomu, jo tā var izrādīties fatāla pacientam.

Melanomas klīniskās formas:

• melanoma in situ,
• virspusējas izplatības (lentiginoza) melanoma,
• mezglveida melanoma,
• akrālā (lentiginoza) melanoma (plaukstu, pēdu ādas, zemnagu),
• amelanotiska melanoma,
• lentigo maligna—lentigo maligna melanoma,
• metastātiska melanoma,
• desmoplastiska melanoma.

Iedzimtie nevusi

Daudzu bērnu vecāki satraucas par veidojumiem, kuri ir no dzimšanas, un melanomas attīstības risku. Melanoma bērnu vecumā attīstās ļoti reti, bet tas nenozīmē, ka nav sastopama vispār.

Maza izmēra iedzimtiem nevusiem (izmērs līdz 1,5 cm) melanomas attīstības risks dzīves laikā ir niecīgs. Lieliem nevusiem (izmērs līdz 50 cm) melanomas risks ir lielāks, un šādu veidojumu gadījumā īpaši jāpievēršas to perifērijai.

Peldkostīma jeb gigantiskajiem nevusiem melanomas risks ir uzskatāms par vislielāko, šiem nevusiem jāseko, novērojot un papildus izmeklējot struktūras veidojuma robežās. Vienlaicīgi šiem pacientiem ir lielāks risks melanomas attīstībai centrālajā nervu sistēmā vai apzarnī.

Vai veidojumu ekscīzija mazina melanomas risku?

Ikdienas praksē pacienti nereti jautā par veidojumu likvidēšanu ar mērķi mazināt melanomas risku. Nav nekādu datu par šādas stratēģijas veiksmīgu izmantošanu, jo melanomas risks nav pašos nevusos, bet gan pacienta gēnos, tāpēc profilaktiskas ekscīzijas šobrīd nav atbalstāmas.

Melanomas ABCD kritēriji

1985. gadā Kopf ar līdzautoriem [8] publicēja rakstu, piedāvājot melanomas diagnostikai izmantot mūsdienās plaši pazīstamos ABCD kritērijus (A — asymmetry, B — borders, C — color, D — diameter).

Tam laikam tas bija īsts izrāviens melanomas diagnostikā. 2017. gadā, meklējot melanomas pēc ABCD kritērijiem, nozīmē meklēt progresējušas (vēlīnas) melanomas, kam prognoze a priori ir slikta. Mūsdienās un jo īpaši Latvijas apstākļos, trūkstot efektīvām iespējām progresējušo melanomu ārstēšanā, īpaši aktuāls kļūst jautājums par agrīnu melanomu diagnostiku, tādu, kam klīniski vēl nav attīstījušās ABCD pazīmes. Šādu iespēju rada dermatoskopijas izmantošana klīniskajā praksē. ABCD algoritmu var saglabāt kā iedzīvotāju piesardzības metodi, bet tā nevar būt ārsta darbarīks audzēju agrīnai atpazīšanai 21. gadsimtā.

Mūsdienu attieksme pret ādas jaunveidojumu diagnostiku prasa lauzt vēl divus gadiem ilgi veidotus un lolotus stereotipus.

• Pirmais — precīzi diagnosticēt veidojumu iespējams, to ekscidējot (izgriezīsim un tad apskatīsim), pret precīzi diagnosticēt veidojumu ir iespējams dermatoskopējot un tad nepieciešamības gadījumā ekscidēt (apskatīsim un tad, ja būs nepieciešams, ekscidēsim).
• Otrs stereotips — morfoloģiskais izmeklējums ir diagnostikas zelta standarts. Mūsdienās morfoloģisko izmeklējumu rezultāts agrīnā melanomas diagnostikā nav atdalāms no pacienta datu konteksta un dermatoskopiskās izmeklēšanas rezultātiem un zelta standarts ir tikai speciālista zināšanas.

Šodien melanomas pētnieku priekšā stāv jauns uzdevums — izveidot jaunu algoritmu ādas audzēju klīniskai diagnostikai un atpazīšanai. Daži priekšlikumi:

• veidojumi saules skartos un saules bojātos rajonos,
• nevusu skaits uz rokām > 20,
• plakanas asimetriskas makulas,
• piepacelti augoši veidojumi,
• pigmentētie plakanie veidojumi diametrā virs 1,5 cm.

Kamēr jaunais algoritms tiek izstrādāts, ādas audzēju diagnostikā iespējama pavisam vienkārša pieeja — “neglītā pīlēna” pazīme. Labdabīgie veidojumi ir multipli, parasti līdzinās cits citam, bet ļaundabīgs veidojums ir viens un atšķiras no pārējiem veidojumiem uz pacienta ādas.

Vai melanoma ir viena vai dažādas slimības?

Diagnoze “melanoma” un tās nozīme mainījusies līdz ar pētījumiem pēdējos gados. Šobrīd skaidri zināms, ka melanoma ir dažādu gēnu mutācijas rezultāts. Arī melanomas saistība ar saules iedarbību izpētīta detalizēti, un visas melanomas nav saistītas ar saules iedarbību (1. tabula).

Skaidri zināms, ka melanoma ir potenciāli bīstams audzējs ar pamatīgu spēju metastazēties limfogēni. Melanomas ārstēšanai jābūt atbilstīgai, radikālai un savlaicīgai. Tomēr vairāku pētnieku darbi liecina, ka melanoma nav viendabīga, proti, ir vairāki melanomas klīniskie un morfoloģiskie apakštipi, kuru bioloģiskā aktivitāte ievērojami atšķiras.

2005. gadā Bastian publikācijā norādīja [9], ka ir vairākas gēnu mutācijas, kas nosaka melanomas dabu un attīstību: BRAF, N–RAS un citu. Šo gēnu mutācijas ne vienmēr saistītas ar, piemēram, saules iedarbību. 2007. gadā Lipsker [10] publicēja viedokli par virsmas trīs veidu melanomām, analizējot 2094 melanomas 2020 pacientiem.

• I tips — biezās melanomas, to attīstība ir stabila (sliktās melanomas bez ABCD pazīmēm).
• II tips — plānās melanomas, ar stabilu attīstības pieaugumu, lielākoties lokalizējas uz rumpja (ar pozitīvām ABCD pazīmēm).
• III tips — melanomas ar ļoti lēnu attīstības pieaugumu, lielākoties uz galvas un kakla (ABCD vēlīni kļūst pozitīvs).

2008. gadā Zalaudek ar līdzautoriem[11] publicēja ideju par trim iespējamiem melanomas attīstības avotiem cilvēka ādā.

• I tips — polipotento šūnu mutācijas matu folikulos (kas izskaidro lentigo maligna attīstību).
• II tips — polipotento šūnu mutācijas epidermas tapiņās (kas izskaidro virspusējās augšanas melanomas).
• III tips — polipotento šūnu mutācijas dermā (sākotnēji nodulāras melanomas ar ļoti sliktu prognozi).

Melanomas pacientu aprūpes rādītājs ir dzīvildze. Gan agrīna diagnostika, gan medikamentu pieejamība rada priekšnosacījumus dzīvildzes kāpumam. Kā redzams 2. tabulā, no 1975. gada līdz 2010. gadam globāli novērota ievērojama piecu gadu dzīvildzes rādītāju uzlabošanās. [12]

Eurostat dati liecina, ka Latvija Eiropas valstu fonā uzrāda pietiekami zemus melanomas sastopamības rādītājus, ieņemot sesto zemāko vietu, bet mirstības rādītāji mūsu valsti ierindo trešajā vietā un mirstība sasniedz vairāk par 40 %, bet, piemēram, Šveice ir valsts ar visaugstāko saslimstības ar melanomu rādītāju no Eiropas valstīm, bet reizē ar vienu no zemākajiem rādītājiem mirstības ziņā. Pacienta prognozes nelabvēlīgie faktori: [13]

• vīriešiem iznākums ir ievērojami sliktāks nekā sievietēm,
• vīriešiem vecumā pēc 50 gadiem ir lielāks risks fatālai melanomai. 60 % melanomas nāves gadījumu attiecas tieši uz šo vecumgrupu.

Pacients, kas atbilst minētajiem riska faktoriem, vizītes laikā jāizmeklē īpaši uzmanīgi.

Melanomas ārstēšana mūsdienās

Galvenais nosacījums melanomas veiksmīgai ārstēšanai ir atbilstīga, savlaicīga un adekvāta iejaukšanās, ķirurģiska ārstēšana visām primārām melanomām. Ārstēšanas iespējas progresējušiem audzējiem:

• individuāli inhibējot melanomas gēnus (mērķterapija), BRAF/MEK inhibitori (vemurafenib, dabrafenib, trametinib),
• veicinot specifiskos imūnās sistēmas mehānismus — checkpoint inhibitori (ipilimumab anti–CTLA–4, nivolumab un pembrolizumab anti–PD–1 un to savstarpējās modifikācijas),
• lietojot onkolītisko viroterapiju sistēmiski vai ievadot perēklī (ECHO, adeno–, entero–, HSV–1, pikorno–, reovīrusi),
• stereotaktiskā staru terapija un starojuma terapija (gammaknife, cyberknife),
• elektro–ķīmijterapija,
• hipertermiskā perfūzija,
• imūnterapija — γ interferons, α interferons (reti), interleikīns 2, Rose bengale,
• ķīmijterapija — daudzus gadus izmantotais dakarbazīns niecīgās efektivitātes dēļ nozīmi ir zaudējis.

ESMO, EORTC, EDF, EADO vadlīnijās noteikts, ka progresējušas (metastātiskas) melanomas ārstēšanā pirmās izvēles preparāti ir BRAF/MEK un checkpoint inhibitori, tie reģistrēti Latvijas Zāļu reģistrā, diemžēl nav pilnībā apmaksāti pacientu ārstēšanai. Mūsu kaimiņvalstu pacientiem, piemēram, Igaunijā, šo terapiju kompensē valsts. To kompensē arī tādās valstīs kā Serbija, Horvātija un pat Rumānija. Eiropas Savienībā Latvija un Bulgārija paliek pēdējās valstis, kas saviem iedzīvotājiem nespēj (negrib?) nodrošināt šo terapiju.

Ne–melanomas (keratinocītu) audzēji

Ne–melanomas ādas audzējus sauc arī par keratinocītu karcinomām (bazālo šūnu karcinoma — BŠK un plakanšūnu karcinoma — PŠK). BŠK un PŠK veido 99 % audzēju šajā grupā. Atlikušais procents ir Merkel šūnu karcinoma un citas retās (piemēram, ādas piedēkļu) audzēju formas. [14] Atsevišķās valstīs keratinocītu audzēji sastopami pat 18—20 reizes biežāk nekā melanoma. [15] BŠK ir biežākais ļaundabīgais audzējs gaišādainiem cilvēkiem. BŠK klīniskās formas:

• virspusēja BŠK,
• mezglveida BŠK,
• mezglveida—ulceratīva BŠK,
• pigmentēta BŠK,
• sklerotizējošā (morphea) BŠK,
• pinkus fibroepitelioma.

Ir vairāk nekā 20 BŠK histoloģisko tipu, atsevišķi nosaka BŠK agresīvo formu attīstību.

BŠK un PŠK metastātisko gadījumu sastopamības biežums svārstās attiecīgi starp 0,00281—0,05 % un 0,5—16 %, bet mirstība — 0,12 uz 100 000 BŠK un 0,3 uz 100 000 PŠK. [16; 17; 18] Tomēr, lai gan mirstības rādītāji zemi, šo audzēju ārstēšanai vajag ievērojamus veselības aprūpes budžeta līdzekļus. [19; 20]

Daudzās valstīs keratinocītu audzēji nav iekļauti obligāti reģistrējamo audzēju sarak-stā. Austrālijā BŠK sastopamības biežums 2011. gadā bija 2448/100 000, Eiropā 129,3 vīriešiem un 90,8 sievietēm. Bazālo šūnu karcinomas pieaugums pasaulē veido no 20 līdz 80 %. [21]

BŠK sastopama biežāk nekā PŠK, attiecība — no 4 : 1,2 līdz 5 : 1. [22] Dzīves laika risks BŠK vērtējams 28—33 % un PŠK 7—11 %.

Keratinocītu audzēju galvenais ierosinošais faktors ir ultravioletais starojums, tā kumulatīvais efekts dzīves laikā.

Ekonomiskais slogs: medicīnas aprūpe (diagnostiskie, terapeitiskie, histopatoloģiskie pasākumi), darbnespēja, zaudētie darba gadi. Atšķiras arī terapeitisko metožu izmaksas: staru terapija, Mozas ķirurģija, parastā ekscīzija, destruktīvās metodes (kiretāža, ķirurģija, kriodestrukcija), imikvimods, 5–fluoruracils, ingemola mebutāts.

Riska faktori

Veiksmīga profilakse nozīmē riska faktoru apzināšanu un iespējamo to mazināšanu vai ideālā gadījumā pilnīgu novēršanu (3. tabula). UVS ir ne–melanomas ādas audzēju svarīgākais apkārtējās vides riska faktors. [23; 24]

• Gados vecākiem pacientiem PŠK sastopamības biežums pieaug ievērojami straujāk par BŠK.
• Gados jaunākiem pacientiem ne–melanomas ādas audzēji vienādi bieži novērojami abiem dzimumiem.
• Vecumā pēc 45 gadiem vīriešiem attīstās 2—3 reizes biežāk.
• Ģenētiskā predispozīcija attiecas uz indivīda ādas spēju pigmenta sintēzei, reaģējot uz UVS iedarbību.

Saules radīto bojājumu (saules lentigo uz pleciem, saules keratozes) klātbūtne uz pacienta ādas norāda uz ievērojami lielāku ādas vēža risku. [25] Epidemioloģiskie pētījumi liecina, ka BŠK attīstība gados jaunākiem cilvēkiem, pamatā sievietēm, saistīta ar īpaši Eiropas valstīs plaši izplatīto mākslīgā iedeguma iegūšanu solārijos. [26; 27] Pētījumu meta–analīzes liek cerēt, ka arī Latvijas normatīvajos aktos noteiks stingrākus ierobežojumus solāriju apmeklējumiem gados jauniem cilvēkiem.

Ne–melanomas ādas audzēju ārstēšana

Ārstniecisko pasākumu spektrs šīs grupas audzēju ārstēšanai ir plašs: klasiskā ķirurģija, Mozas (Mohs) mikrogrāfiskā ķirurģija, staru terapija, krioķirurģija, kiretāža. Virspusējus un nelielus veidojumus iespējams ārstēt lokāli ar imikvimodu, 5–fluoruracilu, fotodinamisko terapiju. Progresējušo (lokāli invazīvo, gigantisko, metastātisko, multiplu) audzēju gadījumā izmantojama sistēmiskā terapija ar Hedghog gēnu inhibitoriem (vismodegib, sonidegib).

Profilakse

Pirmais virziens ir mainīt iedzīvotāju paradumus (mazināt UVS iedarbību, aizsardzības līdzekļu pret sauli popularizēšana, atturēšanās no pārmērīgas sauļošanās). Plaša iedzīvotāju informēšana par minētajām aktivitātēm nes arī finansiālos augļus. Ādas vēža kampaņas laikā Austrālijā 2006.—2013. gadā uz katru ieguldīto naudas vienību ieguva 3,85 vienības. [28]

Otrais virziens — veicināt agrīnu atpazīšanu, mazinot saslimstību un mirstību.

• Augstas riska pakāpes iedzīvotāju grupu sijājošā diagnostika.
• Ādas virsmas pašizmeklēšana un dzīvesbiedru iesaiste. [29]
• Augstas riska pakāpes grupu dermatoskopiska pašizmeklēšana. [30]
• Ārsta uzraudzība un veidojumu dermatoskopija. [31]

Stratēģijas ādas vēža kontrolei

Primārā profilakse:

• iemesla novēršana,
• mazināt un novērst UV starojuma ietekmi.

Sekundārā profilakse:

• sijājošā diagnostika,
• agrīna diagnostika.

Terciārā profilakse:

• ārstēšana,
• progresējošo gadījumu novēršana.

Labas klīniskās prakses noteikumi

• Pacientu apskatīt no galvas līdz kāju pirkstiem, vislabāk guļus stāvoklī uz kušetes.
• Apskati veikt labā apgaismojumā.
• Veidojumu izmeklēšanai izmantot dermatoskopu.
• Izmeklēt ne tikai klīniski aizdomīgos veidojumus, bet arī klīniski neuzkrītošos veidojumus.
• Veikt veidojumu fotodokumentēšanu (klīniski un dermatoskopiski), radot iespēju veidojumu analīzei pēc noteikta laika.

Ņemot vērā globālās epidemioloģiskās tendences un ādas onkoloģisko slimību pieaugošo sociālekonomisko nastu valstī, nepieciešami speciāli multidisciplināri sagatavoti speciālisti dermatoonkoloģijas jautājumos. Dermatologs ir atslēgas figūra agrīnā diagnostikā un pacientu dinamiskā novērošanā. [32]

 KOPSAVILKUMS

• Ādas vēzis: melanoma SSK–10 klasifikatorā C43, ne–melanomas ādas audzēji SSK–10 klasifikatorā C44.
• Latvijai Eiropas valstu vidū ir unikāla pozīcija, jo fiksēts viens no zemākajiem saslimstības līmeņiem ar melanomu un vienlaicīgi visaugstākais mirstības līmenis.
• Melanoma bērnu vecumā attīstās ļoti reti, bet tas nenozīmē, ka nav sastopama vispār.
• Melanoma var attīstīties, notiekot mutācijai kāda esoša nevusa šūnās vai brīvi ādā izvietotās polipotentās šūnās.
• Melanoma ir dažādu gēnu mutācijas rezultāts, melanomas ne vienmēr ir saistītas ar saules iedarbību.
• Galvenais nosacījums melanomas veiksmīgai ārstēšanai ir atbilstīga, savlaicīga un adekvāta iejaukšanās, ķirurģiska ārstēšana visām primārām melanomām.
• Ne–melanomas ādas audzējus sauc arī par keratinocītu karcinomām (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma veido 99 % audzēju šajā grupā).
• Dermatologs ir atslēgas figūra agrīnā ādas onkoloģisko slimību diagnostikā un pacientu dinamiskā novērošanā.