Primāras hipotireozes iemesls ir paša vairogdziedzera bojājums ar funkcijas mazināšanos vai zudumu, piemēram, autoimūns tireoidīts, tireoīdektomija, vairogdziedzera apstarošana, iedzimta vairogdziedzera hipoplāzija vai aplāzija bērniem. Tikai primāras hipotireozes gadījumā pilnīgs vairogdziedzera hormonu trūkums var rezultēties ar smagu klīnisku stāvokli — miksedēmu — vai pat miksedēmas komu. Sekundāra un terciāra hipotireoze attīstās hipotalāma—hipofīzes—vairogdziedzera ass endokrīnās regulācijas traucējumu gadījumā, piemēram, trūkstot hipofizārajam tireotropajam hormonam vai hipotalāmiskajam tireotropajam atbrīvotājhormonam. Tireoīdo hormonu rezistences sindroms ir rets hipotireozes variants, kas rodas tiroksīna receptoru ģenētiskas nepilnvērtības dēļ.
Pieņemot, ka tādi vispārējie hipotireozes simptomi kā sausa un vēsa āda, matu izkrišana, bradikardija, tendence uz aizcietējumiem u.c. ir pietiekami plaši pazīstami, raksta autori raksturo hipotireozes izpausmes, kas dažkārt var būt vienīgās, tādējādi aizkavējot pareizas diagnozes noteikšanu.
Anēmija hipotireozes gadījumā
Hipotireozes gadījumā anēmiju novēro biežāk nekā eitireoīdiem pacientiem. Meta–analīzē (2018), iekļaujot 42 162 pacientu laboratoriskos datus, konstatēts, ka anēmijas (hemoglobīna līmenis vīriešiem < 130 g/l, sievietēm < 120 g/l) sastopamība hipotireozes gadījumā ir 15,9 %, bet eitireoīdiem dalībniekiem 9,7 %, kas ir statistiski ticama atšķirība (izredžu attiecība (IA) 1,84 (95 % TI 1,35—2,50)). [2] Arī subklīniskas hipotireozes gadījumā novēro lielāku anēmijas sastopamību: 11,6 % (IA 1,21 (95 % TI 1,02—1,43). [2]
Anēmija hipotireozes gadījumā var būt sekas hipotireozei vai arī attīstīties kā blakus patoloģija. Uzskata, ka gan perifērie vairogdziedzera hormoni, gan TSH tieši ietekmē eritropoēzi un anēmijas patoģenēze hipotireozes gadījumā ir daudzfaktoru. Zināms, ka perifērie vairogdziedzera hormoni palielina eritropoetīna sintēzi un ietekmē eritroīdo priekšteču šūnu proliferācijas kapacitāti. T4 in vitro apstākļos tieši stimulē hemoglobīna molekulas sintēzi un ietekmē eritrocītu nobriešanu. Eritrocītos konstatēti funkcionējoši TSH receptori, kuru stimulācija, iespējams, ietekmē arī eritropoēzi. [2] Sievietēm anēmijas patoģenēze var būt saistīta ar dzelzs deficītu hipotireozes izraisītas menorāģijas dēļ. [3] Ja anēmija attīstījusies hipotireozes dēļ, tā visbiežāk kategorizējama kā viegla [4] un normohroma normocitāra. [3]
Ir vairākas patoloģijas ar vienotu patoģenēzi, kad anēmija nerodas hipotireozes dēļ, bet attīstās kā blakusslimība. Visbiežāk šādu situāciju novēro autoimūnu vairogdziedzera slimību gadījumā, kad poliautoimunitātes dēļ attīstījusies pernicioza anēmija un atrofisks gastrīts, celiakija, autoimūns hemolītisks sindroms vai reimatoloģiskas slimības. [3] Zināms, ka perniciozas anēmijas pacientiem hipotireozi konstatē 12 % gadījumu, bet subklīnisku hipotireozi 15 % gadījumu un anēmija šajā gadījumā (B12 vitamīna uzsūkšanās traucējumu dēļ) ir makrocitāra. [4] Savukārt autoimūnu vairogdziedzera slimību gadījumā atrofisku gastrītu konstatē 35—40 % pacientu, perniciozu anēmiju — 16 % pacientu. [3]
Ja netiek konstatēts mikroelementu (dzelzs, folskābes, B12) deficīts, tad anēmiju hipotireozes pacientam var koriģēt, sākot terapiju ar levotiroksīnu. [5] Savukārt anēmijas ārstēšana ar mikroelementu substitūciju hipotireozes pacientam var būt apgrūtināta. [5] Pētījumā par 60 pacientiem ar subklīnisku hipotireozi un dzelzs deficīta anēmiju tika pierādīta labāka terapeitiska reakcija (hemoglobīna un seruma feritīna pieaugums), 90 dienas lietojot kombinētu terapiju (levotiroksīnu un perorālu dzelzs sulfātu) nekā dzelzs sulfātu monoterapijā. [5]
Hipotireozes saistība ar anēmiju ir komplicēta. Biežāk novēro hipotireozes izraisītu anēmiju vai anēmiju kā blakus diagnozi hipotireozei poliautoimunitātes ietvaros, taču arī dzelzs deficīts var pasliktināt hipotireozi, jo dzelzs ir tireoperoksidāzes enzīma komponents un tās deficīts var mazināt perifēro vairogdziedzera hormonu sintēzi. [3]
Jāatceras, ka abu patoloģiju klīniskās izpausmes var pārklāties, piemēram, nogurums, nespēks, samazināta slodzes panesība, alopēcija, ādas un nagu izmaiņas var būt gan anēmijas, gan hipotireozes simptomi un pazīmes, kas var apgrūtināt hipotireozes diagnosticēšanu anēmijas pacientam. [4]
Tāpēc svarīga būtu TSH laboratoriska noteikšana gan pacientiem ar neskaidras ģenēzes anēmiju, gan ar pret terapiju refraktāru (ar nenoturīgu efektu) un ar autoimūnu procesu (piemēram, ar autoimūnu atrofisku gastrītu) saistītu anēmiju. [3]
Depresija hipotireozes gadījumā
Saistība starp hipotireozi un depresiju aprakstīta jau 1825. gadā, kad Dr. Caleb Hillier Parry praksē novēroja nervu sistēmas traucējumus pacientiem ar vairogdziedzera slimību, šis pats ārsts ir arī viens no pirmajiem, kurš aprakstīja eksoftalmisku strumu. Sers William Withey Gull 1873. gadā atklāja saistību starp miksedēmu un psihozi. 1949. gadā britu endokrinologs un hematologs Dr. Richard Alan John Asher aprakstīja psihiskā stāvokļa izmaiņas hipotireozes skartiem pacientiem, lietojot terminu “miksedēmas apjukums” (myxedema madness). Pētījumā 1995. gadā (Cleare et al) iekļaujot 20 pacientus, tika konstatēts, ka 40 % pacientu ar zināmu hipotireozi attīstās klīniska depresija.
Jau gandrīz divus gadsimtus vairogdziedzera patoloģijas tiek saistītas ar kognitīviem traucējumiem. Progresējot medicīnas attīstībai, krietni specifiskāk definēta saikne starp depresiju un hipotireozi. Literatūrā pat atrodams termins “vairogdziedzera un depresijas attiecības”, kas, pieaugot zināšanām un iespējām bioķīmijas, ģenētikas un attēldiagnostikas jomā, ļauj labāk izprast patoģenētiskos mehānismus. Šīs sadaļas mērķis — skaidrot, kur slēpjas patiesība un kas bija pirmais — vista vai ola, proti, hipotireoze vai depresija.
Vairogdziedzera ietekme uz nervu sistēmu
Mazs cinītis gāž lielu vezumu — tā varētu raksturot vairogdziedzeri, vien 10—25 g smago orgānu, kas cilvēka organismu spēj ietekmēt dažādos veidos. Ne velti tik bieži sūdzības ir specifiskas un raksturīgas citām orgānu sistēmām, kamēr tiek diagnosticēts, ka cēlonis ir neadekvāta vairogdziedzera darbība.
Piemēram, specifiski tieši grūtniecības laikā pavājināta vairogdziedzera darbība rezultējas garīgā atpalicībā vai kretīnismā bērnam. Šāda patoloģijas attīstība pamato, cik ļoti vairogdziedzera hormoni ir nozīmīgi attīstībā un augšanā.
Vairogdziedzera darbība tiešā veidā ietekmē nervu sistēmu, ir zināms, ka vairogdziedzera hormoni kontrolē gēnus, kas atbild par mielinēšanu, šūnu diferencēšanos, migrēšanu un signalizēšanu, ekspresiju, kā arī ir nepieciešami aksonu augšanai un attīstībai.
Vairogdziedzera patoloģiju gadījumā visizplatītākās neiropsihiatriskās patoloģijas ir tieši depresija un kognitīvie traucējumi. Un otrādi — arī depresijas gadījumā var tikt skarta un ietekmēta vairogdziedzera darbība un attīstīties hipotireoze. Kā izskaidrojums tiek minēts vairogdziedzera ass bojājums, kas vājina TSH atbildi uz tireocītus atbrīvojošā hormona stimulāciju. Precizējot — depresijas gadījumā tiek inhibēta hipotalāma—hipofīzes—vairogdziedzera ass, savukārt pati ass mijiedarbojas ar amīnerģisko sistēmu, kuras sastāvā ir receptori, kas atbild uz amīniem un neironiem, kuri izdala noradrenalīnu, dopamīnu un serotonīnu. Pētījumos atspoguļots, ka somatostatīns ar serotonīnu ietekmē hipotalāma—hipofīzes—vairogdziedzera asi, tādējādi hipotireozi saistot ar depresijas attīstību.
Izmaiņas somatostatīna un serotonīna daudzumā tieši ietekmē CNS, rezultējoties neiropsihiatriskos traucējumos. Depresijas gadījumā cerebrospinālajā šķidrumā ir pazemināts somatostatīna līmenis, savukārt tas rezultējas augstākā TSH līmenī. Toties nepietiekams serotonīna līmenis bieži konstatējams depresijas gadījumā, kas tiek saistīts ar izmaiņām hipotalāma—hipofīzes—vairogdziedzera asī — tiek nomākta TSH atbrīvošanās.
Depresijas attīstību ietekmē vairāku faktoru kopums: iedzimtība, hormonālas izmaiņas un saikne ar citām slimībām. Metabolisma traucējumi smadzenēs, kas rezultējas bojājumos neirotransimisijā, uzvedībā un kognitīvos traucējumos, ir galvenie depresijas attīstībā. Iespējams, ka viens no iemesliem depresijas attīstībai ir novājināta vairogdziedzera hormonu metaboliskā darbība smadzenēs. Pacientiem ar smagu depresiju ticis konstatēts samazināts galvas smadzeņu bioenerģētiskais metabolisms, kuru palielināt iespējams ar vairogdziedzera hormoniem.
Saistībā ar paaugstinātiem autoantivielu titriem tiek minēta tieša saikne ar depresīvā spektra traucējumiem (major depressive disorder, F32 pēc SSK–10). Novājināta TSH atbildreakcija uz tireotropīnu atbrīvojošo hormonu tiek saistīta ar pieaugošu pašnāvību risku. Kā potenciālie cēloņi pašnāvības riska pieaugumam depresijas gadījumā tiek nosauktas tieši TSH, antivielas pret tireoglobulīnu un tireoperoksidāzi.
Hipotireozes loma depresijas attīstībā
Hipotireozes attīstībā svarīgi ir tireoīdpiesaisti inhibējošie imūnglobulīni, kas bloķē TSH spēju piesaistīties receptoram. Atipiskai depresijai, ko raksturo mainīgs garastāvoklis, pastiprināta miegainība un apetīte, raksturīgs paaugstināts TSH bloķējošo imūnglobulīnu un mikrosomālo antivielu līmenis, kas rezultējas ar rezistenci pret terapiju, turpretī fT3, fT4 un TSH saglabājas normas robežās. Pacientiem ar depresiju cerebrospinālajā šķidrumā konstatēts augstāks tireotropīnu atbrīvojošā hormona līmenis.
Primāras autoimūnas hipotireozes patoģenēzes pamatā ir paaugstināts iekaisuma citokīnu līmenis — augsti jutīgais C reaktīvais olbaltums, interleikīns–6 un audzēja nekrozes faktors α, kas, savukārt, pazeminās, lietojot levotiroksīnu. Arīdzan depresijas gadījumā raksturīgs iekaisuma citokīnu pieaugums.
Lai gan literatūrā ir raksti par autoimūna tireoidīta saikni ar depresijas attīstību, tomēr Siegmann et al pētījumā depresija attīstījās tikai 20 % autoimūnas hipotireozes gadījumu.
Laika gaitā manāms, ka sākumā pētījumos minēta cieša hipotireozes un pat subklīniskas hipotireozes saikne ar depresiju, bet jaunākajos rakstos un pētījumos atrodams, ka šī saikne varētu nebūt tik cieša, kā uzskatīts, un tiek vizualizēts uzsvars, ka depresijas attīstība saistāma ar smagāku hipotireozi un vairāk skar tieši sievietes.
Tiek aprakstīta pat iespējama saikne starp atklātas hipotireozes un subklīniskas hipotireozes laicīgu nediagnosticēšanu un depresijas traucējumu attīstību, nepilnīgu terapijas efektivitāti un rezistenci pret antidepresantiem. Tāpat gan atklāta hipotireoze, gan subklīniska hipotireoze vienlaikus tiek asociēta ar depresijas traucējumiem, it īpaši sievietēm. Pacientiem ar depresijas traucējumiem iespējamais patoloģiskais cēlonis ir imūnsistēmas aktivācija, kas, savukārt, izraisa autoimūnu tireoidītu un vairogdziedzera disfunkciju.
Vairogdziedzera hormonu aizstājterapija ir pierādīti efektīva pacientiem ar hipotireozi un depresīviem traucējumiem, īpaši tiem, kuriem bijusi rezistence pret terapijā pievienotajiem antidepresantiem. Ir pat izteikta varbūtība, ka subklīniska hipotireoze autoimūna tireoidīta gadījumā ir viens no cēloņiem depresīvo traucējumu attīstībai.
Mēģinot izprast depresīvo traucējumu patoģenētisko mehānismu, tiek lietota frāze “smadzeņu hipotireoīdisms” — kad ir lokāli cerebrāls hipotireoīdisms ar perifērajiem hormoniem normas robežās. Šāds pieņēmums izteikts, jo atklāta 2. tipa dejodināzes inhibīcija smadzenēs un samazināts T4 transports starp hematoencefālisko barjeru pacientiem ar depresiju. Vēl atklātas tādas funkcionālas izmaiņas kā samazināts TSH kāpums naktī, samazināta TSH atbilde uz tireotropīnu atbrīvojošā hormona stimulāciju un neliels T4 pieaugums serumā.
Pacientiem ar nediagnosticētu, neārstētu vai nepilnīgi ārstētu hipotireozi (paaugstinātu TSH līmeni) un zināmu autoimūnu tireoidītu (paaugstinātu antivielu līmeni pret tireoglobulīnu un tireoperoksidāzi) pieaug risks saslimt ar depresiju. Arī hipotireoze tiek minēta kā viens no galvenajiem cēloņiem pret medikamentiem rezistentas depresijas attīstībā. Klīniski efektīva terapija ar levotiroksīnu (L–T4) vai liotironīnu (T3) ir pierādīti efektīva glikozes metabolisma izmaiņu normalizēšanā depresijas gadījumā.
Ārstēšanā nozīme ir gan antidepresantu lietošanai depresijas gadījumā, jo selektīvie serotonīna atpakaļsaistes inhibitori paaugstina T3 līmeni, tā radot izmaiņas smadzeņu bioenerģētiskajā metabolismā, gan arī vairogdziedzera hormonu aizstājterapijai ar levotiroksīnu, ja konstatēta hipotireoze, tādējādi efektivizējot terapiju.
Rezumējot ir skaidrs, ka gan hipotireoze, gan depresija neizslēdz viena otru, un ir svarīgi, kā daudzkārt ieteikts pētījumos, pacientiem ar depresiju noteikti veikt asins analīzes, lai izslēgtu hipotireozi.
Hipotireoze un lipīdu vielmaiņas traucējumi
Dislipidēmija bieži konstatējama pacientiem ar vairogdziedzera slimībām, kas izskaidrojams ar vairogdziedzera hormonu nelabvēlīgo ietekmi gandrīz visos lipīdu metabolisma posmos.
Arī subklīniska hipo– un hipertireoze caur dažādiem mehānismiem saistīta ar lipīdu līmeņa izmaiņām, galvenokārt kopējā holesterīna un ZBLH, retāk ABLH, triglicerīdu, lipoproteīna (a) (Lp(a)), apolipoproteīna A1 (ApoA1) un apolipoproteīna B (ApoB). Vairogdziedzera slimību gadījumā dislipidēmija pastāv līdzās dažādām vielmaiņas izmaiņām un var veicināt arī insulīna rezistenci un oksidatīvo stresu.
Šīs izmaiņas kombinācijā ar vairogdziedzera hormonu izraisītām hemodinamikas izmaiņām var izskaidrot paaugstināto risku koronāro artēriju slimības, smadzeņu išēmijas un stenokardijas attīstībai gados vecākiem pacientiem un, iespējams, išēmiska insulta gadījumiem jaunākiem pacientiem ar atklātu vai subklīnisku hipertireozi. [32]
Galvenais hiperholesterinēmijas mehānisms hipotireozes gadījumā ir ZBLH uzkrāšanās, jo samazinās ZBL receptoru skaits uz šūnu virsmas un to aktivitāte, tāpēc mazinās ZBL katabolisms. Holesterīna koncentrāciju serumā hipotireozes gadījumā var ietekmēt arī citi iemesli:
- palielināta ZBL oksidēšanās, kuras pakāpe tieši saistīta ar ZBLH koncentrāciju serumā,
- samazināta holesterīna sekrēcija žultī,
- samazināta holesterīna esteru pārnese (holesterīna pārveide no ABL uz ZBL un ļoti zema blīvuma lipoproteīniem (ĻZBL)) var samazināt ZBLH koncentrācijas palielināšanos serumā. [33]
Tireoīdie hormoni ietekmē lipoproteīnu lipāzes aktivitāti, tādējādi ietekmējot triglicerīdu hidrolīzi par ĻZBL un hilomikronus par taukskābēm un glicerolu. Hipotireozes gadījumā ir konstatēta normāla vai samazināta lipoproteīnu lipāzes aktivitāte taukaudos, kā arī samazināta aknu lipāzes aktivitāte, kas rada normālu vai augstu triglicerīdu līmeni. [32]
Hipotireoze var pastiprināt hiperholesterinēmiju arī pacientiem ar ģenētiskiem defektiem, piemēram, ģimenes hiperholesterinēmijas (ZBL receptoru defekta), ģimenes disbētalipoproteinēmijas gadījumā, kā arī hipertrigliceridēmiju pacientiem ģimenes hipertrigliceridēmijas gadījumā.
Subklīniskas hipotireozes gadījumā lielākajai daļai pacientu ir normāla lipīdu koncentrācija serumā, taču daļai var būt nedaudz paaugstināts kopējā holesterīna, ZBLH un triglicerīdu līmenis serumā.
Hipotireozes korekcija par ~ 10—20 % pazemina kopējā holesterīna un ZBLH līmeni, taču triglicerīdu, ABL, apoB, apoA1 un Lp(a) līmeni ārstēšana ar levotiroksīnu ietekmē mazāk. Tas norāda uz kompleksu dislipidēmijas veidošanās iemeslu, kad attiecīgi būtu mērķtiecīgāk jāārstē dislipidēmija.
Noslēgumā
Raksta pirmajā daļā aplūkoti tādi hipotireozes monosimptomātiskie varianti kā anēmija, depresija un dislipidēmija, turpinājumā Doctus oktobra numurā — par vairogdziedzera saistību ar gonādu darbības traucējumiem, kā arī izmaiņām grūtniecībā.
