Laimas slimības neiroloģiskie sindromi jeb neiroborelioze

Epidemioloģija un izpausmes

Nervu sistēmas bojājumu LB izraisa 10–12% gadījumu. Neiroboreliozes (NB) biežums ir relatīvi zems: no 0,6–2,4 gadījumiem uz 100 000 iedzīvotāju Zviedrijā līdz 5,8–10 uz 100 000 iedzīvotāju Vācijā. [1] Raksturīgi, ka nervu struktūru bojājums attīstās ģeneralizētajā otrajā un trešajā Laimas slimības stadijā. NB gadījumā iespējamas daudzveidīgas neiroloģiskās izpausmes, skarot gan perifēro nervu sistēmu (PNS), gan centrālo nervu sistēmu (CNS). Galvenie NB neiroloģiskie sindromi:

• mono- vai polineirīts;
• serozs (limfocitārs) meningīts;
• miozīts;
• meningoradikuloneirīts;
•  mielīts;
• mieloradikulīts;
• encefalīts;
•  cerebrāls vaskulīts ar cerebrāliem infarktiem;
• progresējošs encafalomielīts.

Visus šos klīniskos sindromus var konstatēt izolēti vai dažādās kombinācijās. Laimas slimības izraisīts izolēts neiroloģisks sindroms sastopams 8% gadījumu. [1] Neiroloģiskie simptomi parasti attīstās 1–12 (biežāk 4–6) nedēļas pēc ērces piesūkšanās ar sezonalitāti no jūlija līdz decembrim. Vidēji tikai 40–50% no visiem pacientiem konstatējuši ērces piesūkšanos un 20–49% pacientu pamanījuši lokālas ādas izmaiņas migrējošas eritēmas veidā pirms neiroloģisko simptomu manifestācijas. Vairāk nekā 95% gadījumu tiek konstatēta agrīnā NB (2. stadija), kad simptomi ilgst nepilnus 6 mēnešus. Savukārt mazāk kā 5% gadījumu sastopama vēlīnā NB (3. stadija) ar simptomu ilgumu no 6 mēnešiem līdz vairākiem gadiem (skat. NB klasifikāciju). [2; 3]

Neiroboreliozes klasifikācija

Agrīna neiroborelioze (laimboreliozes 2. stadija)

Neiroloģisko simptomu ilgums nepilni 6 mēneši; tiek novērots PNS bojājums (kraniālie, spinālie vai perifērie nervi), kā arī CNS bojājums. Agrīnas NB neiroloģiskie sindromi:

• meningīts;
• meningoradikuloneirīts;
•  mielīts, poliomielīta sindroms;
•  encefalīts;
• cerebrāls vaskulīts;
•  miozīts. 

Vēlīna jeb hroniska neiroborelioze (laimboreliozes 3. stadija)

Neiroloģisko simptomu ilgums virs 6 mēnešiem; tiek novērots gan PNS, gan CNS bojājums. Vēlīnas NB neiroloģiskie sindromi:

• acrodermatitis chronica atrophicans (ACA) – asociēta mono- vai polineiropātija;
•  progresējošs hronisks encefalīts vai encefalomielīts;
• cerebrāls vaskulīts.

Meningoradikuloneirīts jeb “Garin-Bujadoux-Bannwarth” sindroms

Meningoradikuloneirīta klīnisko ainu pirmo reizi aprakstījuši Garin un Bujadoux 1922. gadā un Bannwarth 1941. un 1945. gadā. Tas ir viens no biežākajiem NB izraisītiem neiroloģiskajiem sindromiem Eiropā un sastopams 74–86% gadījumu. [2; 3] Šā sindroma raksturīgākie simptomi ir radikulāras sāpes (70–86% pacientu), kraniālo nervu bojājums bez galvassāpēm un limfocitāra pleocitoze cerebrospinālā šķidruma (likvora) pārbaudē. [1]

Ir spināls un/vai kraniāls meningoradikuloneirīts. Spināls meningoradikuloneirīts var sākties ar iepriekš nekad nebijušām radikulārām sāpēm, kas nemazinās pēc parasto pretsāpju līdzekļu lietošanas. Sāpes parasti izteiktākas naktīs, radot pacientam miega traucējumus.

Kraniāla meningoradikuloneirīta gadījumā iespējama gandrīz visu kraniālo nervu iesaistīšanās, izņemot ožas nerva (n. olfactorius), par kura bojājumu medicīniskajā literatūrā ziņojumu nav. Šis sindroms biežāk sastopams vīriešiem nekā sievietēm (2:1). Lielākā gadījumu skaitā (vidēji 50%) sastopams sejas nerva (n. facialis) bojājums, kas var izpausties gan kā vienpusēja, gan kā abpusēja (35%) mīmikas muskulatūras parēze. Sejas otras puses muskulatūras bojājums biežāk parādās trīs dienu laikā pēc vienpusējas parēzes konstatēšanas. [1]

Galvassāpes atzīmē 43% pacientu, bet izteikta cefalģija bez radikulārām sāpēm un parēzes ir reti sastopams simptoms. [2] Diagnozes precizēšanai palīdz iekaisuma izmaiņu konstatēšana likvorā. Tomēr būtu jāatceras, ka iekaisīgas izmaiņas var parādīties tikai pēc noteikta latenta perioda no inficēšanās brīža, tāpēc aizdomu gadījumā par Laimas slimību tiek rekomendēts likvora pārbaudi atkārtoti veikt pēc 2 nedēļām. Biežākās spinālā un kraniālā meningoradikuloneirīta diferenciāldiagnozes:

•  idiopātiska n. facialis neiropātija;
• cukura diabēta izraisīta diabētiska kraniāla mononeiropātija vai poliradikuloneiropātija;
• vertebrogēna radikulopātija;
•  akūts pēcinfekcijas poliradiukoneirīts (Gijēna-Barē sindroms);
• sistēmiskās vai reimatoloģiskās saslimšanas (piem., sistēmas sarkanā vilkēde, nodozais periarterīts).

 Akūts mielīts

Akūts mielīts pie LB ir sastopams reti, vidēji 3 līdz 5% no visiem NB pacientiem. Muguras smadzeņu bojājums parasti attīstās dažas dienas līdz 3 nedēļas pēc meningoradikulīta sākuma. Primārs LB izraisīts mielīts sastopams ļoti reti. [1] Klīniskā aina atkarīga no muguras smadzeņu (MS) bojājuma līmeņa, galvenokārt izpaužoties ar para- vai tetraparēzi, pozitīviem patoloģiskajiem refleksiem un mazā iegurņa funkciju traucējumiem. Biežākās mielīta diferenciāldiagnozes:

• multiplā skleroze;
• muguras smadzeņu asinsrites traucējumi;
•  muguras smadzeņu kompresija (audzējs, diska trūce).

Meningīts

Aseptisks (limfocitārs) meningīts sastopams 15% pacientu, kam laikus nav sākta antibakteriālā terapija, un 30% no visiem Laimas slimības gadījumiem. Pēc literatūras datiem izolēts meningīts biežāk sastopams bērniem un gados vecākiem pacientiem. Prospektīvā pētījumā (n=256) 16% bērnu limfocitāra meningīta iemesls bija Borēlijas infekcija. Savukārt pieaugušajiem Borēlijas nozīmi limfocitāru meningītu gadījumā var nepietiekami novērtēt sākotnēji seronegatīvo izmaiņu dēļ. [1]

Meningoencefalīts

Meningoencafalīts satopams vidēji 4% gadījumu. Klīniski var izpausties ar mēreni izteiktiem psihoorganiskiem traucējumiem (emocionālu labilitāti, nogurumu, koncentrēšanās un atmiņas traucējumiem) vai ar fokāliem neiroloģiskiem simptomiem (hemiparēzi, cerebellāru ataksiju). Novēro arī ģeneralizētas krampju lēkmes, distonijas, parkinsonisma simptomus. Radioloģiskajos izmeklējumos (datortomogrāfijā (DT) un/vai kodolmagnētiskā rezonansē (MR)) sākotnēji bieži vien izmaiņas nekonstatē, tāpēc diagnozes precizēšanai jāveic lumbālpunkcija un likvora izmeklēšana. [1]

Cerebrovaskulāra neiroborelioze

Cerebrovaskulāra neiroborelioze (cerebrāls vaskulīts) ir ļoti reti sastopama un parasti attīstās, ja laikus nesāk Borēlijas ierosināta meningīta vai encefalīta ārstēšanu. Klīniski šī forma var izpausties kā tranzitora išēmiska lēkme vai cerebrāls infarkts. DT vai MR izmeklējumos var konstatēt sīkus subkortikālus infarktus capsula interna, bazālo gangliju vai smadzeņu stumbra rajonā. [1; 4]

Diferenciāldiagnostikā no biežākajiem cerebrāla infarkta (aterotrombotiska vai trombemboliska) iemesliem palīdz anemnēzes dati par Laimas slimību un iekaisuma izmaiņas likvorā. 

Progresējošs encefalomielīts

Šo neiroboreliozes klīnisko sindromu pirmo reizi aprakstījis Akermans (Ackermann) 1985. gadā, un tā sastopama LB 3. stadijā. Pēc dažādu autoru datiem progresējoša encafalomielīta biežums variē no 4,3 līdz 19% no visām NB formām. Klīniskās izpausmes var parādīties samērā vēlu, pat vairāk nekā 12 mēnešus no inficēšanās brīža. Izšķir spinālo un cerebrālo formu. Klīniski novēro spastisku paraparēzi, hemiparēzi, spinālu vai cerebellāru ataksiju, organisku psihosindromu vai ekstrapiramidālus motorus simptomus. Simptomi var būt gan izolēti, gan dažādās kombinācijās. Biežākās diferenciāldiagnozes ir ar sarkoidozi un sistēmas slimībām (piemēram, sistēmas sarkano vilkēdi). [1]

Polineiropātija un miozīts

LB agrīnajās stadijās var novērot pārejošus sensorus traucējumus (parestēzijas) kāju distālajās daļās pēc “zeķu” tipa un vibrācijas sajūtas mazināšanos.

Vēlīnas NB gadījumā sastop ACA – asociēto polineiropātiju. Tā ir distāla, simetriska, aksonāla polineiropātija, ko konstatē LB 3. stadijā kombinācijā ar hronisku dermatoboreliozi (acrodermatitis chronica atrophicans). Klīniski norit ar neiropātiskām sāpēm, parestēzijām un lokāliem krampjiem. [1; 2]

Miozīts sastopams 2. un 3. slimības stadijā un var būt gan kā izolēts sindroms, gan kombinēties ar citiem neiroloģiskiem simptomiem. Klīniski to raksturo nespēks, muskuļu sāpes, kā arī paaugstināti iekaisuma marķieri un muskuļu bojājuma enzīmi (kreatīnfosfokināze) asins serumā. [1]

Neiroborelioze bērniem

Biežāka NB izpausme bērniem Eiropā ir akūta n. facialis neiropātija (55%), citu kraniālo nervu bojājums vai limfocitārs meningīts sastopams 27% gadījumu. Maziem bērniem NB reizēm var izpausties ar tādiem nespecifiskiem simptomiem kā ēstgribas trūkums un nogurums. CNS bojājumu konstatē reti, taču var būt akūts mielīts, pēkšņa hemiparēze, ataksija vai mioklonuss. [2]

Neiroboreliozes diagnostika

NB diagnozes apstiprināšanai nepieciešamie kritēriji:

• neiroloģiskie simptomi;
• pleocitoze cerebrospinālajā šķidrumā;
•  specifisko intratekālo IgM un IgG antivielu (Av) konstatēšana likvorā. 

Visu trīs kritēriju esamība apstiprina NB, savukārt tikai divi kritēriji liecina par iespējamu NB. [2]

Laboratorie testi

Cerebrospinālā šķidruma izmeklēšana

NB gadījumā konstatē:

• palielinātu šūnu skaitu 15–1000 leikocītu/mm3 (prevalējoši agranulocīti);
• paaugstinātu olbaltuma līmeni > 0,3 g/l;
•  paaugstinātas oligoklonālās IgG antivielas. 

Normāls cerebrospinālais šķidrums var būt šādos gadījumos:

•  agrīnā LB stadijā (pirmo 2–3 nedēļu laikā);
• ACA – asociētās polineiropātijas gadījumā;
• imūnsupresētiem pacientiem;
• retos gadījumos, ja NB ierosinātājs ir Borrelia afzelli (3. genotips).

Seroloģiskā diagnostika

Ar ELISA (imūnfermentatīvo) testu nosaka ar B. burgdorferi inficēta cilvēka organismā specifiskās IgM un IgG antivielas serumā un likvorā. Specifiskās IgM antivielas sāk veidoties ne agrāk kā trešajā nedēļā pēc klīnisko simptomu parādīšanās. Metodes specifiskums, nosakot antivielas serumā, ir samērā zems, jo vispārējā populācijā viltus pozitīvi rezultāti var būt 5–20% gadījumu. [2; 5] Pozitīva vai apšaubāma rezultāta gadījumā jāveic apstiprinošais imūnblota (Western blot) tests. [5; 6] Lai apstiprinātu neiroboreliozi, nepieciešama specifisko intratekālo antivielu (Av) sintēzes noteikšana, izmantojot Borēlijas antivielu indeksu (AI). [1]

           specifiskās antivielas (ELISA) likvorā x IgG antivielas serumā

AI =    

           kopējās IgG likvorā x kopējās antivielas (ELISA) serumā 

Borēlijas antivielu indeksa interpretācija:

•  AI
• AI 2–4 – robežstāvoklis;
•  AI > 4 – intratekāla antivielu sintēze.

Polimerāzes ķēdes reakcija (PĶR)

Borēlijas antigēna noteikšana cerebrospinālajā šķidrumā un urīnā. Izmantošanu ikdienas praksē ierobežo metodes zemais jutīgums un vājais specifiskums. Šīs metodes jutīgums, izmeklējot likvoru un nosakot Borēlijas DNS agrīnas NB gadījumā, ir 10–30%, savukārt vēlīnas NB gadījumā šis rādītājs ir vēl zemāks. Tāpēc šo metodi lieto reti, galvenokārt agrīnas NB diagnosticēšanai, kad antivielas vēl ir negatīvas, vai pacientiem ar imūndeficītu. [2]

Borēlijas tīrkultūras mikrobioloģiska izdalīšana, kultivēšana un histoloģiska izmeklēšana

Borēliju var izdalīt no ādas, asinīm un cerebrospinālā šķidruma. Šī metode ir laikietilpīga (līdz pat 12 nedēļām), jo spirohetas in vitro aug lēni. Metodes jutīgums likvorā agrīnas NB gadījumā ir 10–30%, ādas biopsijā 50–70%, bet asinīs mazāk par 10%. Šo metodi lieto reti, piemēram, netipiski noritošas slimības gadījumā vai pacientiem ar imūndeficītu. [2]

Chemokine CXCL13 noteikšana

Jaunākajos pētījumos konstatēts, ka B šūnu saistītais hemokīns CXCL13 ir paaugstināts likvorā pacientiem ar agrīnu NB. Vienā II klases pētījumā tika konstatēts metodes 100% jutīgums un 63% specifiskums agrīnas NB gadījumā, savukārt 4 mēnešus pēc terapijas šis rādītājs normalizējās 82% gadījumu. [2] Taču ir dati par to, ka šis rādītājs nav specifisks tikai NB gadījumā. Ir ziņojumi, kad 6 pacientiem ar paaugstinātu CXCL13 līmeni likvorā konstatējuši arī cerebrālas limfomas un 2 pacientiem cerebrālas tuberkulozes gadījumos. [7] Šis tests varētu būt lietderīgs agrīnas NB diagnosticēšanā, netipiski noritošas klīniskās ainas gadījumos vai terapijas izvērtēšanā, taču šobrīd trūkst pietiekamu pierādījumu, lai to izmantotu kā rutīnas diagnostikas metodi. [7; 8]

CD57+/CD3- limfocītu subpopulāciju noteikšana

Vienā pētījumā tika konstatēts pazemināts CD57+/CD3 – limfocītu subpopulācijas līmenis pacientiem, kam bijuši nespecifiski simptomi hroniskas LB dēļ. Taču šobrīd vēl trūkst pietiekamu pierādījumu metodes lietošanai. [2; 9] 

Limfocītu transformācijas tests

Metodes mērķis ir noteikt aktīvu Borēlijas infekciju, izvērtējot celulāro imūno atbildi. Šobrīd turpinās pētījumi šīs metodes lietošanai LB diagnostikā. [2; 9]

Neiroboreliozes radioloģiskā diagnostika

Magnētiskā rezonanse ir izvēles metode neiroboreliozes diagnostikā. Atrade MR izmeklējumā atkarīga no neiroboreliozes formas.

Meningīta gadījumā vērojama gadolīniju saturošas kontrastvielas krāšanās smadzeņu apvalkos T1 uzsvērtos attēlos vai FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery image) attēlos.

Meningoencefalīta gadījumā vērojama kontrastvielas krāšanās smadzeņu apvalkos, T1 uzsvērtos attēlos vai FLAIR attēlos un paaugstinātas signāla intensitātes perēkļi T2 uzsvērtos attēlos, FLAIR attēlos. Akūtā slimības stadijā perēkļi var krāt gadolīniju saturošu kontrastvielu, kas labi redzams T1 uzsvērtos attēlos. Gadījumos, kad patoloģiskā procesā iesaistīti kraniālie nervi, vērojama gadolīniju saturošas kontrastvielas krāšanās bojātā nervā vai tā apvalkos.

Meningoradikuloneirīta gadījumos vēro leptomeningeālu gadolīniju saturošas kontrastvielas krāšanos ap muguras smadzenēm, muguras smadzeņu nervu saknītēm un ganglijiem T1 uzsvērtos attēlos. [10]

Neiroboreliozes ārstēšana

Agrīnas NB gadījumā, kad klīniski novēro tikai PNS bojājumu, t.i., kraniālo, spinālo vai perifēro nervu (t.s. Banvarta sindroma gadījumā), rekomendē antibakteriālo terapiju 14 dienas. Kā izvēles medikamenti ir doksaciklīns 200 mg dienā per os (p/o) vai ceftriaksons 2 g intravenozi (i/v). Doksaciklīna lietošanas priekšrocības būtu perorāli lietojamā forma un mazākas izmaksas. Kontrindikācijas doksaciklīnam būtu grūtniecība, laktācija un bērniem līdz 8 (9) gadu vecumam.

Agrīnas NB gadījumā ar CNS bojājumu (mielīts, encefalīts vai vaskulīts) rekomendē lietot tikai ceftriaksonu 2 g i/v 14 dienas.

Pie pierādītas vai iespējamas vēlīnas NB, kas klīniski norit ar perifēru neiropātiju, ārstēšanā rekomendē doksaciklīnu 200 mg dienā p/o vai ceftriaksonu 2 g dienā i/v 3 nedēļas.

Pacientiem ar pierādītu vai iespējamu vēlīnu NB, kas norit ar CNS bojājuma sindromiem (mielīts, encefalīts vai vaskulīts), terapijā rekomendē ceftriaksonu 2 g dienā i/v 3 nedēļas. [2] 

Klīniskā norise pēc ārstēšanas

Lielākajā daļā publikāciju minēta neiroloģisko simptomu izzušana dažu nedēļu līdz mēnešu laikā pēc 10–14 dienu antibakteriālās terapijas kursa. Taču viegli simptomi vai neliela pleocitoze likvorā var saglabāties pat vairākus mēnešus. Paliekošas ilgstošas sekas parasti novēro pacientiem ar CNS bojājumu vai novēloti sāktas antibakteriālās terapijas gadījumā. [2] Daļai pacientu ar apstiprinātu Laimas slimību var attīstīties tādi pastāvīgi vai recidivējoši nespecifiski simptomi kā skeleta muskuļu sāpes, nogurums un kognitīvi traucējumi, kas saglabājas ilgāk nekā sešus mēnešus pēc saņemtās standarta antibakteriālās terapijas. Ja nav citu iemeslu, kas varētu izskaidrot šos nespecifiskos simptomus, tad runā par “pēc Laimas slimības sindromu” (post-Lyme disease syndrome), ko sauc arī par “pēcterapijas hronisku Laimas slimību” (post-treatment chronic Lyme disease) vai “hronisku Laimas slimību”. Tiek uzskatīts, ka “pēc Laimas slimības sindroms” biežāk ir pacientiem ar Laimas slimības diseminētām formām, ar sākotnēji smagi noritošu infekciju vai novēloti sāktas antibakteriālās terapijas gadījumā, bet nav saistīts ar antibakteriālās terapijas ilgumu. [11-13]

Lai gan pagaidām precīzi nav zināmi “pēc Laimas slimības sindroma” iemesli, skaidrs ir tas, ka šis sindroms neatspoguļo hronisku aktīvu LB infekciju un atkārtota vai ilgstoša antibakteriālo līdzekļu lietošana nav lietderīga. [2]

Literatūra

1.    Oschmann P, Kraiczy P, Halperin J, Brade V. Lyme Borreliosis and Tick-Borne Encephalitis. 1. Auflage, Bremen, 1999: 52-80.

2.    Mygland A, et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J of Neurol, 2010; 17: 8-16.

3.    Oschmann P, Dorndorf W, Hornig C, Schafer C, Wellensiek HJ, Pflughaupt KW. Stages and syndromes of neuroborreliosis. J Neurol. 1998; 245: 262-272.

4.    Topakian R, Stieglbauer K, Nussbaumer K, Aichner FT. Cerebral vasculitis and stroke in lyme neuroborreliosis. Two case reports and review of current knowledge. Cerebrovasc Dis, 2008; 26: 455-461.

5.    Rozentāle B, Vingre I, Brodužā A, Ekšteina I, Ribakova I, Sumļaņinova Ņ. Laimborelioze jeb Laimas slimība. Latvijas Ārsts, 2008; 11: 12-19.

6.    Mazjānis I, Tirāns E. Infekcijas slimības. Rokasgrāmata. 2. izdevums, 2006: 565-572.

7.    Tobias A, Rupprecht C, Schmidt A, Plate B, Angele M, Wick HW, Pfister UK. ProCL - A Prospective Study on the Diagnostic Role of CXCL13 in acute Lyme Neuroborreliosis. 12th International Conference on Lyme borreliosis and other tick-borne diseases. 2010 Sept 26-29: 22.

8.    Van Burgel ND, Aloys CM, Van Dam AP. CXCL13 in CSF as a biomarker for diagnosting Lyme Neuroboreliosis. 12th International Conference on Lyme borreliosis and other tick-borne diseases. 2010 Sept 26-29: 88.

9.    Klier C, Fingerle V, Sing A. Review on the recommendation for the diagnosis and treatment of Lyme borreliosis released/supported by medical societies in Europe and North America. 12th International Conference on Lyme borreliosis and other tick-borne diseases. 2010 Sept 26-29: 46.

10.              Agarwal R, Sze G. Neuro-Lyme Disease: MR Imaging Findings. Radiology, 2009; 253:167-173.

11.              Marques A. Chronic Lyme Disease: An appraisal. Infect Dis Clin N Am, 2008 June; 22(2): 341-360.

12.              Cairns V, Godwin J. Post-Lyme borreliosis syndrome: a meta-analysis of reported symptoms. Int J of Epidem, 2005; 34: 1340-1345.

13.              Bitar A, Lally EV. Musculoskeletal manifestation of Lyme disease. Medicine & Health. Rhode Island, 2008; vol 91(7): 213-215.