Medikamentu izraisītas nefropātijas

Medicīnā lietotie preparāti veiksmīgi cīnās ar slimību, bet tajā pašā laikā ārstam jāapzinās, ka medikaments vai tā metabolīti tiks izvadīti no organisma un ir divi galvenie ceļi, caur ko tas notiek, - gremošanas orgānu sistēma un nieres. [1]

Medikamenti var ietekmēt nieru funkcionālās spējas, un galvenie ietekmes mehānismi būtu:

• nieres ir viens no galvenajiem orgāniem, kas no organisma izvada dažādus medikamentus un ūdenī šķīstošus metabolītus;
• nierēs ieplūst daudz asiņu (līdz 25% no sistoles tilpuma), līdz ar to arī liels medikamentu daudzums nonāk nierēs;
• daudzi medikamenti stiprā koncentrācijā nonāk kanāliņu lūmenā, kas var pat 1000 reižu pārsniegt to koncentrāciju asinīs;
• medikamentu koncentrācija nieru medullārā slāņa interstīcijā vairākkārt pārsniedz to koncentrāciju citos audos;
• Henles cilpas ascendējošā epitēlija šūnas ir ļoti jutīgas pret skābekļa trūkumu, un samazināta skābekļa piegāde šīm šūnām veicina to bojāšanos.

Galvenie nieru sindromi

"Pseidopozitīva" nieru mazspēja

Veidojas gadījumos, kad medikaments ietekmē kreatinīna tubulāro sekrēciju. Šajā gadījumā paaugstinās kreatinīna līmenis asinīs. To novēro, ja lieto šādas vielas: kreatīnu, fibrātu grupas preparātus, trimetoprimu, cimetidīnu.

Nefrotisks sindroms

Aprakstīts, ja lieto NSPL, zelta preparātus, penicilamīnu, alfa interferonu.

Nefrītisks sindroms

Novēro saistībā ar mikroangiopātiju veidošanos - ciklosporīns A, orāli lietojamie kontracepcijas preparāti, mitomicīns.

Tubulāri sindromi

• Klasisks Fankoni sindroms - fosfatūrija ar hipofosfatēmiju, glikozūrija, proteīnūrija (aminoacidūrija), hiperurikozūrija, bikarbonātu reabsorbcijas samazināšanās ar renālu tubulāru acidozi. Galvenie preparāti, kas to veicina, varētu būt tetraciklīns, cisplatīns, adefovirs, cidofovirs, valproāts, 6 merkaptopurīns.
• Proksimāla tubulāra acidoze - acetazolamīds.
• Hipokaliēmija (zudumi ar urīnu) - amfotericīns B.
• Hiperkaliēmija (hiporeninēmija/hipoaldosterinēmija) - β blokatori, NSPL, AKEI, ARB.
• Hipomagniēmija (zudumi ar urīnu) - amfotericīns B, cisplatīns.
• Distāla renāla tubulāra acidoze - amfotericīns B.
• Bezcukura diabēts - litijs, amfotericīns B, cidofovirs, foskanets.

Akūta nieru mazspēja

Medikamenti ir svarīgs etioloģisks faktors stacionārā iegūtai akūtai nieru mazspējai (ANM). Samazināta asins apgāde nierēs veicina prerenālas ANM attīstību. Biežāk pieminētie preparāti, kas mazina renālu perfūziju, ir nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NSPL), angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitori (AKEI), angiotensīna II receptoru blokatori (ARB), diurētiskie preparāti, rentgenkontrastvielas, ciklosporīns A, interleikīns.

Akūtas tubulāras nekrozes veidošanos var veicināt tādi medikamenti kā antibiotikas (aminoglikozīdi, cefalosporīni, amfotericīns B, rifampicīns, vankomicīns), NSPL un analgētiskie preparāti (diklofenaks, indometacīns, acetaminofēns), rentgenkontrastvielas, kalcineirīna inhibitori (ciklosporīns, takrolīms), antineoplastiskie preparāti (cisplatīns), antivirāli līdzekļi (alfa interferons, foskarnets), imūnmodulatori (imūnglobulīni), statīni (atorvastatīns, simvastatīns).

Akūts intersticiāls nefrīts parasti veidojas kā imūnalerģisks nieru bojājums (antibiotikas, NSPL, analgētiskie preparāti, pretkrampju līdzekļi, diurētiķi, allopurinols, dopegits, azatioprīns, ciklosporīns, cimetidīns, interferons, omeprazols, fenofibrāts, probenecīds, varfarīns, propranolols, sranitidīns).

No visām intrahospitālajām ANM 18-33% ir medikamentu izraisītas. Kā riska faktori šajos gadījumos jāmin sastrēguma sirds mazspēja, smagas aknu slimības, iepriekšēja nieru slimība, gados veci pacienti un organisma dehidratācija. Šeit īpaši jāizceļ NSPL inducēts akūts intersticiāls nieru bojājums, ko daži autori kā galveno iemeslu min pat 20% gadījumu (skat. 1. attēlu).

Akūts intersticiāls nefrīts

Parasti nieru bojājums nav atkarīgs no preparāta devas, bet gan no imunoloģiski nosacīta bojājuma mehānisma. Galvenās klīniskās izpausmes ir nieru funkciju traucējumi (100%), kas 40% gadījumu var būt dialīzes atkarīgi. 50% gadījumu var konstatēt hematūriju, 60% proteīnūriju, 40% vispārīgus simptomus (drudzi, izsitumus uz ādas, artralģijas), 40% gadījumu konstatē eozinofīliju. [2] Biežākie medikamenti, kas varētu izraisīt akūtu intersticiālu nefrītu, uzskaitīti tabulā. [3; 4]

Hroniska nieru slimība

Hroniska nieru slimība ir hroniska intersticiāla nefrīta izpausme un parasti saistīta ar ilgstošu dažādu medikamentu (analgētiskie preparāti, NPIL, litijs, ciklosporīns A, takrolīms) un vielu (aristolohiju saturoši augu valsts produkti) lietošanu.

Urīnizvadceļu sindromi

• Urīna retence - atropīns.
• Nieru papillāra nekroze - analgētiskie līdzekļi un NSPL.
• Nierakmeņu slimība - paši medikamenti piedalās konkrementa veidošanās procesā - sulfanilamīdi, efedrīns, indinavirs, aciklovirs, ganciklovirs, amoksicilīns, metotreksāts (skat. 2. attēlu).

  

Konkrementu sastāvā var ietilpt arī medikamentu metabolisma produkti - allopurinols.

Daži preparāti var veicināt urīnskābes kristālu veidošanos - fenilbutazons.

C vitamīns, dzērveņu sula var veicināt oksalātu akmeņu attīstību.

Urīnizvadceļu karcinoma

Daži medikamenti var būt karcinogēni un stimulēt uroteliālu audzēju attīstību - analgētiskie līdzekļi, aristolohiju saturoši augu valsts preparāti.

Klīniskajā medicīnā biežāk lietoto preparātu grupas

AKEI un ARB

Funkcionāla akūta nieru mazspēja

Renīna-angiotensīna sistēma uztur normālu glomerulārās filtrācijas ātrumu (GFĀ), ja kādu iemeslu dēļ pazeminās nieru perfūzijas spiediens. Akūtu GFĀ krišanos novēro tad, ja pacients lieto AKEI (angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru) vai ARB (angiotensīna II receptoru blokatoru) (skat. 3. attēlu). Attēlā parādīta AKEI/ARB iedarbība uz renālo asinscirkulāciju un filtrāciju. Ja lieto šos preparātus, glomerula aferentā arteriola paliek iepriekšējā diametrā, bet eferentās arteriolas diametrs palielinās, un sekas ir intraglomerulārā spiediena pazemināšanās un līdz ar to arī glomerulārās filtrācijas samazināšanās. Veidojas akūtas prerenālas nieru mazspējas aina, ko vēl vairāk pastiprina:

• bilaterāla nieru artēriju stenoze;
• nieru artērijas stenoze vienīgajā nierē (arī nieres allotransplantātā);
• sastrēguma sirds mazspēja;
• progresējoša hroniska nieru slimība (HNS).

  

Katrā no šiem gadījumiem GFĀ samazināšanos veicinās šķidruma zudums (proti, diurētisko līdzekļu lietošana). Riska pacientu galvenā profilakse šajos gadījumos:

• lietot īslaicīgas darbības preparātus;
• devu piemērot nieru funkcionālajam stāvoklim;
• terapiju sākt ar mazāko devu, terapijas gaitā graduēti titrēt devu;
• izvairīties no organisma dehidratācijas;
• īslaicīgi pārtraukt diurētisko līdzekļu lietošanu.

Tā kā iespējama hiperkaliēmijas attīstība, vajadzētu izvairīties no NSPL līdztekus lietošanas.

Membranoza glomerulopātija

Šis glomerulopātijas veids aprakstīts pacientiem ar iepriekš zināmu nieru slimību, kas ārstēta ar lielām kaptoprila devām. [5]

Akūts intersticiāls nefrīts

Līdzīgi kā iepriekšējā patoloģijā dažkārt novērots, ja lietots kaptoprils.

Aminoglikozīdi

Aminoglikozīdi filtrējas glomerulos un var tikt reabsorbēti proksimālā izlocītā kanāliņa S1/S2 šūnās ar megalīna nodrošinātu endocitozi. Aminoglikozīdi var akumulēties šūnu lizosomās un izraisīt kanāliņa šūnu apoptozi un nekrozi. Šī nefrotoksicitāte izpaužas ar neoligūrisku ANM un iespējama 5-25% gadījumu.

Galvenie riska faktori, kas veicina aminoglikozīdu grupas nefrotoksicitāti:

• gados vecs pacients;
• iepriekš bijusi nieru slimība;
• sieviete;
• hipohidratācija;
• hipokaliēmija un hipomagnēmija;
• aknu slimības;
• sepse;
• citu nefrotoksisku preparātu lietošana.

Galvenie profilaktiskie pasākumi:

• lietot mazāk toksiskus aminoglikozīdu grupas preparātus (amikacīns < gentamicīns);
• lietot iespējami īslaicīgāk;
• devu piemērot nieru funkcionālo spēju traucējumiem.

Pavājināta preparāta koncentrācija serumā nepasargā no nefrotoksicitātes veidošanās.

Analgētiskie līdzekļi

Analgētiskie līdzekļi ir plaša bezrecepšu medikamentu grupa, ko lieto sāpju mazināšanai, kuras atšķiras pēc etioloģijas. Dažu autoru dati liecina, ka analgētisko līdzekļu lietotāju skaits ASV sasniedz pat 5,3% populācijas.

Analgētisko līdzekļu radītu nefropātiju raksturo lēni progresējoša hroniska nieru slimība, kas veidojas tad, ja ilgstoši (vairāku gadu garumā) ikdienā lietotas pretsāpju preparātu kombinācijas, ko agrāk galvenokārt veidoja fenacetīns (kam arī pirmo reizi aprakstīja nieru pārmaiņas), bet mūsdienās paracetamols vai aspirīns, un sevišķi nieru bojājumu stimulē atsevišķi vai kombinācijās lietots kodeīns vai kofeīna preparāti.

Analgētiskas nefropātijas gadījumā morfoloģiski novēro intersticiālu fibrozi, īpaši nieres medullārajā slāni, ar papillāru nekrozi un subendoteliālu kapilāru sklerozi (skat. 1. attēlu).

Vizualizācijas metodes (informatīvākā ir datortomogrāfija) pierāda nieru izmēru samazināšanos, nelīdzenas nieru kontūras un papillāras kalcifikācijas pazīmes.

Klasiski analgētisko līdzekļu nefropātija vēsturiski aprakstīta ilgstošas fenacetīna lietošanas gadījumā ar hroniska intersticiāla nefrīta veidošanos, un to ļoti bieži pavadīja ļaundabīgu audzēju attīstība nieru urotēlija gļotādā. Kopš fen-acetīna izņemšanas no klīniskās prakses terapijā izmanto fenacetīnu nesaturošus analgētiskos preparātus un aktualizējas jautājums, vai arī šie preparāti ir riskanti nefrotoksicitātes attīstībai. Dažos pētījumos konstatēts, ka paracetamola ilgstoša lietošana var izraisīt hroniskas nieru slimības attīstību, kamēr citi autori nieru bojājuma attīstību citādi veseliem cilvēkiem nenovēro, lai gan viņi desmitiem gadu lietojuši aspirīnu vai paracetamolu. Tomēr mūsdienu nefrologi vērš uzmanību uz ilgstošas analgētisko līdzekļu lietošanas ierobežošanu, sevišķi pacientiem ar iepriekš pierādītu nieru patoloģiju.

Analgētiskās nefropātijas gadījumos nav nekādas specifiskas terapijas un pacientu ārstēšana vairāk vai mazāk ir simptomātiska: pacients jānovēro dinamikā un nepieciešamības gadījumā jārosina nieru aizstājterapija (NAT) - hroniska hemodialīze vai peritoneālā dialīze.

Antivirāla terapija

Aciklovirs

Aciklovirs var veidot kristālus nieru kanāliņos un aizvērt to lūmenu. To parasti var novērot, ja pacientam intravenozi ievada lielu preparāta devu vienmomenta injekcijas veidā un vienlaikus pacientam ir intravaskulārā hipohidratācija. Akūta nieru mazspēja var attīstīties 24-48 stundās, atsevišķos gadījumos, lai palīdzētu pacientam, nepieciešama akūta hemodialīze. Klīniskā izpausme var būt sāpes vēderā, bet biežāk slimības gaita ir asimptomātiska. Urīna analīzē var novērot hematūriju un leikocitūriju, bet, izmeklējot padziļināti, polarizācijas mikroskopijā var atrast adatveidīgus kristālus (skat. 4. attēlu).

Pārtraucot zāļu lietošanu un intravenozi ievadot pietiekami daudz šķidrumu, nieru funkcijas normalizējas. Šīs nefropātijas profilaksē svarīgi izvēlēties optimālo aciklovira devu konkrētam pacientam, piemērotu šķidruma ievadi un sekot nieru funkcionālajām spējām, īpašu uzmanību veltot pacientiem, kam jau ir kāda nieru patoloģija. [6]

Cidofovirs

Preparātu cidofoviru lieto citomegalovīrusu izraisīta retinīta ārstēšanai pieaugušiem ar iegūtu imūndeficīta sindromu. Zāļu aprakstā teikts, ka preparāts nav lietojams pacientiem ar nieru funkciju traucējumiem. Preparāts var radīt devas atkarīgu nefrotoksicitāti, kas izpaužas ar proteīnūriju (līdz 50% gadījumu), paaugstinātu kreatinīna līmeni serumā (12%), Fankoni sindromu (1%), retāk hronisku intersticiālu nefrītu vai nefrogēnu bezcukura diabētu. Ja preparāta devu samazina vai pārtrauc tā lietošanu, nieru funkcijas parasti atgriežas izejas līmenī. Lai mazinātu preparāta nefrotoksicitāti, rekomendēta probenecīda (urikozūrisks līdzeklis) lietošana vienlaikus ar pietiekamu šķidruma daudzumu intravenozi (zāļu apraksts tīmekļa vietnē ema.europa.eu/docs/lv...WC500052072).

Adefovira dipivoksils

Adefovirs indicēts hroniska B hepatīta ārstēšanai pieaugušajiem. Preparātu lieto perorāli pa 10 mg reizi dienā. Preparāta nefrotoksicitāte izpaužas ar proksimālo kanāliņu vidēji smagu bojājumu, jo preparāts no organisma izvadās glomerulārās filtrācijas un tubulāras ekskrēcijas veidā. Visiem pacientiem pirms terapijas jāaprēķina GFĀ un deva jāpiemēro nieru funkcijām (zāļu apraksts tīmekļa vietnē ema.europa.eu/docs/lv...WC500048079).

Foskarnets

Antivirāls preparāts, ko lieto herpes vīrusu un citomegalovīrusu izraisītu slimību ārstēšanā. Foskarneta lietošana var veicināt ANM attīstību, ko profilaktiski vajadzētu novērst ar adekvātu intravenoza šķidruma ievadi. Kreatinīna pieaugumu serumā novēro pat 45% gadījumu. Foskarnets var izraisīt arī nefrogēnu bezcukura diabētu.

Ganciklovirs

Uz nierēm iedarbojas līdzīgi kā aciklovirs. Var izraisīt precipitātu veidošanos nieru kanāliņu lūmenā, kas izvēršas par ANM. Profilakses un terapijas principi tādi paši kā aciklovira gadījumā.

Indinavirs

Preparātu lieto HIV infekcijas terapijā. Preparāts var veicināt kristalūriju un intrarenālu tubulāru obstrukciju (skat. 5. attēlu). Klīniskā aina var izpausties ar nieru kolikām, dizūriskiem traucējumiem, sāpēm sānos un makrohematūriju. Iespējama arī konkrementu veidošanās. Nieru bojājumi parasti ir atgriezeniski, kaut gan ir dati arī par smagu ANM un pat iespējamu pāreju uz HNS. Galvenā profilakse ir šķidruma intravenoza ievade (pat 2-3 l), lai hidratācija būtu maksimāla. [7]

Ritonavirs

Proteāzes inhibitoru klases antiretrovirāls preparāts, ko lieto HIV infekcijas ārstēšanai. Līdzīgi citiem pretvīrusu preparātiem var izraisīt ANM, sevišķi pacientiem, kam jau ir nieru slimība. Ja terapiju pārtrauc, nieru bojājums ir atgriezenisks.

Tenofovirs

Lieto HIV infekcijas un B hepatīta terapijā. Var novērot proksimālu renālu tubulopātiju. Var attīstīties arī nefrogēns bezcukura diabēts.

Rentgenkontrastvielu inducēta nefropātija

Rentgenkontrastvielu inducēta nefropātija (KIN) pirmo reizi aprakstīta pacientam ar mielomas slimību 1954. gadā. [8]

KIN definīcija: akūta nieru mazspēja, kas iestājas 48-72 stundas pēc kontrastvielas ievadīšanas, ja nevar atrast citu iemeslu nieru funkciju traucējumiem, kas izpaužas ar kreatinīna pieaugumu serumā par 26,5 µmol/l (> 0,3 mg/dl) 24 stundās vai relatīvos skaitļos palielināšanās par 1,5 reizēm no izejas līmeņa, kā arī urīna tilpuma samazināšanās < 0,5 ml/kg/h 6 stundās. [9]

KIN ir trešais biežākais ANM cēlonis (pēc hipohidratācijas un medikamentozas nefropātijas) un saistīts ar pacientu palielinātu saslimstību un mirstību. KIN veidojas kā sekas kontrastvielas tiešai toksicitātei uz nieru kanāliņa šūnām, renālas išēmijas attīstībai, osmolaritātes pārmaiņām un renālai vazokonstrikcijai. [1; 10] Pārmaiņas nierēs parasti konstatē proksimālo kanāliņu šūnās, kur veidojas vakuolas. KIN klīniskajai ainai biežāk raksturīga neoligūriska ANM, tāpēc savlaicīga diagnostika var radīt grūtības, jo pēc kontrastizmeklējuma nepieciešama pacienta stāvokļa laboratoriska kontrole (kreatinīns).

KIN galvenie attīstības riska faktori:

• iepriekš bijis nieru bojājums ar GFĀ< 60 ml/min./1,73 m2;
• diabētiska nefropātija un cukura diabēts arī bez nieru bojājuma;
• nestabila hemodinamika procedūras laikā;
• organisma hipohidratācija;
• sastrēguma sirds mazspēja;
• vecums > 75 gadi;
• nefrotoksiski medikamenti (NSPL);
• anēmija;
• hipoalbuminēmija;
• ļoti osmolāras kontrastvielas un lielā daudzumā.

Pirms kontrastizmeklējuma vajadzētu apsvērt iespējamo KIN attīstības risku pacientam un vēlreiz apdomāt rentgena kontrastizmeklēšanas nepieciešamību. Ja pacientam pirms tam nav noteikti nieru funkcionālie rādītāji, tie veicami obligāti. Kreatinīna līmenis serumā būtu jānosaka visiem pacientiem, kam ir palielināta varbūtība KIN attīstībai.

Lai izvairītos no iespējamas KIN, klīniskajā praksē vajadzētu izmantot vai nu maz osmolāras vai (vēl labāk) izoosmolāras kontrastvielas. Jāņem vērā arī ievadītās kontrastvielas tilpums un rentgenoloģisko izmeklējumu biežums.

KIN novēršanas galvenais profilaktiskais uzdevums ir normāla hidratācijas līmeņa no-drošināšana. Paaugstināta riska līmeņa pacientiem jau pirms izmeklējuma palielina uzņemtā šķidruma daudzumu. Izmeklējuma laikā un pēc tā tiek indicēta fizioloģiskā šķīduma intravenoza ievade 1,0-1,5 ml/kg/h vismaz 6 stundas pirms un pēc rentgenkontrastvielas izmantošanas. [11]

Pirms rentgenkontrastizmeklēšanas jāapsver jautājums par AKEI un ARB tālāku lietošanu, vismaz kontrastizmeklēšanas dienā. Literatūras dati rāda, ka nav medikamentu, kas ārstētu vai būtu lietojami profilaktiski, lai izvairītos no KIN. Bijuši mēģinājumi izmantot dopamīnu, fenoldopāmu, kalcija kanālu blokatorus, furosemīdu, mannitolu, teofilīnu, profilaktisku hemodialīzi, taču nav iegūti pārliecinoši pozitīvi rezultāti. Galvenais terapijā un profilaksē ir un paliek organisma adekvāta hidratācija.

Hipolipidemizējošie preparāti

Fibrāti

Šis grupas preparāti parasti neizraisa renālas blaknes un nerada smagus nieru funkciju traucējumus. Taču, ja līdztekus fibrātiem pacienti lieto statīnu grupas hipolipidemizējošos preparātus, var palielināties risks, ka attīstīsies rabdomiolīze un tālāk ANM. Retos gadījumos fibrātu grupas preparāti var izraisīt atgriezenisku kreatinīna līmeņa paaugstināšanos serumā.

Kā preparātu, kas izraisa mazāk blakņu, rekomendē fenofibrātu, kas Latvijas apstākļos ir vienīgais nopērkamais šīs grupas medikaments. Jebkurā gadījumā pirms terapijas būtu jānosaka pacienta kreatinīna līmenis un jāaprēķina GFĀ. Pacientiem ar HNS fibrāti jālieto ļoti uzmanīgi, sekojot nieru funkcijai dinamikā.

Statīni

Nav daudz informācijas par statīnu nelabvēlīgo ietekmi uz hronisku nieru slimību. [12] Statīnu grupas preparātu lietošana ir relatīvi droša HNS pacientiem, to var turpināt arī terminālas nieru mazspējas gadījumā. Tomēr sagaidāmas arī dažādas blakusparādības.

Muskulatūras sāpes un vājums. Lietojot parastās devas, šo simptomu konstatē vienam no 10 000 lietotāju. Risks, ka veidosies muskulatūras bojājumi, atkarīgs no devas. Pārtraucot terapiju, simptomi izzūd. Arī tāds hipolipidemizējošs preparāts kā ezetemibs viens pats vai kombinācijā ar statīnu var veicināt miopātijas attīstību.

Akūts aknu bojājums ar rabdomiolīzi un sekundāru ANM - šāda patoloģija konstatēta, ja lietota statīna un fibrāta kombinācija (piemēram, gemfibrozils kopā ar fluvastatīnu). Dzīvībai bīstamu rabdomiolīzes gadījumu dēļ 2001. gadā tika pārtraukta cerivastatīna ražošana un lietošana. Tubulāra proteīnūrija - rosuvastatīns > 40 mg/d var izraisīt nelielus tubulāras proteīnūrijas simptomus, kas dziļākus nieru funkciju traucējumus nerada.

Modernākās vadlīnijas lipīdu vielmaiņas korekcijā [13] liecina, ka statīnu lietošana ir akceptējama HNS pacientiem ar GFĀ < 60 ml/min. un > 50 gadu vecumā, sevišķi pacientiem ar zināmu KSS (miokarda infarkts vai koronāra revaskularizācija), cukura diabētu un pārciestu išēmisku insultu. Terapija ar statīnu grupas preparātiem netiek rekomendēta pacientiem, kam jau ordināta nieru aizstājterapija. Statīnu grupas preparātus diezgan droši var izrakstīt nieru transplantātu saņēmējiem.

Kalcineirīna inhibitori

Kalcineirīnu (enzīms T šūnu aktivācijā) inhibitoru grupā ir imūnsistēmas darbības nomācēji ciklosporīns A (CsA) un takrolīms (FK-506). Šos preparātus lieto kā imūnsistēmas darbības kavētājus orgānu un kaulu smadzeņu transplantācijā, kā arī dažu citu slimību (uveīts, psoriāze, reimatoīdais artrīts) terapijā. Ciklosporīnu A lieto arī steroīdrezistentu un recidivējošu nefrotisko sindromu un dažu glomerulonefrītu formu terapijā.

Kalcineirīna inhibitoru lietošanas dēļ var attīstīties akūtas un hroniskas nefropātijas simptomi. [14] Akūti nieru bojājumi saistāmi ar hemodinamiski nosacītiem nieru funkciju traucējumiem, bez pastāvīgām strukturālām pārmaiņām un ar procesa atgriezeniskumu, ja preparāta devu mazina vai terapiju pārtrauc vispār. Hroniskas pārmaiņas nierēs saistāmas ar neatgriezenisku un progresējošu nieru intersticiālu fibrozi, kas pakāpeniski mazina nieru funkciju līdz pat HNS beigu stadijām (skat. 6. attēlu).

Lai izvairītos no iespējamām toksicitātes izpausmēm, jāņem vērā arī pārējie lietotie preparāti. Kalcineirīna inhibitori aknās metabolizējas ar citohromu P450 miksosomālo enzīmu palīdzību, kuru darbību var ietekmēt daudzi līdztekus lietoti medikamenti, kas var izmainīt kalcineirīna inhibitoru koncentrāciju asinīs. Par tādiem tiek uzskatīti ketokonazols, diltiazēms, eritromicīns, kuri pastiprina kalcineirīna inhibitoru koncentrāciju asinīs; un pretēji: fenobarbitāls, karbamazepīns, rifampicīns var pazemināt kalcineirīna inhibitoru līmeni asinīs un mazināt imūnsupresiju.

Akūta nefrotoksicitāte ciklosporīna A lietošanas dēļ

Asimptomātiska kreatinīna līmeņa paaugstināšanās asinīs: visbiežāk konstatētā atrade, lai gan ciklosporīna A līmenis asinīs ir pavisam normāls. Brīžiem var būt diferenciāldiagnostiskas grūtības atšķirt nieres transplantāta tremes reakciju vai primārās nieru slimības progresēšanu glomerulonefrīta pacientiem no preparāta nefrotoksicitātes. Nieres punkcijas biopsijā var atrast normālu histoloģisko ainu vai nespecifiskas tubulāras pārmaiņas (vakuolizāciju, palielinātus mitohondrijus) (skat. 7. attēlu). [14] Kreatinīna līmenis serumā parasti normalizējas ne vēlāk kā nedēļu pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas. Akūta nieru mazspēja: 10-50% gadījumu pacientiem pēc sirds, aknu, nieru vai kaulu smadzeņu transplantācijas. Akūta nieru mazspēja parasti ir daudzfaktoru un atgriezeniska. [15; 16] Sirds transplantācijas gadījumā ļoti bieži pacientiem jau ir iepriekš konstatējami nieru funkciju traucējumi. Aknu transplantātu saņēmējiem bieži konstatē hipohidratāciju, arteriālu hipotensiju un lielāku varbūtību, ka būs septiskas komplikācijas.

Kavēta transplantāta funkcija: novērojama pēc nieres transplantācijas, kad lielas ciklosporīna A devas kombinējas ar pagarinātu transplantāta išēmijas laiku.

Hemolītiski urēmiskā sindroma veidošanās: relatīvi reta, bet nopietna ANM, jo bojātas endoteliālās šūnas. Biežāk novēro kaulu smadzeņu un nieres transplantācijas gadījumos, kad var atgādināt akūtu vaskulāru tremi. Nieru transplantācijas gadījumā prognoze slikta. Gan klīniska izmeklēšana laboratorijā, gan nieres biopsija pierāda trombotisku mikroangiopātiju, kuras smaguma pakāpes var būt dažādas (skat. 8. attēlu, kur redzama ciklosporīna inducētas trombotiskas mikroangiopātijas aina ar hialīniem trombiem glomerulu kapilāru cilpās).

Ciklosporīna A veicināta hroniska nefrotoksicitāte

Klīniski patoloģiskās pārmaiņas raksturo tubulointersticiālas fibrozes attīstība medullārajā slānī un deģeneratīvas pārmaiņas nieru aferentajās arteriolās (skat. 9. attēlu). [14] Arteriolu pārmaiņas parasti nav tik raksturīgas akūtai transplantāta tremes reakcijai. Ja samazina ciklosporīna devas, parasti mazinās arī pārmaiņas asinsvados, kamēr tubulointersticiālie bojājumi ir mazāk atgriezeniski. Riska faktori hroniskai nefrotoksicitātei, ko veicinājusi ciklosporīna A lietošana:

• individuāla pastiprināta jutība pret preparātu;
• jau agrīni terapijas rezultātā samazinās GFĀ;
• ciklosporīna A deva un ārstēšanas ilgums;
• iepriekš zināma nieru patoloģija;
• gados vecs pacients;
• hepatorenāls sindroms aknu transplantācijas pacientiem.

  

Ciklosporīna A veicinātu hronisku nefrotoksicitāti autoimūno slimību terapijā var novērot arī tad, ja devas ir relatīvi nelielas (sākotnēji 5 mg/kg). Histoloģiskās pārmaiņas raksturo intersticiāla fibroze un tubulāra atrofija. Klasiskas arteriolopātijas šajos gadījumos izpaužas retāk. Bojājuma smaguma pakāpi nosaka iepriekš bijusī nieru patoloģija, tās ilgums un funkcionālo traucējumu atgriezeniskums, terapiju pārtraucot. Svarīgi būtu ievērot preparāta devas korekciju, zinot medikamenta koncentrāciju asinīs un regulāri to kontrolējot. Optimālā preparāta koncentrācija asinīs nedrīkstētu pārsniegt 200-250 ng/ml.

Toksicitāti var pastiprināt arī mijiedarbība ar preparātiem, kas ietekmē citohroma P450 funkcijas, jo daži preparāti var vājināt ciklosporīna A terapeitisko iedarbību (piemēram, prettuberkulozes līdzekļi, imipenēms, cefalosporīni, ciprofloksacīns), savukārt citi - veicināt ciklosporīna A līmeņa paaugstināšanos (verapamils, diltiazēms, amlodipīns, ketokonazols, eritromicīns, pretvīrusu preparāti, steroīdi, greipfrūtu sula) un tādējādi paātrināt toksicitātes veidošanos. [15; 16]

Akūta un hroniska nefrotoksicitāte takrolīma (FK 506, Prograf) lietošanas dēļ

Takrolīms pieskaitāms kalcineirīna inhibitoru grupai, bez kuras mūsdienās nav iedomājama veiksmīga orgānu transplantācija. Takrolīmu klīniskajā praksē lieto kopš 1994. gada kā alternatīvu medikamentu ciklosporīnam A. Kā ciklosporīns, tā arī takrolīms var izraisīt akūtus vai hroniskus nieru darbības traucējumus. Takrolīms var izraisīt arī elektrolītu vielmaiņas traucējumus, renālu tubulāru acidozi, hemolītiski urēmisko sindromu. Atšķirībā no ciklosporīna A takrolīms retāk veicina arteriālu hipertensiju, savukārt biežāk glikozes metabolisma traucējumus. Takrolīma lietošanas laikā, lai izvairītos no nefrotoksicitātes, stingri jāievēro preparāta dozēšana pēc tā koncentrācijas asinīs. Ja preparātu lieto nieres transplantācijas procesā, vidējā deva ir 0,1-0,2 mg/kg/d, bet vēlamais preparāta līmenis asinīs, lai neveidotos nefrotoksicitāte, būtu 10-15 ng/ml.

Audzēju ķīmijterapija

Ķīmijterapija audzēju gadījumā var izraisīt divus galvenos nieru bojājuma veidus:

• tieša toksiska farmakoloģiskā iedarbība uz nieru šūnām;
• preparāta iedarbība uz nierēm, kurās jau ir konstatētas hroniskas nieru slimības pazīmes; lietojot ķīmijterapeitisko līdzekli, deva jāpielāgo, lai neprovocētu HNS progresēšanu.

Biežākie klīniskie sindromi, ko novēro nierēs ķīmijterapijas laikā, ir ANM, HNS, kanāliņu funkciju traucējumi, trombotiska mikroangiopātija. [17]

Galvenie nefrotoksicitāti predisponējošie faktori:

• jau iepriekš zināma nieru slimība (piemēram, diabētiska nefropātija);
• prerenāla akūta nieru mazspēja (sliktāks barojums, caureja, sepse);
• citu nefrotoksisku preparātu līdztekus lietošana.

Cisplatīns

Cisplatīns nefroloģiskās literatūras avotos parasti aprakstīts kā klasisks piemērs ķīmijterapijas nelabvēlīgai iedarbībai uz nierēm. [4] Cisplatīns ir alkilējošs preparāts, kas tieši toksiski iedarbojas uz nieru kanāliņu šūnām. Nieru bojājuma izpausmes biežāk novērojamas, ja terapija ir ilgstoša un atkārtota. Nieru bojājumi bieži ir neatgriezeniski. Tubulāra toksicitāte. Var novērot smagu hipomagnizēmiju (magnija zudums ar urīnu), ko var pavadīt smagi noritoša hipokalciēmija un krampji. Ja pacients saņem 70 mg/m2 katru 3. nedēļu, 50% gadījumu varētu novērot hipomagnizēmiju, kas pastiprinās, ja līdztekus tiek lietoti citi nefrotoksiski preparāti (piemēram, gentamicīns).

Proteīnūrija. Izpaužas kā mazmolekulāro proteīnu (bēta 2 mikroglobulīns) reabsorbcijas traucējumi tubulārā epitēlija bojājumu dēļ.

Akūta vai progresējoša nieru mazspēja. HNS attīstība atkarīga no nieru bojājuma pakāpes, medikamenta devas un lietošanas biežuma. Neatgriezeniskus tubulointersticiālus traucējumus sevišķi var novērot pacientiem, kam jau pirms tam bijusi ordinēta staru terapija.

Trombotiskā mikroangiopātija. Šāds bojājumu veids aprakstīts, bet praksē sastopams reti.

Visos gadījumos svarīga ir profilakse: pietiekama hidratācija un adekvāta diurēze. Vienas vienmomenta devas vietā labāk 5 dienas būtu lietojamas mazākas devas ik dienas, nepārsniedzot preparāta kumulatīvo devu > 120 mg/m2..

Ciklofosfamīds

Kā biežākais simptoms aprakstīts "hemorāģiskais cistīts" ar izteiktu hematūriju, kura galvenais profilakses paņēmiens ir adekvāta hidratācija. Šajos gadījumos ciklofosfamīds, izdaloties urīnā, izveido urotoksisku metabolītu akroleīnu. Ir preparāts Mesna, kas piedalās šā metabolīta detoksikācijā, savienojot sulfhidrilgrupu ar vinilgrupu. Mesna ir audzēju ķīmijterapijas papildu preparāts ar antioksidanta īpašībām. [18] Ciklofosfamīds ir tubulotoksisks un var radīt Fankoni sindromam raksturīgu klīnisko ainu. Laboratoriski var novērot enzimūriju, ko veicina kanāliņa šūnu bojājums. Lai izvairītos no preparāta toksicitātes, būtu vēlama tā frakcionēta dozēšana.

Metotreksāts

Šis antimetabolīts var izraisīt akūtu tubulāru nekrozi un neoligūriskas akūtas nieru mazspējas attīstību, ko veicina metotreksāta un tā metabolītu precipitācija kanālīša lūmenā un tālāk ar intrarenālu obstruktīvu nieru bojājumu. Preparāta toksicitāte izpaužas spilgtāk, ja to lieto kopā ar ciklofosfamīdu vai NSPL. Ja preparāta deva pārsniedz 1 g/m2, novērojama strauja un no devas atkarīga GFĀ samazināšanās. Galvenais profilaktiskais pasākums ir organisma adekvāta hidratācija un urīna alkalinizācija. [19] Ļoti smagos toksicitātes izpausmes gadījumos var izmantot hemoperfūziju caur aktīvo ogli vai hemodialīzi.

Mitomicīns

Antitumorozas darbības antibiotiķis, kas, lietots lielās devās, var izraisīt hemolītiski urēmiskā sindroma klīnisko ainu. Tā attīstības risks svārstās no 2% līdz 10%. Izpausmes ir relatīvi vēlu - pēc 3-4 lietošanas cikliem. Vienīgais veids, kā izvairīties no nieru bojājuma, ir censties preparātu nepārdozēt (< 40 mg/m2).

Noslēgumā

Šajā pārskatā aplūkoti tikai biežākie nefrotoksicitāti izraisošie medikamenti, kas vairāk aktuāli lietošanā ikdienas klīniskā praksē. Noslēgumā gribētu citēt slavenā renesanses laikmeta ārsta Paracelza (1493-1541) vārdus: "Visas zāles, kas zināmas cilvēkam, ir indīgas, tikai zāļu pareiza deva nosaka tās terapeitisko efektu." Centīsimies ikdienas praksē izvairīties no iespējamiem nefrotoksicitātes gadījumiem, taču pēc to konstatēšanas par tiem būtu jāziņo Latvijas Zāļu valsts aģentūras Farmakovigilances nodaļai.