Pirmie pētījumi mikroalbuminūrijas jomā pieder izcilam amerikāņu diabēta pētniekam Harijam Kīnam (Harry Keen, 1. attēls), kurš pirms vairāk nekā 50 gadiem publicēja pirmos rakstus par mikroalbuminūriju.
[1; 2] 1984. gadā trīs pētnieki — Gian Carlo Viberti, Hans–Henrik Parving un Carl Eric Mogensen (2. attēls) sasaistīja cukura diabētu un mikroalbuminūrijas attīstību.
Šie paši zinātnieki ar terminu “mikroalbuminūrija” saprot urīnā izdalītā albumīna daudzumu 30—300 mg/dn robežās. Pēdējos gados ir ieteikumi mikroalbuminūrijas vietā lietot terminu “mēreni paaugstināta albuminūrija” un makroalbuminūrijas vietā — “ievērojami paaugstināta albuminūrija”. Terminu “normoalbuminūrija” atstāj nemainītu. [4]
Nieru fizioloģiskais raksturojums
Lai saprastu mikroalbuminūrijas nozīmi, neliels atgādinājums no nieru fizioloģijas. Glomerulu filtra (3. attēlā) sastāvdaļas ir glomerula kapilāra lūmens ar kapilāra fenestrētā endotēlija šūnām (GEnC), ko pārklāj negatīvi lādētais glikokaliksa slānis. Nākamā kārta ir glomerula bazālā membrāna (GBM), tad glomerula viscerālā epitēlija šūnas jeb podocīti, kas veido podocītu kājiņas, starp kurām atrodas t.s. diafragmas spraugas. Filtrācijas procesu cauri glomerulu filtram attēlo zilās bultiņas. Cauri glomerulu filtram filtrējas ūdens, elektrolīti, neliela izmēra molekulas un arī proteīni.
3. attēls
Glomerulu filtra uzbūve
Cauri glomerulu filtram izfiltrējies proteīns tiek reabsorbēts proksimālā tubuļa un Henles cilpas šūnās ar megalīna un kubilīna palīdzību (tubulārās reabsorbcijas mehānisms 4. attēlā). Reabsorbējoties interstīcijā, sāk veidoties nespecifisks iekaisuma process, kas attīstīsies līdz nefrosklerozei un klīniski nieru funkciju zudumam. Ar skaitli 1 atspoguļots mehānisms, kā varētu veidoties cilindrs tubuļa lūmenā. Tikai neliela daļa no izfiltrētā proteīna paliek gala urīnā, un tā daudzums normālos apstākļos nedrīkst pārsniegt 150 mg/dnn.
4. attēls
Reabsorbcijas mehānisms nefrona tubulārajā daļā
Proteinūrijas mehānisms
Kas ir proteinūrijas mehānisma pamatā? Pastāv trīs galvenie mehānismi.
- Glomerula bojājuma rezultātā pastiprināta glomerulu filtrācija.
- Nieru tubulārā bojājuma rezultātā nenotiek pilnīga proteīnu reabsorbcija un epitēlija šūnas var producēt un izdalīt t.s. tubulāros proteīnus (piemēram, Tamma—Horsfāla proteīnus).
- Pastiprināta plazmas proteīnu filtrācija sakarā ar lielu tā koncentrāciju asinīs (piemēram, multiplās mielomas proteīnu).
Shematisks mikroalbuminūrijas mehānisms 5. attēlā: patoloģijas būtība slēpjas glomerulu filtra caurlaidībā, un tā bojājuma agrīna pierādīšana ar mikroalbuminūrijas klātieni ir ļoti būtiska. Viens no glomerulārās proteinūrijas iemesliem ir cukura diabēta izraisīta palielināta glomerulu filtra caurlaidība. Cukura diabēta gadījumā 20—40 % pacientu veidojas diabēta nieru slimība — diabētiskā nefropātija (DN). Nierēs cukura diabēts izraisa iespējamas morfoloģiskas pārmaiņas, kas secīgi izpaužas kā:
5. attēls
Tradicionālā izpratne par albuminūrijas veidošanos
- glomerula bazālās membrānas hialinoze un tās sabiezēšanās, kas izraisa hiperfiltrāciju un pakāpeniski mazina glomerulu filtra funkcionālo spēju,
- glomerula mezangiālā matriksa ekspandēšanās, ko veicina nespecifiska iekaisuma attīstība ar sekojošu sklerozēšanos,
- glomerula epitēlija šūnu jeb podocītu kājiņu saplūšana, kas arī ir svarīgs faktors, lai veicinātu proteinūriju,
- visu iepriekšminēto bojājumu sekas sākumā ir nodozas, pēc tam arī difūzas nefrosklerozes attīstība ar hroniskas nieru slimības (HNS) terminālas stadijas veidošanos un nepieciešamību pēc nieru aizstājterapijas (NAT).
Proteinūrija būtu labākais veids, kā pierādīt cukura diabēta attīstības sākumu nierēs un sākt savlaicīgu nefroprotektīvu terapiju, kas par vairākiem gadiem pagarinātu cilvēka mūžu bez NAT. [9]
Proteinūrija un albuminūrija
Priekšstats par sakarībām starp proteinūriju un albuminūriju redzams 6. attēlā. Proteinūrijas klātiene laboratoriski pierādāma, kad tā sasniedz koncentrāciju vismaz 500 mg/dnn. Ideālais variants būtu noteikt vienu no kopējās proteinūrijas sastāvdaļām — albumin-ūriju. Raksta sākumā pieminētie autori jau kopš pagājušā gadsimta 80. gadiem pierādījuši albuminūrijas svarīgumu.
6. attēls
Proteinūrijas un mikroalbuminūrijas savstarpējās attiecības
6. attēlā 500 mg/dnn proteinūrija atbilst 300 mg/dnn albuminūrijai, un šo albuminūrijas skaitli mēs apzīmētu kā “makroalbuminūriju” vai “klīnisku proteinūriju”. Savukārt olbaltumu zudumu urīnā virs normas (150—500 mg/dnn), kas jau ir patoloģija, mēs nevaram konstatēt agrīni, taču ir iespējams noteikt albumīna koncentrāciju urīnā, un albumīna daudzumu 30—300 mg/dnn apzīmē ar terminu “mikroalbuminūrija”. Šis stāvoklis liecina par agrīnu nieru patoloģiju, kas jau ir pierādāma. Albuminūriju zem 30 mg/dnn apzīmē par “normoalbuminūriju”, un tā atbilst normālai fizioloģiskai proteinūrijai.
Laboratoriskā diagnostika
Laboratoriski proteinūriju urīnā var noteikt šādi:
- proteīna noteikšana parastā urīna analīzē, izsaka mg/l,
- proteīna noteikšana 24 stundās sakrātā urīnā, izsaka mg/dnn (norma < 500 mg/dnn),
- proteīnu (olbaltumu) urīnā vienreizējā urīna paraugā nosaka attiecībā pret kreatinīna koncentrāciju urīnā, izsakot mg/g, norma < 500 mg/g. [11]
No šīm metodēm priekšroka trešajam variantam — proteīna/kreatinīna attiecībai, jo vienkārša olbaltuma noteikšana urīnā ir tikai orientējoša un visai neprecīza metode. Līdzīgi var noteikt arī albumīnu urīnā kvalitatīvi ar strēmelītes raudzi vai kvantitatīvi, izsakot attiecīgi vai nu mg/dnn, vai mg/g kreatinīna. Albumīna noteikšanas metodēm izmanto vai nu imūnfermentatīvu analīzi ar ELISA (enzyme–linked immunoabsorbent assay), vai HPLC (high–performance liquid chromatography). Mikroalbuminūrija jānosaka urīna rīta porcijā, kad parasti tā ir par 20 % zemāka nekā dienas laikā. Ja atbilde pozitīva — jāatkārto, lai izslēgtu pseidopozitīvu atbildi. [13] Mikroalbuminūrijas noteikšanas algoritms atspoguļots 7. attēlā.
7. attēls
Mikroalbuminūrijas noteikšanas algoritms
Kāda ir diagnostiskā taktika?
Vispirms olbaltuma noteikšana urīnā ar strēmelītes raudzi. Ja atbilde pozitīva, koriģē visus stāvokļus, kas varētu dot šādu atbildi: dekompensēta sirds mazspēja, pēc fiziskas pārslodzes, drudža, urīnceļu infekcijas, miega apnojas sindroma gadījumā u.c. Ja pēc šo apstākļu izslēgšanas olbaltums urīnā tomēr saglabājas, nosaka tā daudzumu un sāk terapiju kā klīniskas proteinūrijas diabēta nefropātijas pacientam. Ja atbilde uz olbaltuma noteikšanu urīnā ir negatīva, jānosaka mikroalbuminūrijas klātiene. Ja olbaltuma noteikšana urīnā ar strēmelītes raudzi ir negatīva, nosaka mikroalbuminūriju.
Šis ir ļoti svarīgs moments klīniskā ārsta praksē. Neatkārtot mikroalbuminūrijas noteikšanu, ja pacientam jau ir pierādīta proteinūrija! Ja mikroalbuminūrijas atbilde divas reizes ir negatīva, to atkārto pēc gada. Ja mikroalbumin-ūrijas atbilde ir pozitīva, novērš visus jau pieminētos iespējamos pseidomikroalbuminūrijas un proteinūrijas iemeslus un vēlreiz pārbauda mikroalbuminūrijas esību. Pozitīvas atrades gadījumā atkārtota pārbaude pēc 3—6 mēnešiem. Ja joprojām ir pierādīta mikroalbuminūrija, jāsāk pacienta ārstēšana, par ko nedaudz vēlāk.
Hroniska nieru slimība
Mikroalbuminūrijas pierādīšana ir viens no agrīnajiem un galvenajiem DN simptomiem. Pacientiem ar pierādītu 1. vai 2. tipa cukura diabētu nieru bojājums tālāk izraisa nieru funkciju samazināšanos: glomerulārās filtrācijas ātruma (GFĀ) krišanos, arteriālas hipertensijas progresēšanu, ļoti bieži — diabētiskas retinopātijas veidošanos. [15] Ar 2002. gadu klīniskajā praksē sāk ieviesties jauna hroniskas nieru slimības (HNS) definīcija un klasifikācija. HNS pamatojums — slimības ilgums vairāk nekā trīs mēnešus. Definīcijas pamatā ir divi galvenie punkti.
- Nieru bojājums, kas ietver:
- urīna analīzēs pierādītu proteinūriju un/vai eritrocītūriju,
- pārmaiņas nieru vizualizācijas metodēs,
- pārmaiņas bioķīmiskajos un citos laboratoriskajos izmeklējumos,
- klīniskajā ainā — arteriāla hipertensija un tūskas.
- GFĀ pazemināšanās < 60 ml/min. ar vai bez nieru bojājuma.
Definīcijā iekļauta arī proteinūrija, sākot no albuminūrijas > 30 mg/g kreatinīna. Samērīgi albuminūrijas pakāpei HNS iedala trīs stadijās (A klasifikācija), daži autori 3. stadijā vēl izdala smagu jeb nefrotisku proteinūriju (olbaltums urīnā > 3,5 g/dnn). G klasifikācija ietver skaitļus pēc glomerulārās filtrācijas traucējumu pakāpes, kopā piecas stadijas, 3. stadiju iedala vēl a un b apakšstadijā. Klasifikācijas principi 1. tabulā. Jau minēts viens no galvenajiem iemesliem, kāpēc pacientam attīstās termināla HNS stadija, proti, DN un arteriāla hipertensija. Tikai pēc tam seko tādas nieru slimības kā hronisks glomerulonefrīts un autosomāli dominanta nieru policistoze. Malaizijā un Singapūrā DN pacientu skaits ir 67—66 % no visiem HNS pacientiem, Latvijā apmēram 15 %. [18]
1. tabula
Hroniskas nieru slimības G un A klasifikācijas
Kur slēpjas risks?
Kāpēc albuminūrija un mikroalbuminūrija ir tik svarīgas nieru funkcionālā stāvokļa novērtēšanā? Atbilde slēpjas slimības prognozē. Mikroalbuminūrija asociējas ar citiem kardiovaskulārā riska faktoriem: iekaisuma rādītājiem, endotēlija disfunkcijas marķieriem u.c. [19] Mikroalbuminūrija gandrīz divkārt palielina kardiovaskulāro saslimstību un letalitāti gan diabēta, gan nediabēta pacientiem. [20]
Ne velti Eiropas Hipertensijas biedrības vadlīnijās par hipertensijas diagnostikas un terapijas jautājumiem mikroalbuminūrija iekļauta kā arteriālas hipertensijas riska faktors. [21] Mikroalbuminūrija pierādīta kā riska faktors dažādu slimību gadījumā, kuras izraisa nieru bojājumu. Tabulā uzskaitītas biežākās patoloģijas, kad konstatē mikroalbuminūriju.
Par mikroalbuminūrijas ievērojamo lomu liecina pēdējie dati no 29. Eiropas Hipertensijas biedrības sanāksmes Milānā šā gada 22. jūnijā: divi vadošie Eiropas zinātnieki mikroalbuminūrijas pētījumos Redon (9. attēls) un Morganti (10. attēls) diskutēja par to, vai mikroalbuminūrijas noteikšanu nozīmēt kā rutīnas metodi. Jāatzīmē, ka Redon par mūža pētījumiem mikroalbuminūrijas jomā šajā Milānas sanāksmē saņēma prestižo zviedru kardiologa Bjorn Folkow (1921—2012) vārdā nosaukto balvu.
9. attēls
Josep Redon (Valensijas Universitāte, Spānija)
10. attēls
Alberto Morganti (Milānas Universitāte, Itālija)
Kopsavelkot varam uzskatīt, ka DN diagnozes pierādīšanai ir nepieciešama mikroalbuminūrijas noteikšana. Pārējo slimību gadījumā mikroalbumin-ūrija var veicināt nieru slimības progresēšanu, taču tās noteikšana nav tik obligāta, cik cukura diabēta pacientiem. Mikroalbuminūrijas pierādīšana ir viens no galvenajiem diabētiskas nefropātijas diagnozes stūrakmeņiem. Slimības, kuru gadījumā atrod mikroalbuminūriju, apkopotas 2. tabulā.
2. tabula
Biežākās slimības, kuru gadījumā atrod mikroalbuminūriju
Ārstēšanas iespējas
Kāda ir tālākā ārstēšanas taktika pacientam, kam atrod mikroalbuminūriju? Galvenie terapijas virzieni:
- pamatslimības terapija; ja tas ir cukura diabēts, tad adekvāta un efektīva hiperglikēmijas korekcija (insulīns vai perorāli lietojamie hipoglikemizējošie līdzekļi),
- ievērot adekvātu šķidruma uzņemšanu, lai neveicinātu pārlieku hiperhidratāciju,
- ievērot cukura diabēta diētas ierobežojumus, ņemot vērā arī vārāmās sāls patēriņu un citu elektrolītu (K, Ca, Mg) uzņemšanu,
- ievērot pacientam adekvātu fizisku slodzi,
- nesmēķēt, nelietot alkoholiskos dzērienus,
- no medikamentozās terapijas pirmajā vietā liekami angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI) un angiotensīna 2 receptoru antagonisti (ARB), mazāku lomu varbūt spēlē citi renīna—angiotensīna—aldosterona sistēmas blokatori: tiešie renīna inhibitori, minerālkortikoīdu receptoru blokatori (spironolaktons, eplerenons),
- no kalcija kanālu blokatoriem minami verapamils un diltiazēms, ko savos darbos īpaši akcentē arī Bakris,
- jebkurš arteriālo hipertensiju pazeminošs preparāts šajā gadījumā ir jāuzskata par nefroprotektīvu,
- slimniekam HNS 3.b stadijā rekomendējama nefrologa konsultācija, tālākās stadijās terapija cieši jāsaskaņo ar nefrologu.
Kad lietot AKEI vai ARB?
Nav pārliecinošu pierādījumu par renīna—angiotensīna sistēmas blokādes efektivitāti pacientiem ar cukura diabētu un normoalbuminūriju bez arteriālas hipertensijas. [17] Taču mikroalbuminūrija diabēta pacientam neatkarīgi no arteriālās hipertensijas jau ir indikācija terapijai ar AKEI vai ARB, bet arteriāla hipertensija ar mikroalbuminūriju vai klīnisku proteinūriju ir stingra indikācija AKEI vai ARB lietošanai.
