Kognitīvā disfunkcija (KD) ir viens no biežākajiem simptomiem audzēja terapijas laikā, kas ietver, piemēram, uzmanības, īstermiņa un darba atmiņas pasliktināšanos, izpildfunkciju un uzmanības redukciju, informācijas apstrādes ātruma palēnināšanos. [1 ; 2 ]
Kognitīvā funkcija ietver vairākas spējas jeb t.s. domēnus, proti, vizuāli telpisko orientēšanos, koncentrēšanos un komplekso uzmanību (pastāvīgā uzmanība, dalītā un selektīvā uzmanība, informācijas apstrādes ātrums), atmiņu (tūlītējā, īslaicīgā un ilglaicīgā atmiņa, netiešā mācīšanās un darba atmiņa), uztveres—motoriskās funkcijas (prasme rīkoties ar priekšmetiem, iemaņas, pantomīma, atdarināšana), verbālās funkcijas (ekspresīvā valoda, receptīvā valoda kā valodas un žestu saprašana) un izpildfunkcijas — tādas kā spriedumi un problēmu risināšana, lēmumu pieņemšana, nākotnes plānošana, kļūdu labošana, cēloņsakarību izpratne, mentālais elastīgums. [3 ]
Pētījumi ar ne–CNS onkoloģiskiem pacientiem parādījuši, ka ar audzēju saistīta kognitīvā disfunkcija (ASKD) rodas līdz 30 % slimnieku etapā pirms terapijas, 75 % pacientu ārstēšanas posmā [1 ] un ≥ 50 % krūts vēža slimnieku pēc ķīmijterapijas, tikai 15—25 % gadījumu KD ir objektivizēta ar kognitīvo testu palīdzību. Saistība starp objektīvo un subjektīvo KD joprojām ir diskutabla, subjektīvās sūdzības nereti saistītas ar psiholoģiskiem faktoriem. [2 ]
Jaunas hormonu terapijas, tēmēta terapija un imūnterapija ir uzlabojušas izdzīvošanas rādītājus dažiem pacientiem, potenciāli tomēr saglabājot nelabvēlīgu ietekmi uz kognitīvajām funkcijām. Tāpēc onkoloģiskās terapijas ilgtermiņa toksiskā ietekme uz neiroloģiskām funkcijām ir svarīgs moments dzīves kvalitātes griezumā, [1 ; 2 ] jo ietekmē indivīda neatkarību, atgriešanos darbā, sociālo mijiedarbību un pašapziņu. [2 ] Lai gan nesen veikti lieli kohortas pētījumi, kur izmantota neiropsiholoģiskā testēšana un smadzeņu attēldiagnostika vēža slimniekiem, kuri galvenokārt ārstēti ar ķīmijterapiju, joprojām nav skaidrs, vai kognitīvo deficītu izraisa ārstēšana, pats audzējs un/vai psiholoģiskie faktori. [2 ]
Pieaugušajiem ASKD attīstības riska faktori ir mazs kognitīvo rezervju apjoms, [1 ] vecums, ģenētisks polimorfisms, trauksme un depresija. [1 ; 2 ] Slimniekiem ar ne–CNS audzējiem ASKD attīstības mehānismi saistīti ar audzēja veidu, stadiju, terapijas veidu un iekaisumu. Savukārt pacientiem ar CNS audzēju ASKD iestāšanās visvairāk asociējas ar audzēja lielumu/neiroanatomisko lokalizāciju, lokālās terapijas veidu un neiroiekaisumu. Abos gadījumos lomu spēlē arī cilvēka individuālie organisma faktori. [1 ]
Ne–centrālās nervu sistēmas audzēji
Ar operāciju un pirms ķīmijterapijas saistīta kognitīvā disfunkcija
Onkoloģiskiem pacientiem ar audzēja lokalizāciju ārpus CNS pēc operatīvas terapijas un pirms jebkādas sistēmiskas ārstēšanas ir konstatēta KD. [1 ]
Sievietēm ar krūts audzēju 33 % gadījumu kognitīvās funkcijas pavājinās jau etapā pirms sistēmiskas terapijas. Šīm pacientēm I—III stadijā ir sliktāki kognitīvo testu rādītāji nekā pacientēm slimības 0. stadijā. Līdzīgi arī citiem audzēju veidiem, piemēram, kolorektālā vēža slimniekiem pirms adjuvantu saņemšanas neirokognitīvajos testos KD verificē 43 % gadījumu. [4 ]
Ķīmijterapijas ietekme uz kognitīvajām spējām
Lielākā daļa pētījumu šajā aspektā veikti krūts audzēja populācijā, kur verificēti viegli līdz mēreni kognitīvie traucējumi vairākos domēnos, nelabvēlīgi ietekmējot atmiņu, izpildfunkcijas, koncentrēšanās spējas un uzmanību, kā arī uzdevumu izpildes ātrumu, verbālās un vizuāli telpiskās spējas, [1 ; 2 ] taču arī kolorektālo un olnīcu audzēju, limfomu gadījumā lietotā ķīmijterapija objektīvi pasliktina kognitīvās funkcijas.
To var skaidrot ar ķīmijpreparātu negatīvo ietekmi uz hipokampu un frontālajām daivām. [2 ] Hipokamps pamatā atbild par cilvēka ilgtermiņa atmiņu, bet frontālās daivas disfunkcija izpaužas ar emociju nenoturību un garastāvokļa svārstībām, vājām plānošanas un organizēšanas spējām, traucētu cēloņsakarību izsekošanu, spriestspēju un problēmu risināšanu, personības izmaiņām (apātija, aizkaitināmība, sociāli nepieņemama uzvedība, vāja impulsu un dziņu kontrole) un traucētu humora izjūtu.
Meta–analīzē konstatēts mērens kognitīvo spēju kritums sešus mēnešus un ilgāk pēc ķīmijterapijas pabeigšanas, salīdzinot ar kontroles grupu un rādītājiem etapā pirms ķīmijterapijas, [1 ] kā arī konstatēta KD saistība ar ķīmijterapijas ilgumu. Dažiem slimniekiem novēro daļēju kognitīvo spēju atjaunošanos gadu pēc ārstēšanas kursa beigām. [2 ]
Novērota arī no devas atkarīga asociācija starp ķīmijterapiju un KD. Bieži vien pacienti subjektīvi norāda uz lielākām kognitīvām sūdzībām, nekā tiek verificēts ar testu palīdzību, ko var skaidrot ar distresu, trauksmi un depresiju — KD var būt pirmā izpausme. Slimnieki, kuri izjūt kognitīvās grūtības, biežāk piedzīvo distresu. [1 ]
Lielā garengriezuma pētījumā atklāts, ka par KD pēc ķīmijterapijas sūdzas 45,2 % krūts audzēja pacientu iepretī 10,4 % indivīdu veselā, vecumam atbilstošā kontroles grupā. [2 ; 5 ] Šīs sūdzības saglabājas arī pusgadu pēc ķīmijterapijas 36,5 % krūts vēža pacientu un 13,6 % kontroles grupā. [5 ]
Līdzīga aina ir kolorektālā vēža slimniekiem, kuri sešus mēnešus pēc ķīmijterapijas KD atzīmē 32 % gadījumu — pretstatā 16 % šā paša audzēja pacientu, kuri ķīmijpreparātus nesaņēma. Mazākā pētījumā novērota ASKD nelabvēlīgā ietekme uz kolorektālā vēža pacientu dzīves kvalitāti, taču viņiem neskarta palika funkcionēšana un spējas uzturēt attiecības. [2 ]
Dzīvnieku modeļu pētījumi palīdzējuši identificēt kritiskos bioloģiskos mehānismus, kas izraisa ASKD, — ciklofosfamīds, doksorubicīns un 5–fluoruracils novērš jaunu nervu šūnu veidošanos hipokampā, bet neiroģenēzes nomākšana ir tieši saistīta ar no hipokampa atkarīgo kognitīvo spēju zudumu. Ķīmijterapijas inducētā mitohondriju disfunkcija un citokīnu aktivitātes disregulācija (paaugstināts IL1β, IL6, TNFα, IL10 līmenis) arī rada kognitīvo spēju kritumu. Minēto citokīnu pieaugums korelē ar frontālo daivu disfunkciju. [2 ]
Pēc ķīmijterapijas inducētas ilgtermiņa kognitīvās pārmaiņas
Kognitīvo spēju nomākums pēc ķīmijterapijas var persistēt ilgstoši. [1 ; 6 ] Pat vairāk nekā 20 gadus pēc krūts audzēja ķīmijterapijas ar ciklofosfamīdu/metotreksātu/fluoruracilu indivīdiem konstatēja traucētu verbālo atmiņu, izpildes ātrumu, izpildfunkcijas un psihomotorā ātruma redukciju. [6 ]
Ķīmijterapija 60—64 gadus veciem vēža slimniekiem saistīta ar ātrāku atmiņas pasliktināšanos nekā gados vecākiem pacientiem pēc ķīmijterapijas, slimniekiem bez ķīmijterapijas un veselajai kontroles grupai (tabula). [2 ]
Tabula
Ķīmijterapijas inducēta kognitīvā disfunkcija [28]
Audzēju hormonterapijas ietekme uz kognitīvajām funkcijām
Hormonterapija krūts un prostatas audzēju ārstēšanai nelabvēlīgi iespaido kognitīvās spējas, salīdzinot ar veselām kontroles grupām vai periodā pirms onkoterapijas. [7 ; 8 ] Gadu pēc tamoksifēna kursa pabeigšanas joprojām saglabājas traucētas verbālās un izpildfunkcijas. [2 ; 9 ] Sliktāki kognitīvo testu rezultāti ir pacientiem, kuri saņem gan hormonālo, gan ķīmijterapiju. [10 ]
Olnīcu funkciju nomākums krūts vēža pacientēm var padziļināt kognitīvos traucējumus, taču bez būtiskas objektīvas ietekmes. Meta–analīzē par prostatas vēža pacientiem pēc androgēnus nomācošas terapijas (ANT) verificēta neliela ietekme uz kognitīvo jomu, pamatā skarot vizuāli motorisko sfēru. Sešus mēnešus pēc terapijas ar LH–RH (luteinizing hormone-releasing hormone ) analogiem 20 % slimnieku vēroja KD. Pacientiem ANT grupā sešus un 12 mēnešus pēc terapijas sākšanas ASKD novēroja biežāk nekā tāda paša audzēja slimniekiem bez ANT un veselajai kontroles grupai. Prostatas audzēja pacienti biežāk cieš no ASKD, saņemot enzalutamīdu nekā abiraterona acetātu un prednizolonu. [2 ]
Lai gan pagaidām nav klīnisku pierādījumu par imūnterapijas ietekmi uz cilvēku kognitīvo sfēru, daži dati sāk parādīties no dzīvnieku modeļu pētījumiem. [13 ]
Demogrāfiskie un medicīniskie riska faktori
Adjuvantu lietošana nelabvēlīgi ietekmē kognitīvās funkcijas prevalējoši sievietēm vecumā pēc 65 gadiem, [1 ; 2 ; 14 ] kurām 49 % gadījumu ir objektīva KD, kas ir stipri biežāk nekā gados jaunākām pacientēm [1 ; 2 ] — 12 % no šīm slimniecēm bija ar onkoloģisko patoloģiju nesaistīta KD, 31 % pirms tam kognitīvi veselu sieviešu attīstījās ASKD, bet 6 % padziļinājās līdzšinējie KD simptomi.
Līdz šim nav pierādīts, ka audzējs un/vai tā ārstēšana (īpaši hormonterapija) inducētu Alcheimera slimību, kaut gan androgēnus nomācošā terapija spēj palielināt demences risku. [2 ] Lielu negatīvu lomu ASKD attīstībā spēlē arī cukura diabēts, arteriāla hipertensija un zems izglītības līmenis. ASKD attīstību būtiski ietekmē arī kognitīvās rezerves, kas ietver iedzimtu un iegūtu kognitīvo kapacitāti, jo konstatēts, ka krūts audzēja pacientiem gados ar zemām kognitīvajām rezervēm pēc ķīmijterapijas bija lēnāks testu izpildes ātrums. [1 ] Vecāka gadagājuma audzēja slimniekiem grūti atšķirt agrīnas ar vecumu saistītās demences pazīmes no ASKD. [2 ]
Audzēja slimniekiem bieži attīstās trauksme, depresija un nogurums — tie jāņem vērā, veicot kognitīvo novērtēšanu. Vairāki pētījumi parādījuši saistību starp sūdzībām par KD un trauksmi, depresiju, posttraumatisku stresa sindromu, negatīvu ietekmi (distress un negatīvs noskaņojums) un motivāciju. Nogurums bieži asociējas ar ASKD un bezmiegu.
Riska faktori šo traucējumu attīstībai: zems izglītības līmenis, zems inteliģences līmenis pirms slimības, mazas kognitīvās rezerves. Pacienta informētība par iespējamām kognitīvām blaknēm, kas saistītas ar audzēja ārstēšanu, var inducēt kognitīvas sūdzības. [1 ; 2 ]
Attīstības mehānismi
1. attēls
Ar audzēju saistīta kognitīvā disfunkcija [2]
Ar audzēju saistītas kognitīvās disfunkcijas attīstība ir daudzfaktoru (1. attēls). Dzīvnieku modeļos konstatēta pavājināta hipokampa neiroģenēze, oksidatīvs bojājums, baltās vielas bojājums, samazināta hipotalāma—hipofīzes ass aktivitāte un reducēta smadzeņu vaskularizācija un asins cirkulācija. Citi iespējamie cēloņi ir tiešs ķīmijterapijas radīts (fluoruracils un metotreksāts spēj šķērsot hematoencefālisko barjeru) neirotoksisks bojājums vai inducētas hormonālās pārmaiņas, kas rezultējas ar ASKD.
Ķīmijterapija izraisa arī pro–iekaisuma citokīnu pastiprinātu produkciju, kaut gan iekaisumreakcija dažādiem ķīmijterapijas režīmiem variē. Audzēja slimniekiem ķīmijterapijas kursa laikā novēro paaugstinātu TNFα un IL6 līmeni, bet nozīmīgi samazināts hipokampa apjoms korelē ar kognitīviem traucējumiem. [1 ]
Paaugstināts pro–iekaisuma marķieru līmenis ar ASKD saistīts mielogēnas leikēmijas pacientiem etapā pirms terapijas. Paaugstināts IL6 līmenis asociējas ar vājākām izpildfunkcijām; ar nogurumu vairāk saistās augsts IL6, IL1 un TNFα līmenis, taču augstāks IL8 līmenis asociējas ar labākiem atmiņas rādītājiem. [15 ]
Centrālās nervu sistēmas audzēji
Onkoloģiskas CNS slimības ietver gan primāru procesu (1,4 % no visiem audzējiem), gan sekundārus procesus metastāžu veidā no cituviet lokalizēta audzēja. Atšķirības ārstēšanas pieejā primāriem smadzeņu audzējiem un metastātiskiem procesiem nosaka histoloģija, audzēja molekulārās īpašības, lielums, atrašanās vieta, pacienta simptomi un stāvoklis. [1 ]
Ar audzēju saistīti kognitīvie traucējumi pirms terapijas
Gan audzējs, gan tā terapija var izraisīt ASKD, kas pasliktina ar veselību saistīto dzīves kvalitāti un funkcionālo neatkarību. Ir daudz klīnisku faktoru, kas nelabvēlīgi ietekmē neirokognitīvo produktivitāti šiem slimniekiem, piemēram, procesa plašums un lokalizācija, audzēja histoloģija, kognitīvās rezerves un funkcionālo spēju apjoms pirms slimības.
Jo ļaundabīgāks process, jo izteiktāka ASKD. Slimniekiem ar galvas smadzeņu metastāzēm ASKD vairāk asociējas ar procesa tilpumu, nevis metastāžu skaitu. [1 ]
Audzēja inducēti kognitīvie traucējumi ar CNS reakciju uz operatīvu ārstēšanu
2. attēls
Kognitīvo traucējumu attīstību paredzošie faktori onkoloģiskiem pacientiem [28]
Kopumā KD, kas saistīta ar audzēju un ķirurģisko rezekciju, atbilst zināmām smadzeņu un uzvedības likumsakarībām: lielākas grūtības veikt verbālos uzdevumus dominējošās puslodes bojājuma gadījumā, bet, ja iesaistīta nedominantā puslode, tad vairāk skarta vizuāli telpiskā orientēšanās.
Ķirurģiska iejaukšanās var uzlabot vai pasliktināt kognitīvās spējas, taču paredzēt iznākumu ir visai sarežģīti, piemēram, 60 % slimnieku ar kreisās un 40 % ar labās temporālās daivas gliomu pēc ķirurģiskas rezekcijas vēroja būtisku mentālo spēju pasliktināšanos — visbiežāk verbālās atmiņas un izpildfunkciju jomā. [1 ] Kognitīvo traucējumu attīstību paredzošie faktori onkoloģiskiem pacientiem apkopoti 2. attēlā.
Audzēja inducēti kognitīvie traucējumi ar CNS reakciju uz staru terapiju
Smadzeņu apstarošana korelē ar kognitīvo spēju kritumu devās, kas ir ievērojami mazākas par tām, kādas nepieciešamas nekrozes izraisīšanai. Slimniekiem ar CNS metastāzēm, kuriem pilna smadzeņu apstarošana tika ordinēta kombinācijā ar radioķirurģiju, bija nozīmīgi sliktākas verbālās mācīšanās spējas un atmiņa nekā pacientiem ar tikai radioķirurģisku pieeju. [1 ]
Salīdzinot slimniekus ar zemas diferenciācijas pakāpes CNS audzēju, kad vieniem tika veikta daļēja smadzeņu apstarošana, bet otriem apstarošana netika ordinēta, novērots, ka semantiskā atmiņa (indivīda informācijas kopums par apkārtējo pasauli; nav atkarīga no konteksta un personīgās pieredzes) bija traucēta pacientiem staru terapijas grupā, kas norāda uz hipokampa un parahipokampālo audu bojājumu — iespējams, tāpēc, ka šī galvas smadzeņu zona ir sevišķi jutīga uz radiāciju, izraisot staru inducētu ASKD. [16 ; 17 ] Baltās vielas hiperintensitātes perēkļi un globāla kortikāla atrofija asociējas ar sliktākām kognitīvajām spējām vairākos domēnos vienlaikus. [17 ]
Smadzeņu apjoms, uz kuru iedarbojusies staru terapija, korelē ar KD smagumu, tāpēc tika radītas tādas metodes kā intensitāti modulējoša staru terapija, stereotaktiska staru terapija un protonu terapija, kas palīdz minimizēt starojuma ietekmi uz veseliem audiem. [1 ] Staru terapijas radīts CNS bojājuma efekts būs redzams vēlīni. Dzīvnieku modeļos konstatēts, ka nervaudu atjaunošanās notiek pat trīs gadus pēc apstarošanas. Klīniski staru terapijas toksicitāte iedalāma trīs fāzēs: akūts audu iekaisums akūtajā fāzē ar citokīnu pārprodukciju un hematoencefāliskās barjeras bojājumu, pārejoša demielinizācija agrīnajā aizkavētajā fāzē, savukārt par vēlīno uzskatāma fāze, kad neirotoksicitātes process notiek vismaz trīs mēnešus pēc radiācijas iedarbības, un gala iznākums var būt ļoti variabls. [1 ]
Kognitīvā disfunkcija var iestāties tiešas staru ietekmes dēļ uz klīniski nozīmīgām smadzeņu struktūrām vai kompresijas rezultātā smadzeņu tūskas dēļ. Var izpausties arī hroniska iekaisuma radītās pārmaiņas. [18 ]
Ar audzēju asociētas kognitīvās disfunkcijas ārstēšanas iespējas
Neatkarīgi no tā, vai ASKD inducēja audzējs vai tā ārstēšana, šī KD pasliktina dzīves kvalitāti, nelabvēlīgi ietekmē indivīda darba un sociālās spējas, turklāt ārstēšanas un turpmākās novērošanas rezultāti ir slikti. [1 ]
Trīs gadus pēc terapijas apjautājot 1600 pacientus, kas izdzīvoja pēc onkoloģiska procesa (> 85 % pēc krūts vēža), atklājās, ka 75 % respondentu sūdzas par kognitīviem simptomiem, kas asociējami ar terapiju. To, ka KD traucē indivīdu spējai atgriezties darbā, atzīmēja ¾, bet 75 % vēlētos saņemt atbalstu — pamatā kognitīvos treniņus (72 %). [2 ]
80 % pacientu ar hroniskām slimībām (arī audzēju) atbildēja, ka nebūtu izvēlējušies ārstēšanu, ja zinātu, ka tas negatīvi ietekmēs viņu kognitīvās funkcijas. Vēža slimnieki pēc veiksmīgas terapijas norādīja, ka negatīvi viņu dzīves kvalitāti ietekmē tieši ASKD. [19 ] Tādējādi bažas par kognitīvajām problēmām jāizvērtē un jārisina ārstējošajam ārstam un psihologam. Lai gan joprojām nav vienotu ASKD klīniskās aprūpes standartu, pētījumi liecina, ka pozitīvs efekts var būt no kognitīvās izglītošanas, kognitīvās rehabilitācijas un fiziskām aktivitātēm, apsverama arī farmakoterapija. [1 ]
Biheiviorālā pieeja parasti ir vērsta uz kognitīvo izglītošanu, kognitīvi biheiviorālo terapiju un/vai kompensējošu stratēģiju iemācīšanu. [2 ] Kognitīvā izglītošana ir uzvedības treniņu metode, kuras pamatā ir neiroplastiskuma modeļi (kognitīvās prasmes var uzlabot, izmantojot smadzenes trenējošus uzdevumus) [20 ] — tā palīdz mazināt trauksmi/depresiju un nogurumu, subjektīvi ievērojami uzlabojot kognitīvās spējas. [2 ]
Kognitīvā rehabilitācija ietver kompensācijas stratēģiju apguvi, lai minimizētu iegūtās KD ietekmi ar mērķi uzlabot ikdienas uzdevumu veikšanu. [20 ]
Mērenas līdz intensīvas fiziskās aktivitātes 150 minūtes nedēļā [21 ] audzēja pacientiem veiksmīgi palīdz reducēt ASKD, jo mazina nogurumu un sāpes, uzlabo dzīves kvalitāti un ķermeņa aprises. [2 ; 21 ] Krūts audzēja slimniecēm pēc pabeigta terapijas kursa, kuras 12 nedēļas regulāri vingroja [22 ] vai piedalījās astoņās jogas sesijās [23 ] (divas nodarbības nedēļā pa 75 minūtēm četras nedēļas), [24 ] vēroja kognitīvo funkciju uzlabošanos, proti, uzlabojās miegs un bija mazāka nepieciešamība lietot miega zāles, [24 ] pakārtoti reducējot atmiņas traucējumus. [23 ]
Pozitīvs efekts ASKD ārstēšanā īsti netika konstatēts, izmantojot farmakoloģisku pieeju ar metilfenidātu, modafinilu un eritropoetīnu. [1 ; 2 ; 25 ] Pacientiem, kam bijusi CNS audzēja staru terapija, tika pētīta donepezila un memantīna ietekme uz kognitīvajām funkcijām. Trešās fāzes pētījums ar donepezilu neuzrādīja kognitīvo spēju uzlabošanos slimniekiem, kuriem veikta daļēja vai pilnīga smadzeņu apstarošana, [26 ] bet memantīna ietekmē novērota vēlāka KD iestāšanās vēža pacientiem ar plašu galvas smadzeņu apstarošanu, [27 ] taču kopumā klīniskā pieredze ar pretdemences preparātiem ir ierobežota. [2 ]
Noritošie klīniskie pētījumi, kuros vērtē dažādu neirostimulatoru, neiroprotektīvo līdzekļu vai pretiekaisuma preparātu ārstnieciskās spējas ASKD gadījumā, pašlaik ir testēšanas fāzē. Dzīvnieku pētījumi rāda, ka kognitīvo veiktspēju/emocionālo stāvokli pēc ķīmijterapijas var uzlabot vairāki medikamenti (fluoksetīns, donepezils, kotinīns) taču nepieciešami turpmāki pētījumi. [2 ]
Kopsavilkums
Lai definētu ASKD attīstības mehānismus un optimizētu medicīnisko ārstēšanu, aprūpi un pacientu rehabilitāciju, svarīgs faktors ir multidisciplināra onkologu, neirologu, psihologu, radiologu un neirozinātnieku sadarbība.
Tikpat svarīga ir kognitīvo traucējumu atklāšana onkoloģiskam pacientam agrīni, jo īpaši vecāka gadagājuma slimniekiem, lai pirms ārstēšanas un terapijas laikā izvērtētu kognitīvās spējas. Ar audzēju asociētas kognitīvās disfunkcijas ārstēšana un vadīšana ir jāiekļauj klīniskajā praksē, kā tas jau ir neirodeģeneratīvām slimībām. [2 ]
