Rakstā par MODY tipa diabētu no praktiskā viedokļa: galvenās klīniskās un laboratoriskās pazīmes visizplatītākajiem MODY veidiem, kā arī iezīmes, kas varētu palīdzēt MODY diferencēt no 1. un 2. tipa cukura diabēta, un informācija par klīniskajiem testiem, kas palīdzētu identificēt pacientus, kuriem nepieciešama molekulāri ģenētiskā testēšana.
Maturity onset diabetes of the young (MODY) tipa cukura diabēts ir rets, bet arvien biežāk diagnosticēts diabēta tips jauniem cilvēkiem. Tas ir monogēnas mutācijas izraisīts cukura diabēts, ko visbiežāk diagnosticē < 25 gadu vecumā, tam nav insulīna deficīta un pārmantošanās notiek autosomāli dominantā veidā. Visbiežākās MODY formas ir mutācijas glikokināzes un hepatocītu nukleāra faktora 1A 1 vai 4 alfa gēnā — šie varianti veido gandrīz 80 % MODY gadījumu.
MODY ļoti bieži kļūdaini tiek diagnosticēts kā 1. vai 2. tipa cukura diabēts, nereti sāk patoģenētiski nepamatotu ārstēšana ar insulīnu, lai gan biežāk sastopamos MODY diabēta tipus efektīvāk var ārstēt ar perorāli lietojamiem preparātiem vai ārstēšana pat nav nepieciešama. Precīzas diagnozes noteikšana ir būtiska efektīvai ārstēšanai un vēl jo svarīgāka pacientu dzīves kvalitātei.
Epidemioloģija
MODY, visticamāk, veido 1—2 % no visiem cukura diabēta gadījumiem bērniem un jauniešiem, bet precīzus MODY datus iegūt grūti, jo daudzi gadījumi nepareizi klasificēti kā 1. vai 2. tipa cukura diabēts.
Patofizioloģija un klīniskās pazīmes
MODY pirmoreiz aprakstīts 1920. gadā, kopš tā laika ievērojami progresējusi izpratne par tā patofizioloģiju. Pirmais apraksts par MODY veidots 1928. gadā, [1] pēc tam 1975. gadā. [2] MODY formāli raksturots kā diabēts, kas rodas bēta šūnu defekta dēļ pacientiem, kas jaunāki par 25 gadiem, ar autosomāli dominējošu pārmantojamību.
Šobrīd zināmas mutācijas vairāk nekā 20 dažādos gēnos, kas izraisa MODY diabētu un kas saistīti ar atšķirīgiem MODY apakštipiem, kā arī dažādiem fenotipiem. [3] Visbiežākās MODY formas ir hepatocītu nukleārā faktora 4 alfa (HNF4A, MODY‑1), glikokināzes (GCK, MODY‑2) un hepatocītu nukleārā faktora 1A 1 alfa (HNF1A, MODY‑3) mutācijas.
Visiem šiem tipiem raksturīgs funkcionāls bēta šūnu defekts, bet atšķirības nosaka vecums, kad diagnoze noteikta, klīniskās pazīmes un glikēmijas rādītāji. GCK un HNF1A mutācijas veido aptuveni 70 % no visiem MODY gadījumiem. [4] Daži MODY gadījumi notiek de novo gēnu mutāciju rezultātā.
MODY formu raksturojums
Glucokinase–MODY (MODY 2)
GCK gēns kodē glikokināzi, β šūnas galveno regulējošo fermentu, kas katalizē pirmo glikozes metabolisma fosforilācijas soli. Tādējādi šis enzīms ir izšķirošs insulīna sekrēcijai. GCK aktivitāte ir tieši proporcionāla glikozes koncentrācijai asinīs un GCK kontrolē tieši insulīna sekrēciju.
Šā MODY tipa gadījumā ir nedaudz paaugstināts cukura līmenis tukšā dūšā un pēc maltītes, kas parasti nepārsniedz 6,7 un 8,6 mmol/l. GCK tiek ekspresēts arī aknās, kur netieši ietekmē glikogēna sintēzes, glikoneogēzes, lipīdu sintēzes un urīnvielas ražošanas procesus. Heterozigotas GCK mutācijas izraisa nedaudz paaugstinātu glikozes līmeni tukšā dūšā ar mēreni paaugstinātu postprandiālu glikēmiju, kāpums pēc maltītes parasti nav lielāks par 3 mmol/l. Pēc diagnostiskajiem kritērijiem visbiežāk atbilst prediabētam, var atbilst arī diabēta kritērijiem. Šī tukšās dūšas hiperglikēmija parādās no dzimšanas brīža, pacienti parasti ir asimptomātiski un tiek diagnosticēti nejauši, kad glikozi mēra pirmoreiz. Farmakoterapija GCK–MODY pacientiem nav nepieciešama.
Retos gadījumos ir homozigotiska inaktivējošā mutācija GCK, kas izraisa smagu jaundzimušo diabētu, kad nepieciešama terapija ar insulīnu, savukārt aktivizējoša GCK mutācija var izraisīt jaundzimušo hiperinsulinēmisko hipoglikēmiju. GCK–MODY parasti ir asimptomātiska (98 %) un laboratoriski tiek iegūti dati par vieglu hiperglikēmiju, šim diabēta tipam nav tipisko ar diabētu saistīto komplikāciju.
Glikēmijas paaugstināšanās OGTT laikā visbiežāk ir mazāka par 4,6 mmol/l, parasti HBA1c (A1C) līmenis pacientiem ar GCK–MODY ir pie augšējās normas robežas un reti pārsniedz 7,5 %. Bieži vien ir zināms, ka vecākiem ir labi kontrolēts cukura diabēts, bet, ja nav, tad cukura līmenis tukšā dūšā jāmēra arī abiem vecākiem. GCK–MODY gadījumā reti attīstās ar diabētu saistītās mikro–/makrovaskulārās komplikācijas, un ārstēšana visbiežāk nav nepieciešama. Tomēr svarīgi atzīmēt, ka risks 2. tipa cukura diabēta attīstībai šiem pacientiem ir tāds pats kā vispārējai populācijai.
GCK–MODY un grūtniecība
GCK–MODY bieži tiek verificēts grūtniecības laikā, kad notiek rutīnas glikēmijas un OGTT pārbaude, tāpēc grūtniecība ir piemērots laiks, lai precīzi diagnosticētu GCK–MODY. GCK–MODY diagnostika ir svarīga, jo atbrīvo pacientus no nevajadzīgas ārstēšanas dažreiz visa mūža garumā. GCK–MODY paredzamā izplatība uz 1000 sievietēm ar gestācijas cukura diabētu (GDM) ir 9. [5]
GCK–MODY diferencēšana kā GDM cēlonis no citiem biežākajiem GDM apakštipiem ir svarīga, jo atšķiras ārstēšanas pieeja; mātei risks 2. tipa cukura diabēta attīstībai nav palielināts, pēc grūtniecības nav nepieciešama ārstēšana, māte nav pakļauta ar diabētu saistītām komplikācijām. Augļa augšanā svarīga ir augļa insulīna sekrēcija, reaģējot uz mātes hiperglikēmiju. Ietekme uz augli atkarīga no tā, vai GCK–MODY mutācija ir arī auglim. Piemēram, bērni bez mutācijas ir pakļauti mātes hiperglikēmijai, tāpēc paredzama makrosomija. Auglim, kura mutācija mantota no mātes, ir līdzīgas īpašības glikozes homeostāzei, tāpēc paredzams normāls bērna dzimšanas svars. Tomēr, ja mutācija ir mantota no tēva, bērni var piedzimt ar mazu dzimšanas svaru. [6; 7]
HNF1A–MODY (MODY–3) un HNF4A–MODY (MODY–1)
HNF1A un HNF4A gēna mutācija izraisa izmaiņas gēnu ekspresijā, kas saistīti ar glikozes transportu un glikozes metabolismu, kā arī palielinās bēta šūnu apoptoze. [8] HNF1A MODY sastopams desmit reizes biežāk nekā HNF4A MODY, HNF1A mutācijām ir augsta penetrance, 63 % mutāciju nesēju diabēts attīstās pirms 25 gadu vecuma, 79 % pirms 35 gadiem un 96 % pirms 55 gadiem. [9] Diagnozes vecums daļēji atkarīgs no mutācijas atrašanās gēnā.
HNF1A un HNF4A MODY ir dažas kopīgas un dažas atšķirīgas klīniskās iezīmes. Abi tipi tiek diagnosticēti pusaudža vecumā vai jauniešiem, kad bēta šūnu funkcija ir samazinājusies līdz tādam kritiskam punktam, kas izraisa hiperglikēmiju.
Liels glikozes paaugstinājums, t.i., > 5 mmol/l, novērots OGTT laikā, bet slimības sākumā glikozes līmenis asinīs tukšā dūšā parasti ir normāls, jo ir pietiekama insulīna sekrēcijas spēja sasniegt tukšās dūšas euglikēmiju. Pacientiem ir līdzīgs risks attiecībā uz mikrovaskulārām un makrovaskulārām komplikācijām kā 1. vai 2. tipa cukura diabētam, un izšķiroša loma ir glikēmijas kontrolei. [8]
MODY–3
HNF1A–MODY mutācijas saistītas ar samazinātu nātrija—glikozes līdztransporta 2 ekspresiju un samazinātu glikozes reabsorbciju proksimālajā nieru kanālā, izraisot glikozūriju, ja glikēmija asinīs < 10 mmol/l. [10] Šiem pacientiem ir augstāks augsta blīvuma lipoproteīnu (ABL) holesterīna līmenis, [11] tomēr risks sirds—asinsvadu sistēmas slimību attīstībai nav samazināts, tas ir pat lielāks nekā pacientiem ar 1. vai 2. tipa cukura diabētu. [12]
MODY–1
HNF4A–MODY ekstrapankreātiskās izpausmes: raksturīgs pazemināts ABL holesterīna līmenis, zems triglicerīdu līmenis un augsts zema blīvuma lipoproteīnu (ZBL) holesterīna līmenis. Dzimšanas brīdī 50 % pacientu ir makrosomiski, [13] bet 15 % pacientu ar HNF4A ir anamnēze par jaundzimušo hiperinsulinēmisku hipoglikēmiju.
HNF1B–MODY (iepriekš MODY–5)
HNF1B mutācijas izsauc aizkuņģa dziedzera un nieru attīstības anomālijas, ko sauc arī par “nieru cistu un diabēta sindromu”. HNF1B–MODY ir aptuveni 6 % gadījumu no visiem MODY gadījumiem Lielbritānijā.
Nieru anomālijas konstatē jau pēc dzemdībām, bieži vien tā ir pirmā klīniskā izpausme. Var rasties ne–diabētiska nieru mazspēja. Aizkuņģa dziedzera atrofija izraisa gan diabētu, gan aizkuņģa dziedzera eksokrīnu nepietiekamību pieaugušo dzīvē. Atšķirībā no HNF1A–MODY, pacienti nav jutīgi pret sulfonil-urīnvielām, terapija ar insulīnu jāsāk salīdzinoši ātri.
Terapija ar SU un/vai DPP–4 inhibitoriem vairākus gadus (vidēji 5—6) parasti nodrošina labu metabolisko kompensāciju HNF1B–MODY tipa diabētam. Visbiežāk pēc šā perioda pakāpeniski pasliktinās metaboliskā kompensācija un ir jāsāk insulīnterapija. Insulīnterapijas shēmas mēdz būt personalizētas, kā piemēru var minēt režīmu “bazālais plus”, visbiežāk kopējā dienas deva nepārsniedz 0,3 V/kg. Tas nozīmē, ka jālieto bazālā insulīna analogs un, piemēram, īpaši ātras darbības insulīns brokastu laikā vai citā laikā, ņemot vērā paškontroles datus. Ārstēšanu ar DPP–4 inhibitoriem var saglabāt, apsverama arī kombinēta preparāta izvēle (insulīns + GLP–1 agonists).
Citi
Retāki MODY veidi KCNJ11, ABCC8 un INS mutācijas rada līdz 1 % no MODY. Citi gēni, piemēram, IPF1 (pazīstams arī kā PDF1), NEUROD1, BLK, KLF11, CEL, aprakstīti tikai nedaudzos gadījumos, ģenētiskie pierādījumi ne vienmēr ir pārliecinoši.
Kad aizdomāties par diagnozi?
MODY diagnoze jāapsver, ja ir klīniskas pazīmes, kas nav raksturīgas 1. tipa cukura diabētam:
- ģimenes anamnēzē cukura diabēts, kas skar divas paaudzes,
- nav autoimunitātes (negatīvas antiGAD, Langerhansa saliņu antivielas),
- augsts c–peptīdu līmenis piecus gadus pēc diagnozes noteikšanas,
- stabila nepastāvīga hiperglikēmija tukšā dūšā.
Šie pacienti ir piemēroti kandidāti molekulārai ģenētiskai testēšanai. Pacientus ar MODY nereti nepareizi klasificē kā 1. vai 2. tipa cukura diabēta pacientus, tāpēc tiek ordinēta neatbilstoša terapija!
MODY versus 1. vai 2. tipa cukura diabēts
MODY klīniskās iezīmes var pārklāties ar 2. tipa cukura diabētu, diagnozi padarot sarežģītu. Jauniem pacientiem ar 1. vai 2. tipa cukura diabētu un MODY var būt līdzīgi simptomi: svara zudums, polidipsija un niktūrija. Tiek ziņots par pozitīvu ģimenes vēsturi gan MODY, gan 2. tipa cukura diabēta gadījumā.
Aizkuņģa dziedzera autoantivielas un c–peptīdu līmenis serumā vai urīnā palīdz atšķirt MODY no 1. tipa cukura diabēta. Tiek ziņots, ka aizkuņģa dziedzera saliņu autoantivielas pacientiem ar MODY (t.i., GAD un IA–2) sastopamas tikpat bieži kā vispārējā populācijā (< 1 %), [14] tāpēc to klātiene MODY diagnozi padara ļoti mazticamu.
MODY diabēta gadījumā (atšķirībā no 1. tipa cukura diabēta) ir saglabāta endogēnā insulīna ražošana, 1. tipa cukura diabēta gadījumā pēc medusmēneša perioda insulīns strauji mazinās. Iesaka izrēķināt arī t.s. 120 minūtes ilgo postprandiālo urīna c–peptīda kreatinīna attiecību (UCPCR). UCPCR ≥ 0,2 nmol/mmol (pēc lielākās maltītes) pacientiem > 5 gadus pēc diagnozes ir ar 97 % jutību un 96 % specifiskumu, lai diferencētu HNF1A/HNF4A MODY no 1. tipa cukura diabēta. Bērniem un jauniešiem ar 1. tipa cukura diabētu UCPCR ir ievērojami mazāks (0,05 nmol/mmol), salīdzinot ar tiem, kam ir MODY (3,51 nmol/mmol) un 2. tipa cukura diabēts (4,01 nmol/mmol), un tas ir specifiski. [15]
Holesterīns un citi marķieri
ABL holesterīna līmenis ir augstāks HNF1A–MODY nekā 2. tipa cukura diabēta gadījumā, tāpēc tos var izmantot kā biomarķierus, lai MODY atšķirtu no 2. tipa cukura diabēta.
Kā papildu marķieri var izmantot augsti jutīgo C reaktīvo proteīnu (hs–CRP), tas ir ievērojami zemāks HNF1A–MODY, salīdzinot ar 1. tipa cukura diabētu, 2. tipa cukura diabētu un GCK–MODY tipa diabētu (vidēji 0,20 mg/l), salīdzinot ar pacientiem ar 1. tipa cukura diabētu, 2. tipa cukura diabētu vai GCK–MODY (vidēji 0,81 mg/l), kā arī pacientiem, kas nav cukura diabēta pacienti (vidēji 0,48 mg/l).
Hs–CRP apvienošana ar citiem klīniskajiem kritērijiem sasniedz jutīgumu un specifiskumu, kas tuvojas 80 %, diferencējot HNF1A–MODY no citiem diabēta apakštipiem. [16]
Ģenētiskā izmeklēšana
Molekulārā ģenētiskā testēšana, izmantojot DNS sekvencēšanu, ir “zelta standarts” MODY diagnosticēšanai, un to piedāvā specializēti centri visā pasaulē. MODY gēnu panelis, ko nosaka biežāk: ABCC8, BLK, CEL, GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A, INS, KCNJ11, KLF11, NEUROD1, NKX2–2, PAX4, PDX1, RFX6, ZFP57. Vispārējā molekulāri ģenētiskā testēšana nav ne praktiska, ne iespējama, bet, lai identificētu pacientus, kam nepieciešama molekulāri ģenētiskā testēšana, var izmantot MODY varbūtības kalkulatoru tiešsaistē (http://www.diabetesgenes.org/content/mody-probability-calculator) vai lietotnes veidā (Diabetes Calculator), ko var lejupielādēt no Apple Store.
Ārstēšana
MODY diagnostika precīzi ļauj sākt piemērotāko terapiju un novērš nepielāgotu un nevajadzīgu terapiju. Pacientiem ar apstiprinātu GCK–MODY nav nepieciešama ārstēšana, izņemot gestācijas diabēta gadījumā.
HNF1A un HNF4A MODY sākotnēji var ārstēt ar uztura un dzīvesveida izmaiņām, bet šiem pacientiem var būt augsts glikozes līmenis pēc maltītes. Tā kā bēta šūnu funkcija laika gaitā pasliktinās, nepieciešama farmakoloģiska terapija, lai novērstu ar diabētu saistītās komplikācijas. Pacienti ar HNF1A un HNF4A ir īpaši jutīgi pret sulfonilurīnvielām, [17] kas ir visefektīvākā terapija. Pierādīts, ka sulfonilurīnviela glikēmijas kontroli uzlabo labāk nekā terapija ar insulīnu.
Lai izvairītos no hipoglikēmijas, sākotnējā sulfonilurīnvielas deva ir viena ceturtā daļa no parastās sākuma devas pieaugušajiem. Pacientus gadu desmitiem var uzturēt ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem mazās devās (t.i., 20—40 mg gliklazīda dienā).
KOPSAVILKUMS
- Aptuveni 5 % cukura diabēta gadījumu nav ne 1. tipa, ne 2. tipa cukura diabēts.
- Jāapdomā MODY diabēta diagnoze, ja diabēts sākas jaunam cilvēkiem, kam nav autoimunitātes, nav insulīnrezistences vai aptaukošanās, ir saglabāts C peptīds.
- Jādomā par vienojošu diagnozi cilvēkiem ar diabētu un citām klīniskajām izpausmēm.
- Retas diabēta formas diagnosticēšana var precizēt ārstēšanu, kas nozīmē insulīna lietošanas pārtraukšanu, piemēram, HNF1A, HNF4A, ABCC8 mutāciju gadījumā.
- Risks 2. tipa cukura diabēta attīstībai MODY tipa diabēta pacientiem ir tāds pats kā vispārējā populācijā.
- Vispārējā molekulāri ģenētiskā testēšana nav ne praktiska, ne iespējama. Lai identificētu pacientus, kam nepieciešama molekulāri ģenētiskā testēšana, var izmantot
- MODY varbūtības kalkulatoru tiešsaistē vai tālruņa lietotnes veidā.
