Monoklonālās antivielas solīdo audzēju terapijā

Antivielas veido četras polipeptīdu ķēdes — divas identiskas vieglās un divas smagās, kuras savieno disulfīda tilti, veidojot Y formu. Gan vieglās, gan smagās ķēdes sastāv no mainīgiem un nemainīgiem domēniem ar atšķirīgām funkcijām. Mainīgie domēni nosaka antivielas specifiskumu, savukārt nemainīgie domēni — imūnglobulīna (Ig) klasi.

Tātad funkcionāli antivielām izšķir divas daļas. V formas struktūra satur antigēnu saistīšanās vietas, tāpēc to sauc par antigēnus saistošo fragmentu (Fab). Y pamatni, kas nodrošina antivielu imunoloģisko signalizāciju, dēvē par konstanto reģionu (Fc) (1. attēls). Antivielas specifiskums atkarīgs no Fab daļā lokalizētā “hipervariablā” jeb “saderību noteicošā” reģiona (Complimentarity Determining Region), kas ir antivielas vismainīgākā daļa un atbild par specifiska antigēna piesaisti. Ņemot vērā antivielu veidošanās nejaušo raksturu, ik brīdi mūsu organismā cirkulē miljoniem B šūnu, no kurām katra spēj atpazīt citu antigēnu. Tiklīdz B limfocīts saskaras ar patogēna unikālo epitopu, notiek tā nobriešana īpašu T limfocītu klātbūtnē un sākas antivielu sintēze lielā daudzumā. [5]

Antivielām saistoties ar sev specifiskiem antigēniem uz baktērijas vai vīrusa virsmas, patogēns tiek neitralizēts vai pakļauts imūnsistēmas efektoro šūnu iznīcinošajai darbībai. Neilgi pēc antivielu un to funkciju atklāšanas radās ideja par to potenciālo efektivitāti vēža ārstēšanā.

Cilvēkam IgG veido ~ 75 % no seruma antivielām, tāpēc tas kļuva par galveno vēža terapijā izmantoto izotipu. Antivielu augstā specifiskuma dēļ tās varēja būt labi piemērojamas iedarbībai uz noteiktu antigēnu ekspresējošām audzēja šūnām. [2; 13] Tādēļ vajadzēja noskaidrot ar audzēju saistītos antigēnus (tumour-associated antigens) — molekulas, kuras ir lokalizētas uz vēža šūnām un kuru ir būtiski vairāk, salīdzinot ar veselajiem audiem.

Ideālā gadījumā antigēnam vajadzētu būt viendabīgi izkliedētam audzēja vidē un iespējami mazāk sekretētam asinīs, lai nenotiktu antivielu aizture cirkulācijā. Nosakot mērķa antigēnu, bez tā ekspresijas un funkcijas šūnā ne mazāk būtiska bija arī antivielas ierosinātās signālpārvades reakciju kaskādes izpēte.

Monoklonālo antivielu sintēzes vēsture

Monoklonālā antiviela (mAV) ir viena B šūnu klona sintēzes produkts, kā mērķis ir konkrēta antigēna epitops. Pirmo mAV ražošanas tehnoloģiju ieviesa Kohler un Milstein 1975. gadā. Šīs metodes pamatā bija peļu imunizācija ar interesējošo antigēnu, kam sekoja B šūnu izdalīšana no peļu liesas. Izolētie B limfocīti tika sapludināti ar mielomas šūnām, tādā veidā iegūstot nemirstīgu šūnu klonu, kas viena veida antivielu ražoja neierobežotā daudzumā (to sauca par hibridomu).

Šai metodei bija vairāki trūkumi. Pirmkārt, dzīvnieku izcelsmes antivielām piemita vājāka spēja saistīties cilvēka organismā un ātrāka noārdīšanās. Otrkārt, saimnieka imūnā atbilde uz svešo olbaltumu izpaudās pastiprinātas jutības un cilvēka pretpeļu antivielu sintēzes veidā. Tāpēc tika izstrādātas jaunas metodes, lai terapijā izmantojamās antivielas padarītu iespējami līdzīgākas cilvēka paša izstrādātajām. Ar rekombinētās DNS tehnoloģijas palīdzību izveidoja t.s. himēriskās antivielas.

Pirmā terapijā izmantotā monoklonālā antiviela bija rituximab ne–Hodžkina limfomas ārstēšanai, kas darbojās uz CD20 receptoru B šūnas virsmā. [11] Zinātnei attīstoties, aizvien lielāku antivielas daļu izdevās aizvietot ar cilvēkam raksturīgo aminoskābju secību, bet no dzīvnieka proteīna atlika vienīgi unikālais saderību noteicošais reģions. Tādējādi dzīvnieku mAV aizvietoja cilvēka antivielām līdzīgākas humanizētās antivielas.

Pilnībā cilvēka (human) mAV veido tikai cilvēka proteīns. To sintēzei izmanto ģenētiski modificētus dzīvniekus, kuru B šūnas izstrādā cilvēka antivielām identiskas smagās un vieglās ķēdes. Citas metodes pamatā ir bakteriofāgu (resp., vīrusu, kas inficē baktērijas) izmantošana. Pilnībā cilvēka mAV retāk izraisa hipersensitivitātes reakcijas, tām ir lielāka spēja saistīties ar antigēniem cilvēka organismā. Nomenklatūra izveidota tā, ka preparāta sintēzes avotu viegli atpazīt pēc galotnes nosaukumā: peļu –omab, himēriskās –ximab, humanizētās –zumab, pilnībā cilvēka –umab (2. attēls).

Onkoloģijā izmantojamās antivielas

Vispirms tās klasificē pēc slimību grupas, kam tās paredzētas — hematoloģiskiem vai solīdiem audzējiem. Būtiskākā atšķirība — hematoloģijā izmantotās antivielas mērķētas uz asins šūnu diferenciācijas klasteriem (CD) — antigēnu kopu, kas ietver CD20, CD30, CD33, CD3 un CD22, turpretī solīdo audzēju gadījumā mērķis ir šūnu virsmas antigēni ar atšķirīgu funkciju.

Solīdo audzēju terapija

Biežāk izmantotās mAV:

1) mAV pret cilvēka epidermālā augšanas faktora receptoriem (anti–EGFR mAV),

a) kā īpaša grupa izdalītas mAV pret šīs receptoru saimes 2. receptoru — HER2 (anti–HER2 mAV);

2) mAV pret asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoriem (anti–VEGF mAV);

3) imūnmodulējošās antivielas:

a) anti–CTLA–4,

b) anti–PD–1,

c) anti–PDL–1.

Jāpiebilst, ka par mērķa antigēniem var būt ne tikai paša audzēja šūnas, bet arī to attīstību veicinošās struktūras, piemēram, asinsvadi, stroma, ārpusšūnu matricē cirkulējošās bioloģiski aktīvās vielas, kā arī imūnās šūnas.

Senākā mAV klase, ko izmanto solīdo audzēju terapijā, vērsta pret cilvēka epidermālā augšanas faktora 2 receptoru (HER2). 1998. gadā ASV tika apstiprināta humanizētā IgG1 klases antiviela trastuzumab lietošanai krūts vēža gadījumā. [9] Turpmākajos gados audzēju terapijai tika reģistrētas mAV pret citiem epidermālā augšanas faktora receptoriem, pret asinsvadu endotēlija augšanas faktora receptoriem un vēlāk arī pret imūnkompetento šūnu receptoriem.

Uz HER2 receptoru vērstās mAV

HER2 ir īpašs epidermālā augšanas faktoru saimes (ErbB) receptors, jo tā ekstracelulārajam domēnam nav neviena liganda, bet tas dabiski spēj pieņemt tādu stāvokli, kas veicina receptoru dimerizāciju. Tā kā pastiprinātu HER2 ekspresiju vai amplifikāciju novēro daļai krūts un, kā vēlāk noskaidroja, arī kuņģa un barības vada vēža gadījumu, tas kļuva par ideālu mērķi mAV izstrādei. Pie šīs grupas pieder:

• trastuzumabs — 1998. gadā, gandrīz desmit gadus pēc tā atklāšanas, pilnībā izmainīja krūts vēža ārstēšanas algoritmus, kļūstot par vienu no pirmajiem un līdz šim visplašāk izmantotajiem bioloģiskajiem mērķa medikamentiem. Trastuzumabs, saistoties pie 4. apakšdomēna HER2 ekstracelulārajā daļā, nomāc no ligandiem neatkarīgo signālu pārvadi un novērš šā ekstracelulārā domēna proteolītisko šķelšanos, kas ir galvenais HER2 aktivācijas mehānisms. Turklāt trastuzumabam piemīt arī spēcīga antivielu atkarīgā šūnu mediētā citotoksicitāte, kas potencē tā pretvēža darbību.
• Pertuzumab — mAV, kas specifiski vērsta pret HER2 esktracelulāro dimerizācijas 2. domēnu, tādējādi nomācot HER2 heterodimerizāciju ar citiem HER grupas proteīniem, arī EGFR, HER3 un HER4. Turklāt pertuzumabs pastiprina no antivielām atkarīgo šūnu mediēto citotoksicitāti. Atsevišķi lietots, tas nomāc audzēja šūnu proliferāciju, tomēr tā kombinācija ar trastuzumabu ir efektīvāka.
• Trastuzumab Emtansine (T–DM1) — antivielas—zāļu konjugāts, satur trastuzumabu, kas saistīts ar mikrocaurulīšu inhibitoru.
• Trastuzumab Deruxtecan — antivielas—zāļu konjugāts, satur anti–HER2 mAV ar tādu pašu aminoskābju secību kā trastuzumabam, kas saistīts ar eksatekāna atvasinājumu un topoizomerāzes I inhibitoru.

Pārmērīgu HER2 ekspresiju novēro 20—30 % sieviešu ar krūts vēzi. Pētījumi liecina, ka HER2 pozitīvām krūts vēža pacientēm dzīvildze bez slimības izpausmēm ir īsāka, salīdzinot ar pacientēm, kuru audzējos nav pārmērīgas HER2 ekspresijas. Kuņģa vēža gadījumā HER2 pozitīvums svārstās robežās no 7 % līdz 40 % pacientu, izmantojot imūnhistoķīmisku izmeklēšanu un fluorescences in situ hibridizācijas (FISH) vai hromogēniskās in situ hibridizācijas (CISH) metodi.

Kardiotoksicitāte ir biežākā anti–HER2 terapijas blakne. Tā var izpausties gan kā nebūtiski samazināta kreisā kambara izsviedes frakcija, gan kā simptomātiska sirds mazspēja. Daļēji to skaidro ar ietekmi uz mitohondriju funkciju. Biežāk kardiotoksicitāti novēro pacientēm ar paaugstinātu asinsspiedienu un cukura diabētu, kā arī tām, kas saņēmušas antraciklīnus. Pertuzumab kombinācija ar trastuzumab to būtiski neietekmē.

Primāru rezistenci uz trastuzumabu novēro līdz pat 70 % gadījumu, ilgstošas terapijas laikā agrāk vai vēlāk tā attīstās gandrīz visām pacientēm. [17]

Lai gan rezistences mehānismi ir daudz pētīti un izvirzītas vairākas versijas, tomēr nešaubīga skaidrojuma pagaidām nav.

mAV pret cilvēka epidermālā augšanas faktora receptoriem

Epidermālā augšanas faktora receptori (literatūrā angļu valodā tiek lietoti saīsinājumi EGFR vai ErbB1) pieder vienai tirozīna kināžu receptoru saimei, kas ietver arī ErbB2 (HER2), ErbB3 (HER3) un ErbB4 (HER4). EGFR disregulāciju novēro vairāku audzēju gadījumā, iemesli var būt dažādi, piemēram, augsta receptoru ekspresija, ligandu pārprodukcija, mutāciju ierosināti signālpārvades traucējumi šūnā vai receptoru strukturālas izmaiņas, kas izraisa nepārtrauktu kināzes aktivāciju. Pie šīs grupas pieder cetuximab, panitumumab un necitumumab (1. —5. tabula).

Gandrīz visiem pacientiem, kuru ārstēšanā izmanto anti–EGFR antivielas, novēro ādas reakcijas, dažkārt arī smagas, ar būtisku ietekmi uz dzīves kvalitāti. Apmēram pusei pacientu vajadzēs samazināt devu vai pat pārtraukt medikamenta lietošanu. Galvenokārt tie ir aknei līdzīgi izsitumi, ar vai bez niezes, ko pavada ādas sausums, lobīšanās, nagu un matu bojājums. Uzskata, ka ādas izmaiņas pozitīvi korelē ar zāļu efektivitāti. Nereti novēro arī acu simptomus — konjunktivītu, blefarītu.

Daļai pacientu var būt diareja, īpaši kombinācijā ar ķīmijterapiju. Tā kā augsta EGFR receptoru ekspresija vērojama ne tikai ādā un gļotādās, bet arī nieru tubuļu Henles cilpas ascendējošajā daļā, kur notiek Mg jonu rezorbcija, apmēram trešdaļai pacientu novēro magnija zudumu. Stundas laikā pēc infūzijas citokīnu izdale var izraisīt pastiprinātas jutības reakcijas, kādas vairāk raksturīgas cetuksimabam, kas ir himēriska antiviela, un retāk panitumumabam, kas ir pirmā pilnībā cilvēka mAV.

Primāru rezistenci pret anti–EGFR antivielām novēro pacientiem ar mutācijām RAS gēnos, tāpēc šie medikamenti tiek nozīmēti vienīgi KRAS pirmatnējā tipa (wild-type) kolorektāliem audzējiem, kas veido apmēram 60 % no visiem gadījumiem. Uzskata, ka mutācija BRAF V600 gēnā arī ir prognozes marķieris un liecina par potenciālu efektivitātes trūkumu.

Anti–VEGF mAV

Asinsvadu endotēlija augšanas faktors (VEGF) ir viens no cilvēka augšanas faktoriem. Vēža šūnas pastiprināti sekretē VEGF–A proteīnu, kas apkārtesošajā stromā veicina endotēlija proliferāciju un patoloģisku asinsvadu attīstību. [3] VEGF paaugstinātu ekspresiju novēro vairumā solīdo audzēju, un tā korelē gan ar augstu infiltrācijas, gan recidīvu un metastazēšanās risku, tātad ar sliktu prognozi.

Pie šīs grupas pieder:

• bevacizumabs — saistās ar asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF) un kavē tā pievienošanos ar receptoriem uz endotēlija šūnu virsmas. VEGF neitralizēšana samazina audzēja vaskularizāciju un kavē tā augšanu.
• Ramucirumab — saistās ar VEGF 2. tipa receptoru un vienlaikus nomāc gan ar VEGF–A, gan VEGF–C un VEGF–D saistīto signālpārvadi endotēlija šūnās, kavējot to proliferāciju un patoloģisku migrāciju. Uzskata, ka VEGF 2. tipa receptors ir galvenais VEGF ierosinātās angioģenēzes mediators.

Hipertensija ir biežākā no blakusparādībām. Meta–analīze liecina, ka asinsspiediena paaugstināšanos novēro apmēram 20 % pacientu. [12] Vēl viena raksturīga blakne šai medikamentu grupai ir proteinūrija, ko biežāk novēro pacientiem kombinācijā ar ķīmijterapiju.

Novēro arī lielāku venozo trombožu un artēriju trombemboliju risku, ko saista ar patoloģisku trombocītu aktivāciju. Mazāk nekā 1 % pacientu bijusi kuņģa—zarnu trakta perforācija.

Lietojot šīs grupas medikamentus, sliktāk dzīst brūces, kas skaidrojams ar patoģenētisko darbību.

Imūnmodulējošās antivielas

Atšķirībā no iepriekš minētajām mAV, kuru darbības mērķis ir vēža šūnas, imūnmodulējošās antivielas vērstas uz celulārās imunitātes faktoriem, lai aktivētu vai atjaunotu organisma pretvēža imūno atbildi.

Sarežģītajam bioloģiskajam procesam, ko dēvē par “vēža imūnrediģēšanu” (cancer immunoediting), izšķir trīs secīgas fāzes. Sākumā notiek veiksmīga audzēja šūnu eliminācija, pēc kuras iestājas līdzsvars, ko spēj uzturēt organisma specifiskās imunitātes mehānismi. Šis līdzsvars var pastāvēt ilgstoši, kļūt atgriezenisks vai pāriet nākamajā stadijā, kad ļaundabīgais šūnu klons izvairās no imūnās uzraudzības (immunosurveilance) par labu audzēja attīstībai.

T limfocīti spēj nodrošināt pretvēža imūno atbildi, kamēr vien to aktivējošie signāli prevalē pār nomācošajiem. Citotoksiskiem T limfocītiem jāspēj atpazīt svešie vēža antigēni, tiklīdz tie tiek prezentēti uz antigēnprezentējošo šūnu virsmas sekundāros limfoīdos audos, piemēram, limfmezglos.

Pirmās saskares laikā ar antigēnprezentējošām šūnām, galvenokārt dendrītiskām šūnām, uz T limfocītu virsmas līdz ar aktivējošiem signāliem sākas arī nomācošo receptoru ekspresija, pie kuriem pieder CTLA–4 jeb citotoksiskais T limfocītu asociētais proteīns 4 (cytotoxic T lymphocyte associated protein-4). Aktivētajiem T limfocītiem nonākot audzēja vidē efektorajā imūnatbildes fāzē, ieslēdzas otrs to darbību inhibējošais signāls, ko nodrošina PD–1 jeb programmētas šūnu nāves–1 (programmed cell death-1) receptors un tā ligandu mijiedarbība. T šūnu pretvēža aktivitātes nodrošināšanai pašlaik tiek lietotas divu veidu mAV, kas vērstas uz CTLA–4 un PD–1 receptoru vai tā ligandiem. Turpinājumā sīkāk par šīs grupas preparātiem.

• Ipilimumab — cilvēka IgG, kas saistās ar CTLA–4 uz citotoksisko T limfocītu virsmas un novērš tā mijiedarbību ar B7–1/2 receptoriem uz antigēnu prezentējošām šūnām. 2011. gada martā ipilimumab kļuva par pirmo ASV FDA reģistrēto kontrolpunktu (checkpoint) inhibitoru metastātiskas un nerezecējamas melanomas ārstēšanai. Pētījumā, kurā piedalījās 676 pacienti ar progresējošu melanomu, terapijas grupā ar ipilimumab mediānā dzīvildze sasniedza 10 mēnešus, ievērojami pārsniedzot 6 mēnešus kontroles grupā, kas saņēma gp100 vakcīnu. Viena gada dzīvildze ipilimumab grupā bija 46 %, vakcīnas grupā 25 %. Jāatzīmē, ka pirms ipilimumab terapijas ilgāk par pieciem gadiem izdzīvoja ~ 10 % izplatītas melanomas pacientu. Pirmo piecu gadu rezultāti pēc II fāzes pētījumiem apliecināja, ka iepriekš neārstētiem pacientiem, kuri saņēma ipilimumab, piecu gadu dzīvildze sasniedza 49,5 %. [18]

PD–1 ir otrs nozīmīgais T šūnu aktivitāti inhibējošais faktors. Tā ligandu (PD–1L) pastiprinātu ekspresiju novēro vairāku lokalizāciju ļaundabīgu audzēju gadījumā. Uz PD–1 un PD–1L vērstās mAV (atšķirībā no CTLA–4) galvenokārt darbojas tieši audzēja vidē.

• Nivolumab — viena no antivielām, kas darbojas uz PD–1 receptoru. 2014. gadā preparāts tika reģistrēts metastātiskas melanomas terapijai pacientiem ar progresējošu slimību pēc ipilimumab un BRAF gēna pozitīvas melanomas gadījumā pēc kāda no BRAF inhibitoriem. III fāzes pētījumā, kur piedalījās 418 iepriekš neārstēti pacienti ar metastātisku melanomu, nivolumab saņēmēju grupā kopējā atbildreakcija sasniedza 40 %, salīdzinot ar 13,9 % kontroles grupā ar dakarbazīnu (standarta ķīmijterapija, kas tobrīd tika rekomendēta metastātiskas melanomas terapijā). [15] Drīz pēc tam nivolumab tika reģistrēts arī plaušu un nieru vēža pacientiem. Dzīvildzes rādītāji, tāpat kā anti CTLA–4 terapijas gadījumā, liecināja gan par PD–1 antivielu labo terapijas efektu, gan arī par tā noturību ilgtermiņā. Piemēram, divu gadu dzīvildze metastātiska nesīkšūnu plaušu vēža pacientiem ar progresējošu slimību standarta ķīmijterapijas fonā nivolumab grupā sasniedza 23 %, salīdzinot ar 8 % kontrolgrupā plakanšūnu vēža gadījumā, 29 % pret 16 % ne–plakanšūnu vēža pacientiem. [6]
• Pembrolizumab — uz PD–1 receptoru vērsta humanizēta monoklonāla antiviela. Izplatītas melanomas ārstēšanai FDA šo medikamentu reģistrēja 2014. gadā, kad pētījumā pacientiem, kuriem slimība progresēja ipilimumab vai BRAF inhibitoru terapijas fonā, viena gada dzīvildze sasniedza 58—63 % un kopējā atbildreakcija (pilna vai daļēja remisija) 26 %. [14] Šobrīd šis medikaments reģistrēts vairākām indikācijām. Kopš 2015. gada pembrolizumab lieto nesīkšūnu plaušu vēža pacientiem, kuriem nav pierādīta EGFR vai ALK mutācija pēc iepriekšējās ķīmijterapijas. Pēdējos gados to lieto arī kā pirmās līnijas terapiju plaušu vēža pacientiem, kam imūnhistoķīmiski pierādīta augsta PD–L1 ekspresija (> 50 %). 2016. gadā EMA prioritārā kārtībā apstiprināja šā medikamenta lietošanu arī pacientiem ar recidivējošu un metastātisku galvas un kakla vēzi pēc platīnu saturošas ķīmijterapijas. 2017. gada maijā pembrolizumab kļuva par pirmo preparātu, ko FDA reģistrēja nevis konkrētai indikācijai onkoloģijā, bet pēc audzēja ģenētisko izmaiņu profila, t.i., nerezecējamiem, uz iepriekšējo terapiju refraktāriem, solīdiem audzējiem ar pierādītu “DNS nesakritības labošanas deficītu” (DNA mismatch repair deficiencies) vai “augstas pakāpes mikrosatelītu nestabilitāti” (microsatellite instability-high state), pēc klīniskā pētījuma rezultātiem, kurā piedalījās 149 pacienti ar dažādas lokalizācijas audzējiem, kam bija konstatētas minētās mutācijas, atbildreakciju uz terapiju panākot 46 % gadījumu. [8]
• Cemiplimab — jaunākā uz PD–1 receptoru mērķētā antiviela. Pēc tam kad pacientiem ar plakanšūnu un bazālo šūnu karcinomu vienīgā ārstēšanas iespēja ilgstoši bija tikai operācija un/vai apstarošana, cemiplimab kļuva par pirmo un līdz šim vienīgo medikamentu gadījumos, kad process ir plaši diseminēts un nav citu ārstēšanas iespēju vai tās ir izsmeltas. Preparāts ir reģistrēts gan ASV, gan Eiropā.

Lai mazinātu ar T limfocītu tiešu aktivāciju saistītās blaknes, sāka izstrādāt mAV, kas vērstas nevis uz PD–1 receptoru, bet tā ligandiem (PD–L1). Tādējādi tiek novērsti PD–L1/PD–1 mediētie imūnsistēmu bremzējošie signāli un reaktivēta no T limfocītiem atkarīgā pretvēža darbība, bet netiek inducēta no antivielām atkarīgā šūnu citotoksicitāte. Šobrīd ir jau vairāki šādi medikamenti: atezolizumab, avelumab un durvalumab (tabula).

Visai šai medikamentu grupai raksturīgas līdzīgas blaknes, kas saistītas ar pastiprināto T limfocītu aktivitāti un izpaužas kā ar imūnsistēmu saistītas reakcijas dažādās orgānu sistēmās. Atšķirīgās smaguma pakāpēs tās novēro ~ 60 % gadījumu. Visbiežāk tās skar ādu un zarnu trakta gļotādu, retāk plaušas, vēl retāk sirdi. Tās var izpausties arī kā dažādas endokrinopātijas, visbiežāk novēro izmaiņas vairogdziedzera funkcijā, kad parasti pietiek ar substitūcijas terapiju. Vidēji smagu blakņu ārstēšanā jāordinē glikokortikoīdi, smagākos gadījumos terapija ir jāpārtrauc.

Nozīmīgāko pētījumu rezultāti, kas pamato mAV preparātu reģistrāciju, indikācijas un terapeitisko efektivitāti, apkopoti tabulā.

Noslēgumā

Strauji pieaugošais medikamentu klāsts onkoloģijā būtiski izmainījis pieeju vēža pacientu terapijā, tomēr vairākumu preparātu (arī mAV) galvenokārt izmanto pacientiem ar plaši izplatītiem audzējiem. Līdz nesenai pagātnei metastātisku vēzi uzskatīja par neārstējamu slimību. Šobrīd monoklonālās antivielas ar labiem panākumiem tiek lietotas gan diseminētas melanomas, gan nesīkšūnu plaušu un galvas—kakla, kā arī nieršūnu vēža un citu lokalizāciju audzējiem.

Maksa par dzīvildzi onkoloģijā nereti ir tās kvalitāte.

Tāpēc visbiežāk par lielāko izaicinājumu, ārstējot pacientus ar vēzi, īpaši metastātisku, kļūst pareizā līdzsvara atrašana starp terapijas efektivitāti un tās panesību, lai katram pacientam nodrošinātu maksimālo labumu. [7]

Kaut arī klīnisko pētījumu skaitļi liecina par labiem ārstēšanas rezultātiem izteikti progresējušiem un iepriekš ārstētiem metastātiskiem pacientiem, diemžēl vēl arvien daļai pacientu zāles nedarbojas. Tāpēc pēdējā laikā īpaši aktuāli kļūst terapijas efektivitātes paredzes biomarķieru meklējumi.

Jāņem vērā arī strauji augošās ārstēšanas izmaksas, kas jaunākajiem EMA reģistrētajiem medikamentiem var sasniegt vairākus tūkstošus eiro mēnesī. Vēža ārstēšanas vidējās izmaksas Eiropā 2009. gadā sasniedza 126 miljardus EUR ar ļoti būtiskām svārstībām dažādās valstīs: no 16 eiro uz vienu iedzīvotāju Bulgārijā līdz 184 eiro Luksemburgā. Latvija, salīdzinot ar Bulgāriju, šajā aspektā bija nedaudz labākā pozīcijā, pārspējot Lietuvu un Rumāniju. [10]

Cita pētījuma rezultāti rāda, ka trastuzumabs pacientēm ar metastātisku krūts vēzi Latvijā bija pieejams 4660 dienas pēc tā reģistrācijas, Bulgārijā — pēc 1575 dienām, Polijā — pēc 856 dienām. Šajā kontekstā saprotamas ir 99 dienas Luksemburgā. [1]

Kaut dati ir novecojuši un situācija pēdējos pāris gados ievērojami uzlabojusies, tomēr vēl arvien ir vairāki medikamenti, kas Latvijas pacientiem praktiski nav pieejami — arī tādām diagnozēm, kad citu alternatīvu nav, piemēram, nemelanomas ādas vēža gadījumā. Vienīgi pieņēmumu līmenī varam spriest, ka lielās atšķirības nosaka konkrētajā valstī izvirzītās prioritātes un veselības aprūpei atvēlētais finansējums.

*Rakstā pēc autoru kolektīva lūguma tiek saglabāts termins “solīds”. Valsts valodas centra direktors Māris Baltiņš rekomendē šā veida audzēju saukt par “masu veidojošu audzēju”. “Solīds audzējs” ir diezgan neprecīzs termins un uzskatāms tikai par vispārīgās patoloģijas terminu, kas audzējus ar definējamu izcelsmes vietu un primāro lokalizāciju ļauj nošķirt no audzējiem, kuri jau sākotnēji ir sistēmiski (piemēram, leikozes).