Laika pārbaudi izturējis preparāts – paracetamols

Darbības mehānisms

Paracetamola (tāpat kā citu nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu) darbības mehānisms līdz pat 1970. gadiem nebija īsti skaidrs, bet tas ārstus un pacientus neuztrauca, galvenais un svarīgākais bija tas, ka preparāts efektīvi mazina sāpes un pazemina temperatūru. Kopš 1971. gada - saskaņā ar 1982. gada Nobela prēmijas laureāta Džona Veina teoriju - nenarkotisko pretsāpju un nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu darbības pamatā ir to spēja inhibēt prostaglandīnu sintēzi, bet kopš 1975. gada to saista ar enzīma ciklooksigenāzes (COG) jeb prostaglandīnsintēzes inhibētāju, kā rezultātā neveidojas prostaglandīni, kuri veic sāpju, drudža, iekaisuma rašanos un citus efektus, kas arī nosaka preparāta darbības spektru atbilstīgi tam, kuru prostaglandīnu sintēze ir nomākta.

Farmakokinētika

Mūsdienu medicīnas vajadzībām tiek piedāvāts plašs šīs grupas medikamentu klāsts no dažādām ķīmisko savienojumu grupām. Paracetamols pieder anilīna atvasinājumiem. Tā priekštecis ir fenacitīns, kuru kopš 1960. gadiem vairs nelieto, jo tam tika atrasta kancerogēna darbība, turklāt tas rada izteiktas izmaiņas asinsainā, aknu un nieru bojājumus. Paracetamolam salīdzinājumā ar fenacetīnu ir mazāk nevēlamu blakņu.

Paracetamola pretsāpju un temperatūru pazeminošo darbību saista ar tā spēju inhibēt COG-3, kas atrodas galvas smadzenēs, - tādējādi tiek kavēta prostaglandīnu sintēze centrālajā nervu sistēmā. 1995. gadā paracetamolam tika atklāta arī antioksidanta darbība. Perifēros audos paracetamols vāji ietekmē COG, tāpēc tam ir vāji izteikta pretiekaisuma darbība, tas maz ietekmē arī prostaglandīna E2 sintēzi, tāpēc atšķirībā no citiem šīs grupas preparātiem nevēlamā ietekme uz kuņģa gļotādu ir maz izteikta. Taču izteiktās pretsāpju darbības dēļ paracetamols tika plaši un nepamatoti lietots, turklāt nereti lielās devās, un tas radīja aknu bojājumus un bieži vien arī letālu iznākumu.

Toksicitāte

Kopš 1960. gadiem uzmanība tiek pievērsta paracetamola toksicitātei. Akūtā toksicitāte uz dzīvniekiem svārstās plašās robežās. Tā LD50 per os pelēm ir 3710-5200 mg/kg. Acīmredzot toksicitāti lielā mērā ietekmē aknu un nieru darbība, jo arī pusizvades periods t1/2 svārstās plašā amplitūdā no 1 līdz 4 stundām.

Paracetamola toksicitātes mehānisms saistīts ar endogēnā glutationa rezerves iztukšošanos, kā rezultātā pieaug nemetabolizētais N-acetil-benzohinonimīns. Aknas metabolizē paracetamolu glukuronīdu un sulfātu konjugācijas veidā. Lietojot lielas paracetamola devas, tiek iztukšotas šūnu glutationa rezerves. Ja glutationa rezerves tiek iztukšotas vairāk par 70%, strauji pieaug toksiskā nemetabolizētā N-acetil-benzohinonimīna daudzums, izraisot hepatocītu nekrozi. Tāpat šādos apstākļos pieaug lipīdu peroksidācija un tiolgrupu oksidācija aknu pamatenzīmos.

Paracetamola toksicitāte nav tik bīstama, kā varētu šķist, jo tā akūtā toksicitāte ir zema. Kā liecina toksikoloģijas speciālistu dati, tad līdz 125 mg/kg deva neizraisa hepatotoksicitāti, proti, 6,25 g liela deva. 150 mg/kg jeb 7,5 g liela deva var izraisīt aknu bojājumu. Maksimālā pieļaujamā diennakts deva pieaugušajiem ir 4 g paracetamola. Tādējādi paracetamola hepatotoksicitāte var iestāties, ja preparātu apzināti vai nepazināti pārdozē. Neapzināta pārdozēšana var notikt, lietojot preparātu lielās devās, kā arī tad, ja ir tādi riska faktori kā aknu saslimšanas, alkoholisms, badošanās, aknu fermentu inducējošo medikamentu (izoniazīds, fenobarbitāls, karbamazepīns u.c.) lietošana.

Lietošanas indikācijas un kontrindikācijas

Indikācijas

Biežāk izplatītās paracetamola lietošanas indikācijas:

• paaugstināta ķermeņa temperatūra (gripa, akūta respiratora saslimšana, paaugstināta temperatūra pēc vakcinācijas);
• mērenas intensitātes sāpju sindroms (galvassāpes, zobu sāpes, neiralģija, mialģija, sāpes pēc traumas).

Jaunākie zinātniskie pētījumi pasaulē apliecina paracetamola plašo izmantojamību un kombinējamību ar citiem medikamentiem klīniskajā praksē.

• Pētījumā par ibuprofēna/paracetamola kombināciju vidēji stipru līdz stipru pēcoperācijas zobu sāpju kupēšanai pieaugušajiem un jauniešiem pierādīts, ka kombinācijai ibuprofēns/paracetamols ir pretsāpju priekšrocības, salīdzinot ar šo preparātu monoterapiju. Divfāzu nejaušinātā, dubultnepārredzamā, paralēlu grupu, placebo kontrolētā pētījumā tika pārbaudīta ibuprofēna/paracetamola kombinācijas efektivitāte, salīdzinot to ar abu preparātu monoterapiju un placebo. Pētījumā piedalījās 735pacienti, no tiem 422pacientiem bija stipras sāpes, bet 313pacientiem- mēreni stipras sāpes. Pētījuma rezultātā tika secināts, ka ibuprofēna 200mg/paracetamola 500mg un ibuprofēna 400mg/paracetamola 1000mg kombinācijas ir statistiski ticami (p
• Fiksētā deva tramadols/paracetamols ir ilgstošas iedarbības, multimodulārs analgētiķis, kas ir efektīvs un labi panesams pacientiem ar vidēji stiprām līdz stiprām sāpēm. Vairākos pētījumos pierādīts, ka tas ir labs sāpes samazinošs līdzeklis pacientiem ar pēcoperāciju sāpēm, balsta un kustību aparāta sāpēm (akūtām, subakūtām un hroniskām), sāpīgām diabēta perifērām neiropātijām vai migrēnas sāpēm. Pacientiem ar pēc­operācijas sāpēm, potītes sastiepuma sāpēm vai subakūtām apakšējām muguras sāpēm pierādīts, ka kombinācija tramadols/paracetamols ir efektīvāka par paracetamola monoterapiju un līdzīga vai labāka par tramadola monoterapiju.[2]
• Klīniskās praktiskās rekomendācijās iesaka lietot 4g paracetamola dienā akūtu apakšējo muguras sāpju gadījumos. Nejaušinātā, dubultnepārredzamā, placebo kontrolētā pētījumā pierādīts, ka paracetamols ir efektīvs un drošs medikaments, kas palīdz ātri kupēt apakšējās muguras sāpes.[3]
• Meta-analīzē apkopoti rezultāti par ibuprofēna un paracetamola efektivitāti un drošību bērniem un pieaugušajiem. Lai salīdzinātu ibuprofēna un paracetamola temperatūru mazinošās un pretsāpju īpašības, tika veikta meta-analīze. Tajā iekļāva 85pētījumus, kas veikti līdz 2009.gada augustam un kur salīdzināta ibuprofēna un paracetamola efektivitāte. 54pētījumos salīdzinātas pretsāpju īpašības, 35- temperatūru mazinošās īpašības, bet 66pētījumi saturēja informāciju par medikamentu drošību. Visos analizētajos pētījumos pierādīts, ka abi medikamenti ir vienlīdz droši un izmantojami kā pretsāpju un temperatūru pazeminoši līdzekļi gan bērniem, gan pieaugušajiem, tomēr ir pierādīts, ka ibuprofēns ir nedaudz efektīvāks par paracetamolu sāpju un augstas temperatūras gadījumos.[4]
• Nejaušinātā, placebo kontrolētā pētījumā tika pierādīta paracetamola lietošanas efektivitāte migrēnas gadījumos. Pētījuma mērķis bija novērtēt 1000mg paracetamola efektivitāti, ārstējot epizodiskas migrēnas galvassāpes. Pētījumā piedalījās 346pacienti vecumā no 18līdz 72gadiem, kuri sūdzējās par vidējām līdz stiprām migrēnas galvassāpēm. Katram pacientam, kas sūdzējās par migrēnu, pēc nejaušības principa tika piešķirts vai nu 1000mg paracetamola (n=177), vai placebo (n=169). Divas stundas pēc medikamenta vai placebo lietošanas tika mērīts rezultāts: migrēnas stiprums vai tās pāriešana. Statistiski ticami (p
• Rodas universitātes 2005.gadā veiktā pētījumā konstatēts, ka paracetamols mazina tādu neirodeģeneratīvo saslimšanu kā Alcheimera slimība un Parkinsona slimība biežumu. Tomēr zinātnieki uzsver, ka nepieciešami papildu klīniskie pētījumi, lai pierādītu šādu saistību.[6]

Kontrindikācijas

Kā jebkuram medikamentam, arī paracetamolam konstatētas saslimšanas, pie kurām šo medikamentu nav ieteicams lietot:

• smagi nieru un aknu darbības traucējumi,
• asinsrades saslimšanas,
• cukura diabēts,
• fermenta glikozo-6-fosfātdehidrogenāzes deficīts,
• individuāla nepanesība.

Piesardzība jāievēro aknu un nieru saslimšanu gadījumos, kā arī Žilbēra sindroma gadījumā. 2008. gadā veikts daudzcentru pētījums 31 valstī. Tajā noskaidrots, ka bērniem, kam 1. dzīves gadā lietots paracetamols, 6-7 gadu vecumā pieaug bronhiālās astmas simptomu, rinokonjunktivīta un ekzēmas gadījumu biežums.

Grūtniecēm 1. trimestrī nav vēlams lietot paracetamolu saturošus medikamentus. Ar mātes pienu izdalās neliels daudzums, kuru neuzskata par zīdainim bīstamu.

Rekomendējamās devas

Paracetamolu nav vēlams lietot ilgstoši. Rekomendējamais lietošanas ilgums pie paaugstinātas temperatūras 3 dienas, bet pie sāpēm - 5 dienas. Ja lieto ilgāk, tad nepieciešams kontrolēt aknu, nieru funkcionālos rādītājus un asinsainu. Rekomendējamās paracetamola devas apkopotas tabulā. Bērniem līdz 6 gadu vecumam lieto bērniem paredzētās zāļu formas, piemēram, sīrupus. Deva atkarīga no vecuma un bērna ķermeņa svara. Ja izmanto sīrupu, tad orientējošās reizes devas bērniem:

• no 3mēnešiem līdz gadam- 6-120mg (2,5-5ml);
• no gada līdz 6gadiem- 120-240mg (5-10ml);
• no 6līdz 14gadiem- 240-480mg (10-20ml).

Paracetamols pieejams tablešu, kapsulu, šķidru suspensiju, svecīšu veidā, kā arī intravenozai un intramuskulārai ievadīšanai. Pasaulē tiek izmantota intravenozā paracetamola zāļu forma, Latvijā tā pagaidām nav reģistrēta.

Blaknes

Nieru darbības traucējumi, lietojot paracetamolu terapeitiskās devās, ir reti, jo preparāts maz ietekmē prostaglandīnu sintēzi nierēs. Arī asinsradi ietekmējošā darbība novērota reti un tikai tad, ja preparātu lieto ilgstoši. Citas blaknes biežāk saistītas ar individuālo nepanesību: alerģiskas reakcijas, izsitumi, tāpat var būt slikta dūša, sāpes vēderā.

Paracetamols ir drošs un efektīvs līdzeklis, ja tiek lietots terapeitiskās devās, ievērojot piesardzību, lietojot citus medikamentus, ar kuriem iespējama mijiedarbība, tāpat jāņem vērā blakus saslimšanas, īpaši aknu un nieru funkcionālais stāvoklis.

Mijiedarbība

Hepatotoksicitāte pastiprinās, ja vienlaikus ar paracetamolu lieto butadionu, tricikliskos antidepresantus, doksorubicīnu, rifampicīnu. Biežāk sastopamās mijiedarbības, lietojot paracetamolu kombinācijā ar citiem medikamentiem:

• lietojot salicilātu grupas pretiekaisuma līdzekļus, pastiprinās nefrotoksiskie efekti,
• lietojot kopā ar antikoagulantiem, pastiprinās antikoagulantu efekts,
• moklopramīds paātrina paracetamola uzsūkšanos,
• lietojot paracetamolu kopā ar zidovudīnu, pastiprinās nosliece uz neitropēniju.

Paracetamola hepatotoksicitāte un nefrotoksicitāte ir atkarīga no tā farmakokinētiku ietekmējošiem faktoriem, vienlaikus lietotajiem medikamentiem, kā arī no aknu un nieru funkcionālā stāvokļa.

Paracetamols izturējis laika pārbaudi un ir viens no populārākajiem pretsāpju un pretdrudža līdzekļiem ar viennozīmīgu pretiekaisuma darbību. Paracetamols ir drošs līdzeklis devā līdz 4 g diennaktī, ar maz izteiktām blaknēm, piemēram, tādām kā ulcerogēna darbība un bronhiālo astmu izraisoša darbība.

Ir cerības, ka paracetamols var būt efektīvs līdzeklis, lai aizkavētu neirodeģeneratīvās saslimšanas, tādas kā Alcheimera slimība un Parkinsona slimība, tomēr, lai pierādītu šo saistību, vēl nepieciešami klīniskie pētījumi.