Kliedējam mītus par statīnu lietošanu

Raksta mērķis ir atgādināt statīnu darbības mehānismu, to klīnisko nozīmīgumu un kliedēt mītus par šiem medikamentiem.

Ieskats vēsturē

• 19. gadsimtā ateroskleroze bija labi zināma patoloģija, bet nebija zināma tās patofizioloģija un etioloģija. Pirmo reizi holesterīna saistību ar aterosklerozi pieminēja Windaus 1910. gadā, kad konstatēja, ka aterosklerotiska plātnīte aortā satur daudz vairāk holesterīna nekā vesela aorta.
• John Gofman 1950. gadā konstatēja, ka pastāv korelācija starp miokarda infarktu un paaugstinātu holesterīna līmeni, kā arī to, ka miokarda infarkti notiek retāk, ja ir paaugstināts augsta blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ABLH) līmenis.
• Epidemioloģiskā saistība starp aterosklerozi un paaugstinātu holesterīna līmeni tika pierādīta ap 1960. gadu, pateicoties Ancel Key.
• Holesterīna metabolisma regulāciju pētīja 1960. gadā ASV. Tika noskaidrots, ka organisms holesterīnu saņem divos veidos — ar pārtiku un sintezējot aknās. Konstatēja, ka holesterīna sintēzē piedalās HmG–CoA reduktāze un, mainoties šā fermenta darbībai, mainās arī holesterīna sintēze. Tā kā aknas producē vairāk holesterīna, nekā cilvēks uzņem ar barību, ietekmējot HmG–CoA reduktāzi, var pazemināt holesterīna līmeni organismā.
• Zinot divus faktus, ka holesterīns saistīts ar miokarda infarktu un ka holesterīna daudzumu ietekmē HmG–CoA, 20. gadsimta 50. gados sākās pētījumi medikamentu izstrādes virzienā. Pirmais holesterīna līmeni pazeminošais medikaments triparanol parādījās 1959. gadā, bet izteikto blakņu (piemērām, kataraktas) dēļ tas netika lietots.
• 1960. gadā parādījās fibrāti, tomēr hiperholesterinēmijas mazināšanai bija jāmeklē cits efektīvs medikaments, jo daļai pacientu uzrādījās slikta fibrātu panesība. 1973. gadā tika izstrādāts pirmais statīnu grupas preparāts — kompaktīns, bet blakusparādību dēļ tas netika ievests masveida ražošanā.
• 1979. gadā tika izstrādāts nākamais statīns — lovastatīns, ko par drošu medikamentu hiperholesterinēmijas ārstēšanai FDA atzina 1987. gadā. [1]

Darbības mehānisms

Statīni ir hidroksimetilglutaril–koenzīma A (HmG–CoA) reduktāzes inhibitori. Tas ir enzīms, kas HmG–CoA pārveido par mevalonātu, kas nepieciešams holesterīna sintēzei. Mazinoties holesterīna sintēzei, aknās izmainās ZBLH receptoru regulācija un palielinās ZBLH uzņemšana aknās no cirkulācijas. Statīniem piemīt arī pleiotrops efekts, kas tiek skaidrots ar to, ka statīni inhibē holesterīna sintēzi arī vaskulārās šūnās. [2]

1. Statīni samazina iekaisuma šūnu skaitu aterosklerotiskās plātnītēs un palielina to stabilitāti — reducējot lipīdus, makrofāgus un MMPs.
2. Uzlabo endotēlija funkciju, jo palielina NO produkciju un biopieejamību, kā arī stimulē neoangioģenēzi.
3. Samazina trombocītu agregāciju.
4. Statīniem piemīt arī antioksidatīvs un antiproliferatīvs efekts. [3; 4]

Aknu un nieru veselība — mīti saistībā ar statīniem

Mīts. Statīnus nevar lietot hronisku aknu slimību gadījumā

Viss atkarīgs no ieguvumu un riska attiecības. Pacientiem pēc kardiovaskulāra notikuma ar hronisku stabilu aknu slimību prātīgāk būs lietot statīnus. Visi statīni kontrindicēti pacientiem ar aktīvu aknu slimību. Statīni asociēti ar vieglu—vidēju aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos asinīs, kas parasti ir pārejošs un asimptomātisks stāvoklis, un tas var pāriet arī bez devas izmaiņām.

Statīnus ar minimālu iesaisti aknu metabolismā (pravastatīns, rosuvastatīns) var izvēlēties hroniskas aknu slimības gadījumā. [4]

Mīts. Lietojot statīnus, regulāri jāpārbauda aknu transamināzes un KFK

Aknu transamināzes (AlAT, AsAT) jānosaka 4—8 nedēļas pēc terapijas sākšanas ar statīniem vai pēc statīnu devas palielināšanas. Statīnu inducēta hepatotoksicitāte ir ļoti reta. KFK līmeņa regulāra noteikšana nav nepieciešama. Analīzes jāveic tikai tad, ja parādās simptomi — mialģija, muskuļu vājums.

Mīts. Statīni negatīvi ietekmē nieru funkciju

KDIGO vadlīnijās statīni rekomendēti pacientiem pēc 50 gadu vecuma ar HNS I—II. Pacientiem ar HNS III—V (bez hemodialīzes) statīni rekomendēti kombinācijā ar ezetimibu. Statīni rekomendēti 18—49 gadus veciem pacientiem ar HNS I—V un vismaz vienu riska faktoru:

• koronāra artēriju slimība,
• cukura diabēts,
• cerebrāls infarkts,
• ļoti augsts kardiovaskulārais risks. [4]

Pacientiem dialīzē statīnus iniciēt nevajag, kaut tos var turpināt, ja pacients jau lieto statīnus. Meta–analīze rāda, ka atorvastatīns vai fluvastatīns kombinācijā ar ezetimibu pasargā no GFĀ samazināšanās un proteinūrijas.

Mīts. Statīni inducē mialģiju visiem pacientiem

Visi simptomi, kas saistīti ar muskulatūru statīnu lietošanas dēļ, tiek saukti par “statin associated muscle symptoms’’ jeb SAMS (tabula). SAMS predisponējošie faktori:

• Ar pacientu saistīti:
  • vecums,
  • sieviešu dzimums,
  • zems ķermeņa masas indekss,
  • blakusslimības — HIV, aknu, nieru vai vairogdziedzera patoloģijas,
  • miopātija,
  • nezināmas izcelsmes krampji,
  • Āzijas rase,
  • pārmērīga alkohola vai greipfrūtu sulas lietošana,
  • liela operācija vai perioperatīvs periods,
  • pārmērīga fiziskā slodze,
  • trauma,
  • miopātijas ģimenē.
• Ar ārstēšanu saistīti:
  • terapija ar lielām statīnu devām,
  • fibrātu lietošana,
  • amiodarona lietošana,
  • verapamils,
  • makrolīdi,
  • ciklosporīni,
  • pretsēnīšu preparāti,
  • HIV proteāzes inhibitori.

Kāds no predisponējošiem faktoriem norāda varbūtību, ka pacientam var attīstīties SAMS, tātad šim pacientam jāseko rūpīgāk. [5]

Mīts. Statīnu inducēts muskulatūras bojājuma mehānisms nav zināms

Muskulatūras bojājums saistīts ar mevalonskābes (mevalonic acid) sintēzes samazināšanos, tāpēc mazinās enerģijas (ATF) produkcija → tiek bojāta muskulatūra.

Mīts. KFK līmenis saglabājas konstanti paaugstināts

KFK paaugstināšanās līmenis saistīts ar vienu no četriem SAMS veidiem, kas aprakstīti tabulā.

Mīts. Statīnu lietošanas dēļ muskulatūra var sāpēt unilaterāli un/vai sāpes parādās ilgi pēc statīnu lietošanas sākuma

Raksturīgas sāpes ir bilaterālas, simetriskas, ar agrīnu sākumu pēc statīnu lietošanas iniciācijas. Biežāk statīnu inducētu mialģiju var novērot gados vecākiem pacientiem, kuri lieto lielas statīnu devas.

Mīts. Arī pēc statīnu atcelšanas pacientam saglabājas rabdomiolīze. Varbūt tomēr vainīgi nav statīni?

Statīni var darboties kā palaidējmehānisms HmG–CoA reduktāzes antivielai → seko autoimūna atbildreakcija → rabdomiolīze. Šī ir ļoti reta statīnu izsaukta komplikācija, un tās gadījumā apsverama imūnsupresīva terapija.

Mīts. Mialģija ir mīts? Tas ir nocebo efekts

Zinot, ka medikaments var radīt konkrēto blakni, simptomi var rasties arī tad, ja pacients lieto placebo. Tas ir nocebo efekts. Tas izzināts dažos pētījumos, kas saistīti ar SAMS. Rezultāti skaidri parādīja, ka SAMS bieži izpaužas arī tiem pacientiem, kas statīnus nelietoja, bet bija placebo saņēmēju grupā.

Mīts. Ir vairākas iespējas novērst statīnu radītas muskuļu sāpes — koenzīms Q10, D vitamīns, sarkanie rīsi, barberols, glikozamīns

Nav pierādījumu, ka mialģiju novērš kaut kas no minētā. Ir bijuši pētījumi par koenzīmu Q10, ka tas varētu palīdzēt mialģijas gadījumā, bet 2018. gada American College of Cardiology vadlīnijās skaidri ir norādīts, ka tam nav pietiekamu pierādījumu.

Mīts. Ja attīstās muskuļu sāpes, tad statīnu lietošana ir kontrindicēta

Uz laiku (apmēram divām nedēļām) statīnu lietošanu var pārtraukt. Ja pāriet SAMS simptomi, tad pastāv trīs iespējas:

• atsākt terapiju ar to pašu statīnu mazākā devā,
• lietot citu statīnu,
• lietot citu holesterīnu pazeminošo medikamentu (piemēram, ezetimibu). [5]

Mīts. Statīni izraisa cukura diabētu

Statīni retos gadījumos cilvēkiem ar predispozīciju var provocēt 2. tipa cukura diabēta attīstību.

Pētījumi rāda, ka cukura diabēta sastopamība statīnu lietotājiem, salīdzinot ar placebo grupu, ir tikai par 0,6 % lielāka (statīnu grupā jaunatklāts cukura diabēts attīstījās 3 %, placebo grupā — 2,4 %).

Rezultāti pētījumos nedaudz atšķiras, bet kopumā risks jauna cukura diabēta attīstībai, lietojot statīnus, ir neliels un ieguvumi ir daudz lielāki nekā risks cukura diabēta attīstībai.

Ietekmējot cukura diabēta attīstības faktorus, var samazināt iespēju attīstīties cukura diabētam. Ja ir paaugstināts ķermeņa masas indekss, tad jāsamazina svars, tāpat regulāri jāveic fiziskas aktivitātes, uzturā jālieto veselīgi produkti. [6]

Mīts. Statīni var sekmēt onkoloģiskas slimības vai kognitīvas disfunkcijas attīstību

Šobrīd nav pierādījumu, ka statīni var izraisīt šīs patoloģijas. Pētījumi rāda, ka nav skaidras korelācijas starp statīnu lietošanu un minētajām slimībām. Tāpat nav zinātniski apstiprinātu pierādījumu, ka statīnu lietošana izraisa renālu disfunkciju, cīpslu plīsumu, zemu testosterona līmeni, intersticiālu plaušu slimību.

Mīts. Risks, lietojot statīnus, ir lielāks par ieguvumiem

Pētījumi liecina, ka no 10 000 pacientiem, kuri lieto statīnus, piecu gadu griezumā:

• pieciem attīstīsies miopātija,
• 5—10 pacientiem attīstīsies hemorāģisks cerebrāls infarkts,
• 50—100 pacientiem attīstīsies cukura diabēts,
• 500—1000 pacienti būs pasargāti no kardiovaskulāriem notikumiem.

Tātad ieguvumi ir daudz lielāki nekā blaknes.

Mīts. Statīni paaugstina kalcija līmeni aterosklerotiskā plātnītē, kas palielina miokarda infarkta risku

Statīni paaugstina kalcija līmeni aterosklerotiskā plātnītē, tādējādi to stabilizējot un mazinot miokarda infarkta iespēju.

Mīts. Statīnu lietotājiem ir lielāks intrakraniālas hemorāģijas risks.

Meta–analīze, kurā tika iekļauti 248 000 pacientu, neuzrādīja korelāciju starp zemu ZBLH līmeni un hemorāģisku insultu. [5]

Mīts. Aknas ir periodiski “jāatpūtina” no statīniem

Pārtraucot lietot statīnus, tie dažās nedēļās pilnībā tiks izvadīti no organisma un holesterīna līmenis atkal sāks paaugstināties. Kohortas pētījumā, kurā pacienti pārtrauca lietot statīnus, tas bija saistīts ar paaugstinātu ilgtermiņa risku letāliem un neletāliem kardiovaskulāriem iznākumiem. [7] Nav vajadzības pārtraukt lietot statīnus, jo to atcelšana neatsver ilgstošas lietošanas ieguvumus.

Mīts. Statīnu dēļ var rasties holesterīna deficīts

ZBLH līmeņa pazemināšanas mērķi katram pacientam atšķiras un izriet no kardiovaskulārā riska:

• ļoti augsts risks: ZBLH < 1,4 mmol/l,
• augsts risks: ZBLH < 1,8 mmol/l,
• vidējs risks: ZBLH < 2,6 mmol/l. [8]

Visefektīvākais ZBLH līmeņa pazemināšanā no pašlaik reģistrētajiem statīniem ir rosuvastatīns. Dienas devu lietojot regulāri, tas ZBLH līmeni spēj pazemināt par maks. 63 %. [9]

Dažkārt ar to nepietiek, lai sasniegtu mērķi, tāpēc papildus statīniem tiek rekomendēti citi holesterīna līmeni pazeminošie medikamenti, piemēram, ezetimibum, kas samazina holesterīna uzsūkšanos no ileuma. [8] Sasniedzot individuālo holesterīna mērķi, ir svarīgi nepārtraukt medikāciju.

Pierašana pie statīniem

Statīnu lietošana neizraisa atkarību — ja pacients pārtrauc lietot statīnus, viņam neattīstīsies abstinences sindroms. [10] To apliecina tas, ka statīnu darbības mehānisms nesakrīt ar atkarības patofizioloģisko mehānismu.

Trīs galvenās struktūras galvas smadzenēs, kas iesaistītas atkarības veidošanās mehānismā, ir bazālie gangliji, extended amygdala un prefrontālā garoza. Bazālie gangliji atbild par baudas efektu un par vēlmi lietot atkarību izraisošo vielu atkārtoti, extended amygdala — par stresu uztraukumu gadījumā, kad viela netiek ilgstoši lietota. Prefrontālā garoza atbild par spēju organizēt domas un aktivitātes, izvēlēties prioritātes, tādējādi nodrošinot kontroli par vielas lietošanu. Atkarības procesu var raksturot trīs posmos:

• baudas izjūta pēc vielas lietošanas (bazālie gangliji),
• negatīvo emociju ietekme, kad lietotās vielas darbība beidzas (extended amygdala),
• jaunas vielas meklēšana un atkārtota lietošana (frontālā garoza).

Bauda, kas rodas vielu lietošanas dēļ, iesaista dopamīna un opioīdu signālsistēmu. Vairāki pētījumi rāda, ka neironi, kas izdala dopamīnu, tiek aktivēti, lietojot atkarību izraisošas vielas. Dopamīna sistēma iesaistīta arī opioīdu sistēmas aktivācijā. Pacientiem, kuri ilgstoši lieto atkarību izraisošas vielas, mazinās dopamīna sistēmas sensitivitāte, kas samazina arī baudas izjūtu no citiem stimuliem. [11]

Salīdzinot divus patofizioloģiskos mehānismus, var secināt, ka statīni ietekmē tikai holesterīna sintēzi šūnās, pateicoties HmG–CoA reduktāzei, un pārsvarā tas notiek aknās, nevis galvas smadzenēs. Šim procesam nav nekādas saistības ar dopamīna sistēmu un attiecīgi ar atkarību izraisošām vielām.

Pārskatot National Institute Of Drug Abuse medikamentu sarakstu, statīni nav minēti kā atkarību izraisoši medikamenti. [12] Ir pētījumi ar dzīvniekiem, kas parāda, ka statīnu lietošana samazina atkarību un abstinenci pēc kokaīna lietošanas. [13]

Statīnu neefektivitāte

Ja pacients nesasniedz mērķa ZBLH, lietojot statīnus, var runāt par rezistenci pret statīniem, kuras gadījumā jāapsver papildu medikamenti, kas samazina holesterīna daudzumu. ZBLH līmeņa pazemināšana ir svarīga pat rezistences gadījumā.

Retrospektīvos pētījumos, kuros statīnus atcēla pirmajā dienā pēc akūta koronāra sindroma, novēroja negatīvu kardiovaskulāru notikumu skaita pieaugumu. Perspektīvos nejaušinātos pētījumos pacientiem ar akūtu cerebrālu infarktu statīnu pārtraukšana pirmajās trīs dienās saistīta ar palielinātu mirstību, neiroloģisku deficītu un plašāku infarktu. Statīnu pārtraukšana pēc kardiovaskulārām operācijām bija saistīta ar lielāku miokarda infarkta sastopamību un mirstību no kardiovaskulāriem notikumiem. Pierādīts, ka, atceļot statīnus, tiek pārtraukta to aizsargājošā iedarbība un atsākas vaskulārās patoloģijas progresēšana. [2]

Kontrindikācijas statīnu lietošanai

1. Hipersensitivitāte.
2. Grūtniecība.
3. Laktācija.
4. Akūta aknu mazspēja.
5. Dekompensēta aknu ciroze. [14; 15]

Kanādas vadlīnijās kontrindikācijām pievienots:

1. rosuvastatīns 40 mg aziātiem,
2. aknu enzīmu paaugstināšanās 3 × virs normas,
3. cilvēki ar miopātijas/rabdomiolīzes riska faktoriem,
4. ciklosporīna lietošana,
5. sofosbuvīra/velpatasvīra/voksilaprevīra lietošana. [14; 15]

Indikācijas statīnu devas samazināšanai vai medikamenta nomaiņai

1. Rosuvastatīna/atorvastatīna devas izvēle stabilas hroniskas aknu slimības un kompensētas cirozes gadījumā:
   1. A pakāpe pēc Child—Turcotte—Pugh klasifikācijas: devas maiņa nav indicēta,
   2. B pakāpe pēc Child—Turcotte—Pugh klasifikācijas: maks. deva rosuvastatīnam 10 mg, atorvastatīnam 20 mg,
   3. C pakāpe pēc Child—Turcotte—Pugh klasifikācijas: statīnu lietošana nav rekomendēta, bet, ja ieguvumi pārsver riskus, tad labāk izvelēties rosuvastatīnu.
2. Hroniskas hemodialīzes gadījumā rosuva­statīna maksimālā deva ir 10 mg. Atorvasta­tīna deva nav jāpielāgo.
3. Peritoneālas dialīzes gadījumā rosuvastatīna maksimālā deva ir 10 mg. Atorvastatīna deva nav jāpielāgo.
4. Rosuvastatīnu nedrīkst lietot, ja GFĀ < 30 ml/min. Atorvastatīna deva nav jāpielāgo.
5. Izteiktu SAMS gadījumā statīni jāatceļ.
6. Vieglu—vidēju SAMS gadījumā statīnu lietošana jāpārtrauc līdz brīdim, kad sūdzības pāriet. Jānovērtē KFK → ja nav nozīmīgu izmaiņu, tad:
   1. statīns jālieto mazākā devā,
   2. jāizvēlas cits statīns,
   3. jāizmanto cits holesterīna līmeni pazeminošs medikaments (piemēram, ezetimibs). [14; 15]

Noslēgumā

Statīni ir efektīvs līdzeklis holesterīna līmeņa pazemināšanai un aterosklerotiskās plātnītes stabilizācijai, tomēr pastāv vairāki mīti, kas veicina negatīvu attieksmi pret šo terapijas veidu. Rakstā aplūkotie pētījumi apstiprina, ka ieguvumi no statīnu lietošanas ievērojami pārsniedz iespējamos riskus un ka statīnu lietošana par spīti dažām potenciālām blaknēm būtiski samazina risku kardiovaskulāru notikumu attīstībai. Tāpēc ir svarīgi izglītot gan pacientus, gan mediķus, lai novērstu maldīgus priekšstatus un veicinātu efektīvu un drošu statīnu lietošanu.