Kristālu artropātijas. Vai ir atšķirības ambulatorās prakses izpratnē?

Podagra ir viena no vissenāk zināmajām slimībām medicīnas literatūrā jau kopš Senās Grieķijas laikiem, bet pseidopodagra identificēta tikai 1962. gadā, [4] tomēr mūsdienās ambulatorajā praksē pacienti bieži vien vēršas pēc palīdzības hroniskā un akūtā šo slimību fāzē.

Lai gan kristālu artropātiju sākotnējā aina un gaita var būt līdzīga, ambulatorajā praksē ir arī citi iemesli, no kuriem tās jādiferencē, jo atšķiras gan ārstēšanas iespējas, gan modificējamie riska faktori ilgtermiņā.

Kalciju saturošo kristālu deponēšanās artropātijas

Kalcija kristālu veidi, kas visbiežāk asociēti ar akūtām un hroniskām locītavu un periartikulārām izpausmēm, ir kalcija pirofosfāta un hidroksiapatīta kristāli. Ar kalcija pirofosfātu asociēts artrīts (KPFA) jeb pseidopodagra ir trešais biežākais iekaisuma artrīts. [5; 6]

Hondrokalcinozes izplatības rādītājs 60 gadus vecu pacientu grupā ir 7—10 %, vienlīdz bieži sievietēm un vīriešiem. [7] Kopumā KPFA pieaugušo cilvēku populācijā Eiropā un ASV ir 4—7 % cilvēku. [8] Kādā pētījumā konstatēts, ka KPF kristāli sinoviālajā šķidrumā atrasti 20 % pacientu, kam veikta totāla ceļa locītavas endoprotezēšana osteoartrīta dēļ. [9]

Biežākie riska faktori ir osteoartīts (OA), trauma, metaboliskas slimības, ģimenes predispozīcija un specifiskas slimības (hemohromatoze, primārs hiperparatireoīdisms, hipofosfatāzija, hipomagnezēmija). Kalcija pirofosfātu kristālu (KPF) depozīti veidojas locītavu audos, visbiežāk fibrozajā un hialīnajā skrimslī, un parasti rada hondrokalcinozi. KPF veidošanās patoģenēze nav pilnībā skaidra, nozīme ir KPF kristālu veidošanās procesam pericelulārā skrimšļa matricē, formējoties arī artikulārām ekstracelulārām skrimšļa vezikulām. [10]

Pirofosfāti tiek ģenerēti, izmantojot ekstracelulāro adenozīntrifosfātu, veidojot kompleksus un formējot KPF kristālus. KPF kristāli rada gan iekaisumu sinoviālajā telpā, gan arī nevēlamu biomehānisku ietekmi un tiešu katabolisku efektu, producējot prostagladīnu E2 un matrices metaloproteināzes. [11]

KPFA izpaužas kā hronisks oligo– vai poliartrīts, ko paasinājuma laikā pavada iekaisuma simptomi (paaugstināti CRO un EGĀ rādītāji). Simptomi var būt līdzīgi kā reimatoīdā artrīta un citu hronisku iekaisuma artrītu gadījumā. [1] Artrīta gaita un izpausmes var būt dažādas, to iedala vairākos fenotipos: pseidopodagra (A tips), pseido reimatoīdais artrīts (B tips), pseido osteoartrīts (ar akūtiem paasinājumiem — C tips; bez iekaisuma — D tips), asimptomātiskais (E tips) un pseidoneiropātiskais tips (F tips). [12] Kalcija pirofosfāta depozīciju fenotipu klasifikācija 1. tabulā.

KPFA diagnozi precīzi var noteikt, atrodot specifiskos kristālus — kalcija pirofosfātu dehidrātu kristālu depozītus sinoviālajā šķidrumā (ar polarizējošo mikroskopu). [1].

Ryan & McCarty`s 1985. gadā izvirzīja KPFA diagnostiskos kritērijus: “KPFA tiek noteikts, ja sinoviālajā šķidrumā vai audos tiek pierādīti šie kristāli un tipiski kalcifikācija redzama rentgenuzņēmumos. Ja ir tikai viens no šiem kritērijiem, diagnoze ir iespējama.” [13]

Kalcija hidroksiapatītu kristālu depozīcija biežāk parādās m. supraspinatus cīpslās, bet tikpat labi var uzkrāties daudzviet citur: gluteus medius cīpslā, ap femur, kā arī saišu rajonos (elkonis, plaukstas pamatne, plauksta, celis, potīte, mugurkauls). [14] Visbiežāk veidojas kalcificējošs periartrīts vai entezīts. [15] Biežākā klīniskā aina un slimības, ko atdarina kalcija kristālu depozītu artropātijas,  apkopotas 2. tabulā.

KPF artropātijas terapijas pamatprincipi

• Lokāli spēka un aerobie treniņi, mehānisko faktoru mazināšana (apavi, svara korekcija).
• Atsāpināšana — nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, opioīdi u.c.
• Primāri rekomendē lokālu terapiju, nevis sistēmisku.
• Lokāli ledus kompreses paasinājumu laikā (līdzīgi kā novēro podagaras gadījumā). [16]
• Locītavas punktāta aspirācija.
• Intraartikulāra kortikosteroīdu injekcija vai sistēmiski kortikosteroīdi izteikta iekaisuma gadījumā paasinājuma laikā (īpaši, ja poliartikulāri paasinājumi).
• Kolhicīns noderīgs akūtu paasinājumu laikā, mazinot kristālu inducētu iekaisumu; mazāk izteikts tā efekts, salīdzinot ar podagru; sākotnēji rekomendē 1 mg perorāli, pēc tam 0,5 mg 3—4 × dienā kristālu artropātijas gadījumā (nerekomendē šādu taktiku: 1 mg → 0,5 mg ik 2 stundas, līdz parādās blaknes):
  • kolhicīnam mazā devā (0,5—1,0 mg dienā) nozīme arī biežu akūtu KFP artrīta paasinājumu profilakses gadījumā.
• Adrenokortikotropais hormons.
• Veikti pētījumi par IL–1 inhibitoru, metotreksātu, hidroksihlorohīnu (HCQ): [17]
  • ir dati par metotreksāta 5—10 mg devas lietderību pacientiem ar KPF artropātiju, klīniski uzlabojot hronisko gaitu, [18] bet ir arī citi pētījumi, kur nav pierādīta atšķirība grupām, kas terapijā lieto un nelieto metotreksātu. [19] Pētījumos konstatēts pozitīvs efekts smagi noritējuša pseidoreimatoīdā tipa gadījumā; [20]
  • ir dati par hidroksihlorohīna pozitīvo efektu hroniskas KPF artropātijas gadījumā; [21]
  • IL–1 inhibitoru lietošana ir efektīva paasinājumu biežuma samazināšanā un paasinājuma gadījumā. Kādā pētījumā 80,6 % pacientu ar akūtu KPFA novēroju klīnisku atbildi pēc IL–1 inhibitora lietošanas, bet hroniskas gaitas gadījumā klīnisku atbildi novēroja 42,9 % pacientu. [22]
• Publikācijās minēta arī teorētiski iespējamā tādu antikristālu medikamentu nozīme, kuri varētu mazināt KPF deponēšanos, kā probenecīds, fosfocitrāts, polifosfāts (inhibē transformējošo augšanas faktoru bēta 1, kam nozīme pirofosfāta sintēzē). [23]
• Destruktīva artrīta gadījumā ķirurģiska terapija (endoprotezēšana, radiosinovij-
• ektomija). [24]
• Metaboliskas slimības pamatārstēšana (hiperparatireoze, hipotireoze, hipofosfatēmija, hemohromatoze, hipomagnezēmija u.c.). [25]

Podagra

Podagra ir visbiežākais (slimo 1—4 % populācijas) no iekaisuma artrītiem. [26] Vispārējā podagras izplatība ir 5,9 % vīriešiem un 2 % sievietēm. Estrogēnu urikozūriskais efekts ir vājš, tāpēc podagra nav raksturīga sievietēm pirmsmenopauzes vecumā. [27] Hiperurikēmijai ir ģenētiska predispozīcija, tomēr nozīme podagras attīstībā ir ārvides faktoriem. [28]

Podagra var būt primāra un sekundāra. Primāras podagras gadījumā ir samazināta urīnskābes ekskrēcija vai urīnskābes pārlieka veidošanās, parasti diētas kļūdu un alkohola lietošanas, metaboliskā sindroma dēļ. Sekundāras podagras veidošanos ietekmē dažādas slimības: mieloproliferatīvas slimības, nieru mazspēja, nieru tubulāri traucējumi, ādas hiperproliferatīvas slimības, enzīmu defekti u.c.

Podagras riska faktori ir hiperurikēmija, ģenētiski faktori (SLC2A9/SLC22A12/ADRB3 u.c. gēnu polimorfisms), [29] vīriešu dzimums, gaļas un zivju produktu, alkohola pastiprināta uzņemšana ikdienā, [30] diurētiķu lietošana, [31] hroniska nieru slimība, cukura diabēts, aptaukošanās. [32]

Podagras gadījumā ir traucēts metabolisms, tāpēc asinīs un audos krājas urīnskābe un urāti. Kad audos urāti sasniedz noteiktu koncentrāciju, veidojas mononātrija urātu monohidrātu kristāli, kas deponējas sinoviālajos audos, kaulos, ādā, skrimšļos, cīpslās, ap saitēm un nierēs. Kristāli mazāk šķīst zemākā temperatūrā un skābākā vidē, tāpēc raksturīgi, ka tie veidojas perifērajās locītavās, piemēram, I pirkstu MTF locītavās. [33] Gaismu polarizējošā mikroskopā bioptētos audos var redzēt adatveida mononātrija urātu kristālus. Podagras gadījumā biežāk skartās locītavas ir pēdu MTF, pēdas velves, potīšu, ceļu, plaukstu pamatņu, elkoņu un plauk-
stu interfalangeālās locītavas. Klīniski podagras paasinājums sākas naktīs vai no rīta, izpaužas ar pietūkumu, apsārtumu, funkcionāliem locītavas traucējumiem, apgrūtinātu pārvietošanos sāpju dēļ, reizēm var būt subfebrila vai pat febrila temperatūra. [34]

Podagras paasinājuma riska faktori: vecums > 65 gadi, vīriešu dzimums, grūtības sasniegt urīnskābes mērķi, trīs vai vairākas papildu slimības, diurētiķu lietošana, UST devas neatbilstība un devas nemainīšana. [35]

Terapija

Podagras terapija iedalāma trīs fāzēs: akūtās fāzes terapija, akūta podagras uzliesmojuma profilakse un urātu krāšanās samazināšana.

• Allopurinols rekomendēts kā pirmās izvēles medikaments (arī pacientiem ar vidēji smagu vai smagu hronisku nieru slimību ≥ 3. stadijā).
• Pacientiem ar augstu kardiovaskulāro notikumu risku nosacīti rekomendē febuksostatu mainīt uz alternatīvu medikamentu, kas mazina urīnskābi.
• Rekomendē allopurinolu mazā devā (≤ 100 mg/dienā pacientiem ar HNS ≥ 3. stadijā) un febuksostatu (< 40 mg/dienā), devu pakāpeniski titrējot.
• Pacientiem, kuri monoterapijā lieto ksantīnoksidāzes inhibitoru maksimāli pieļaujamā devā, bet urīnskābes līmenis nav sasniegts un/vai kuriem ir bieži podagras paasinājumi, zemādas tofi, rekomendē pāriet uz alternatīvu ksantīnoksidāzes līdzekli, pievienojot urikozūrisku medikamentu.
• Sākot urātus samazinošo terapiju (UST), rekomendē 3—6 mēnešus profilaktiski lietot pretiekaisuma medikamentu (kolhicīnu, NSPL, prednizolonu), pēc tam novērtējot, vai tālāka pretiekaisuma terapija nepieciešama regulāri. Nosacīti rekomendē sākt UST podagras paasinājuma laikā, nevis tad, kad tas pārgājis.
• Probenecīdu rekomendē sākt mazā devā (500 mg p/o 2 × dienā).
• Lietojot UST, rekomendē sasniegt un uzturēt urīnskābes mērķa līmeni < 6 mg/dl.
• Nosacīti rekomendē nepārtraukt UST uz nenoteiktu laiku; pacientiem, kuri, lietojot UST, sasniedz remisiju (< 1 paasinājums gadā un nav tofu) vai kuru urīnskābes līmenis saglabājas < 7 mg/dl, nesaņemot UST, apsver UST pārtraukšanu vai devas redukciju. Ja pacients UST panes labi, rekomendē ārstēšanu turpināt nepārtraukti.
• Peglotikāzi nerekomendē kā pirmās izvēles līdzekli.
• Vadlīnijas rekomendē sākt peglotikāzi pacientiem ar podagru, kuriem terapija ar urikozūriķiem un ksantīnoksidāzes inhibitoriem ir neefektīva (3. tabula). [36]

Terapija paasinājuma laikā

• Podagras paasinājuma laikā rekomendē kolhicīnu, nesteroīdos pretiekaisuma līdzekļus vai glikokortikosteroīdus (perorāli, intraartikulāri vai intramuskulāri). Rekomendē sākt ar mazāko kolhicīna diennakts devu.
• IL–1 inhibitoru lietošanu nosacīti rekomendē pacientiem, kam iepriekšējā terapija neefektīva, slikti panesama vai kontrindicēta.
• Adrenokortikotropais hormons.
• Papildus lokāli uz locītavām noderīgas ledus kompreses.
• Podagras paasinājuma laikā nerekomendē pārtraukt UST.

Blakusslimības un riska faktori

Podagras un blakusslimību gadījumā tiek sniegtas šādas rekomendācijas:

• podagras gadījumā hidrohlortiazīdu mainīt uz citu antihipertensīvo medikamentu,
• kā antihipertensīvo medikamentu primāri izvēlēties losartānu,
• rekomendē pievienot/mainīt holesterīna līmeni pazeminošo medikamentu uz fenofibrātu.

Iespējams modificēt riska faktorus, lai uzlabotu podagras gaitu un slimības agresivitāti, kā rekomendē EULAR vadlīnijas:

• ierobežot alkohola uzņemšanu (zems pierādījumu līmenis),
• samazināt purīna uzņemšanu ikdienā (zems pierādījumu līmenis),
• ierobežot fruktozes sīrupa uzņemšanu lielās devās (ļoti zems pierādījumu līmenis),
• adipoziem pacientiem rekomendē svara mazināšanu (ļoti zems pierādījumu līmenis),
• nerekomendē C vitamīna pievienošanu terapijā (zems pierādījumu līmenis).

Kristālu artropātiju diagnostikas principi

• Anamnēze un klīniskā aina — hroniska gaita, akūti paasinājumi, iesaistītās locītavas.
• Pacientam ar akūtu iekaisuma monoartikulāru artrītu nepieciešama iesaistītās locītavas aspirācija, lai izslēgtu septisku artrītu un pierādītu podagras, pseidopodagras diagnozi, identificējot kristālus (citoloģija, klīnika, uzsējums, izmeklēšana polarizējošā mikroskopā). Paasinājuma laikā leikocītu daudzums sinoviālajā šķidrumā var būt virs 2000—50 000/µl, prevalējoši novēro polimorfonukleāros neitrofilus. Sinoviālajā šķidrumā glikozes līmenis parasti ir normāls (septiska artrīta gadījumā tas ir zemāks).
• Urīnskābe asinīs un urīnskābes līmenis diennakts urīnā, PTH.
• Pilnā asinsainā paasinājuma laikā var būt leikocitoze. Jānosaka kreatinīna, AlAT, AsAT līmenis, lai lemtu par medikamentozo drošumu; paaugstināti iekaisuma rādītāji (EGĀ un CRO) paasinājuma gadījumā.
• Hroniskas poliartikulāras vai mono–/oligo– artikulāras gaitas gadījumā jāizslēdz citi iekaisuma artrīti (RF, antiCCP u.c. analīzes, vadoties pēc klīniskās ainas).
• Akūtas podagras lēkmes gadījumā var novērot hipertigliciridēmiju un zemu augsta blīvuma lipoproteīnu līmeni.
• Rentgenoloģiski podagras gadījumā izmaiņas sākotnēji nenovēro, izņemot mīksto audu tūsku akūtas lēkmes reizē. Podagras gadījumā nenovēro periartikulāru osteopēniju, patognomi novēro erozijas, kas pārkarājas pār locītavu malām (tomēr sastopamas arī amiloidozes, multicentriskas retikulohistiocitozes gadījumā).
• Ultrasonogrāfiski KPFA gadījumā novēro tievu, hiperehogēnu lenti hialīnajā skrimslī.
• Ultrasonogrāfiski podagras gadījumā redzama dubultskrimšļa pazīme un/vai tofi. [37]
• DT un MRA izmeklējumi — KPFA gadījumā Abreu et al nelielā grupā izpētījuši, ka radiogrāfiskiem un histoloģiskiem izmeklējumiem augstāks specifiskums, salīdzinot ar MRA. [38]

Nozīme ambulatorajā praksē — ko domāt?

Podagra un pseidopodagra klīniskajā praksē sastopamas bieži (salīdzinājums 4. tabulā). Vienmēr pastāv diferenciāldiagnoze ar citiem hroniskiem un akūtiem iekaisuma artrītiem. Ja akūts iekaisums veidojas ceļa, plaukstas pamatnes vai pleca locītavā (vai vairākās) pacientam virs 65 gadu vecuma, vairāk jādomā par KPFA; šo varbūtību palielina radiogrāfiskie izmeklējumi un pacienta vecums.

Ja pacientam ir OA un uzslāņojušos KPF kristālu depozīcija, visbiežāk skartā ir ceļa locītava ar hroniskiem simptomiem un/vai akūtiem paasinājumiem, ko rada kristālu inducēts iekaisums. Salīdzinājumā ar OA bez KPF kristāliem locītavā vairāk raksturīgi iekaisuma simptomi un pazīmes ar atipiskām izmaiņām (radiokarpālās, midkarpālās, glenohumerālās un pēdas locītavu iesaisti) un saredzamu cistu un osteofītu veidošanos rentgenattēlos.

Ja rentgenuzņēmumos nav redzama hondrokalcinoze, tas neizslēdz KPF artropātiju. [1] Ja pacientam ir sūdzības par monoartrītu vai oligoartrītu ar iekaisuma pazīmēm (KPFA gadījumā — plaukstas pamatne, celis vai pleca locītava, tipiski podagras gadījumā — pēdas MTF, velves, elkoņa, potītes un/vai ceļu locītavās), sākotnēji — pirms lemt par terapiju, īpaši par kortikosteroīdu lietošanu — izslēgt septisku artrītu!

Kristālu artropātijas akūta paasinājuma gadījumā var būt tādas izmaiņas kā locītavas apsārtums, lokāli vai sistēmiski temperatūras pacēlums un pietūkums, paaugstināti iekaisuma (CRO, EGĀ) rādītāji, kas identiski var būt arī septiskā artrīta gadījumā. Kristālu artropātija var būt vienlaicīgi ar septisku artrītu!

Kalciju saturošu kristālu artropātijas hroniskas gaitas gadījumā joprojām nav izstrādāta pierādīti efektīva ideālā terapijas taktika.