Kardioonkoloģija. Mūsdienu skatījums

Pacientiem pēc pretvēža terapijas ar kādu no kardiotoksiskiem medikamentiem var attīstīties sirds mazspēja, pieaug risks arī citiem kardiovaskulāriem notikumiem. Vēža ārstēšanas iespējas ir strauji attīstījušās, arvien vairāk pacientu ar vēža diagnozi dzīvo ilgāk.

Kardiovaskulāro slimību risks vēža pacientiem

Kardiovaskulārās slimības ir galvenais nāves cēlonis pasaulē un otrs biežākais nāves cēlonis vēža pacientiem. [1] Vairāk nekā viens no desmit vēža pacientiem mirst nevis no vēža, bet no sirds un asinsvadu sistēmas slimībām. Krūts, prostatas, endometrija un vairogdziedzera vēžu gadījumā mirstība no KVS veido pat 50 %.

ASV veiktā pētījumā (Zaorsky N, Sturgeon K) tika salīdzināta vispārējā populācija ar 3,2 miljoniem pacientu, kuriem vēzis diagnosticēts 1973.—2012. gadā. Analizēti pacienti ar 28 dažādu vēža diagnožu veidiem. No vēža nomira 38 %, no KVS — 11 % no 3 234 256 vēža pacientiem. Atklāts, ka augstākais risks mirt no KVS ir pirmajā gadā pēc vēža diagnosticēšanas un pacientiem, kas jaunāki par 35 gadiem.

2012. gadā 61 % no vēža slimniekiem, kuri nomira no KVS, bija krūts, prostatas vai urīnpūšļa vēzis. Grupā, kuras pacientiem bija lielāks risks mirt no vēža, bija pacienti ar agresīvāku un grūtāk ārstējamu vēža veidu (plaušu, aknu, kuņģa, žultspūšļa, aizkuņģa dziedzera, olnīcu) un multiplās mielomas slimniekiem. Izārstētiem onkoloģiskiem pacientiem vecumgrupā līdz 55 gadiem kardiovaskulāro notikumu risks ir 10 × lielāks nekā vispārējā populācijā. [2]

Austrijā veiktā pētījumā norādīts, ka arteriālas trombembolijas risks vēža pacientiem palielinās 7 ×, bet venozas trombembolijas risks — pat 11 ×.

Vēža pacientiem novērotas atšķirības trombu sastāvā. Analizējot trombus insulta pacientiem pēc trombektomijas, atklāts, ka pacientiem, kuriem bija vēzis, trombu sastāvā ir salīdzinoši vairāk fibrīna un trombocītu. Tāpat ar fibrīnu un trombocītiem bagāti trombi novēroti stenta trombožu gadījumā. Pacientiem ar vēzi, kuriem veikta perkutāna koronāra intervence (PKI), piecu gadu apsekošanas periodā novērots 3 × lielāks risks stenta trombozei un 2 × lielāks risks miokarda infarktam, salīdzinot ar tiem, kuriem vēža diagnozes nav.

Arī asiņošanas risks ir 1,7 × lielāks nekā vispārējā populācijā. Onkoloģiskiem pacientiem pirmajās 90 dienās pēc PKI ir 2—3 × lielāks risks atkārtotai hospitalizācijai miokarda infarkta vai asiņošanas dēļ. [3; 4]

Kardiotoksicitāte un tās iedalījums

Kardiotoksicitātes definīcijā minēta kreisā kambara izsviedes frakcijas samazināšanās un/vai sirds mazspējas attīstība. Tomēr ir zināms, ka ķīmijterapija un staru terapija ietekmē sirds—asinsvadu sistēmas veselību daudz plašāk. Lai gan kreisā kambara izsviedes frakcija saglabājas kā “zelta standarts” kardiotoksicitātes kontrolē, ļoti svarīgi būtu paplašināt definīciju, iekļaujot strukturālas izmaiņas miokardā (piemēram, fibrozi), diastolisko disfunkciju, sirds vadīšanas sistēmas traucējumus, aritmijas, sistēmiskās un pulmonālās vaskulārās funkcijas, hemodinamikas un hemostāzes izmaiņas. [5]

Vairāk nekā desmit gadus kardiotoksicitāti pieņemts iedalīt divās grupās: 1. tipa kardiotoksicitāte un 2. tipa kardiotoksicitāte. 1. tipa kardiotoksicitātei raksturīgs neatgriezenisks miocītu bojājums un bojājuma pakāpe atkarīga no devas. 2. tipa kardiotoksicitāte ir atgriezenisks process, tiklīdz pārtraukta terapija. 2. tipam nav raksturīga no devas atkarīga ietekme un nav izmaiņu ultra­struktūrās.

Vairākas publikācijas un pētījumi neatbalsta šāda iedalījuma turpināšanu, jo ir pierādījumi, ka medikamenti, kas iedalīti pie 2. tipa kardiotoksicitātes, tomēr izraisa paliekošus bojājumus. Antraciklīnu grupas medikamenti tiek pieskaitīti klasiskai 1. tipa kardiotoksicitātei, trastuzumabs — 2. tipa kardiotoksicitātei. Veikti vairāki pētījumi, kur pierādīts, ka trastuzumaba lietošana saistīta ar sirds mazspējas attīstību, bez uzlabošanās pēc terapijas pārtraukšanas. 

Otrs arguments 1. un 2. tipa kardiotoksicitātes iedalījuma neprecizitātei — katra medikamentu grupa atšķirīgi ietekmē kardiovaskulāro sistēmu un patoģenēzes mehānismi ir pārāk atšķirīgi, lai tos iekļautu divos tipos. [5; 6] 

Pretvēža preparātu izraisītie galvenie toksiskie efekti uz asinsvadiem un mehānismi apkopoti 1. tabulā. 

Kardiovaskulāras komplikācijas pretvēža terapijā

Miokarda disfunkcija un sirds mazspēja

Par nozīmīgu ķīmijterapijas izraisītu miokarda bojājumu tiek uzskatīts kreisā kambara izsviedes frakcijas samazinājums par ≥ 10 procentpunktiem un/vai kreisā kambara izsviedes frakcijas samazinājums < 50 %.

Kreisā kambara izsviedes frakciju visbiežāk nosaka ar ehokardiogrāfijas metodi, bet dažkārt papildus var izmantot magnētiskās rezonanses izmeklējumu. Vēl iesaka izmantot kreisā kambara globālās longitudinālās deformācijas (GLD) mērījumus ehokardiogrāfijā (normā šis rādītājs ir aptuveni -20 %). GLD samazināšanās parasti notiek vēl pirms izsviedes frakcijas samazināšanās un pirms sirds mazspējas simptomu parādīšanās. GLD samazināšanās par > 15 % no sākotnējā rādītāja ķīmijterapijas laikā tiek asociēta ar lielāku varbūtību attīstīties nozīmīgai kreisā kambara sistoliskai disfunkcijai. [7; 9]

Miokarda išēmija 

Daži ķīmijterapijas līdzekļi (5–fluoruracils un gemcitabīns) palielina koronārās atero­sklerozes risku un akūtu koronāru sindromu attīstību, visbiežāk 2.—5. ārstēšanas dienā. Patofizioloģiskais mehānisms šādai reakcijai ir vaskulīts, asinsvadu spazma un trombozes.

Arī bevacizumaba un cisplatīna lietošana tiek asociēta ar miokarda išēmijas attīstību, izraisot endotēlija disfunkciju, hiperkoagulāciju un trombozes. Ar cisplatīna lietošanu saistīts akūts koronārs sindroms novērojams ~ 2 % gadījumu.

Arī staru terapija tiek saistīta ar koronāras aterosklerozes attīstību un bieži skar koronāro artēriju ostiālo daļu. Hodžkina limfomas gadījumā pēc staru terapijas kumulatīvā sastopamība koronāro artēriju slimībai ir ~ 20 %. 

Arteriāla hipertensija 

Arteriālā hipertensija tiek novērota 11—45 % pacientu, kuri saņem asinsvadu endotēlija augšanas faktora (VEGF) inhibitorus. Šajā grupā ietilpst bevacizumabs un sunitinibs, kas palielina varbūtību arteriālas hipertensijas attīstībai vai pastiprina jau pastāvošo hipertensiju.

Kā patoģenēzes mehānismi tiek minēti angioģenēzes nomākšana, NO samazināšanās un endotelīna–1 līmeņa paaugstināšanās, kā arī glomerulu bojājums un nieru mikroangiopātijas. [9; 13]

Aritmijas 

Ķīmijterapijas laikā iespējamas gan supraventrikulāras, gan ventrikulāras aritmijas. Visbiežāk attīstās priekškambaru mirdzēšana vai undulācija. Novērots, ka priekškambaru mirdzēšana attīstās ~ 3 % pacientu, kas ārstēti ar ibrutinibu.

Arsēna trioksīda lietošana saistās ar QT intervāla pagarināšanos un risku attīstīties polimorfai ventrikulārai tahikardijai (torsades de pointes). QT intervāla pagarināšanās novērota arī tirozīnkināzes inhibitoru, proteosomu inhibitoru un histonu deacetilāzes inhibitoru lietošanas gadījumā. Ir ļoti svarīgi, sākot terapiju vai kārtējo terapijas ciklu, veikt elektrokardiogrāfiju un kontrolēt QTc intervāla (pret sirdsdarbības frekvenci koriģētā QT intervāla) garumu. Ja QTc pagarinās > 500 ms vai par 60 ms, terapija būtu jāmaina.

Pulmonāla hipertensija 

Pulmonāla hipertensija, lietojot dasatinibu, konstatēta relatīvi bieži. Arī mūsu praksē bijuši šādi pacienti. Precīza patoģenēze nav skaidra, taču novērots, ka šis bojājums ir reversibls, pārtraucot lietot dasatinibu. Ir atsevišķi ziņojumi par plaušu hipertensijas attīstību pacientiem, kuri saņēmuši talidomīdu un karfilzomibu. 

Trombembolijas

Malignitāte rada protrombotisku vidi, un ķīmijterapija to pastiprina. Imūnmodulējošo medikamentu talidomīda, lenalidomīda, pomalidomīda lietošana bieži tiek saistīta ar trombozēm (10—40 %).

To attīstības biežumu nosaka medikamentu mijiedarbība un iedarbība uz indivīda organismu. Pie līdzekļiem, kas palielina trombožu risku, tiek minēti arī cisplatīns, erlotinibs, bevacizumabs. [7; 10]

Sirds vārstuļu bojājums 

Analizējot autopsiju materiālus, atklāts, ka videnes apstarošana, ārstējot dažādus ļaundabīgus audzējus, ietekmē sirds vārstuļus. Aprakstīta difūza vai lokāla vārstuļu fibroze, sabiezēšanās un kalcifikācija. Salīdzinot ar reimatisko sirdskaiti, tiek skarts viss vārstuļa aparāts, ne tikai viras.

Staru terapijas inducēta vārstuļu kaite attīstās 2—37 %. Hodžkina limfomas gadījumā 0,5 % un krūts vēža gadījumā 4,2 %. Biežāk attīstās aortas vārstuļa stenoze un mitrālā fibrozā gredzena un viru kalcinoze ar stenozi. Šīm izmaiņām parasti ir ilgs latentais periods (> 10 gadi no ekspozīcijas brīža). Imūnkompromitētiem pacientiem ir svarīgi atcerēties par bakteriāla endokardīta iespēju. Novērota arī ķīmijterapijas inducēta kardiotoksicitāte, kas izraisa mitrālā vārstuļa regurgitāciju. [7]

Perikardīts 

Iekaisīgi procesi perikardā novērojami gan pēc staru terapijas, gan ķīmijterapijas (antraciklīni, bleomicīns, ciklofosfamīds). Staru terapijas inducēts perikardīts un šķidrums perikardā var būt pat 15 gadus pēc apstarošanas. Pēc lielas staru devas ir risks attīstīties konstriktīvam perikardītam. [7; 13]

Perifēro artēriju slimība

Tirozīnkināzes inhibitori (nilotinibs un ponatinibs) var nelabvēlīgi ietekmēt perifēro arteriālo cirkulāciju un palielināt perifēro artēriju slimības risku pacientiem bez tradicionāliem KVS riska faktoriem. Pacientiem, kam apstarots kakla rajons, ir palielināts risks miega artēriju aterosklerozes un insulta attīstībai. [7]

Riska novērtēšana

Onkoloģisko slimību riska faktoros ietilpst arī tradicionālie KVS riska faktori vispārējai populācijai. Pastāv uzskats, ka lielāks risks izpausties kardiotoksicitātei ir tad, ja pacientam jau ir KVS riska faktori. Dati liecina, ka KVS un vēža attīstībai pamatā ir kopīgi predisponējošie faktori (smēķēšana, vecums, aptaukošanās, hiperlipidēmija, arī jaunatklāti ģenētiski faktori; 2. tabula). [10]

Agrīna kardiotoksicitātes diagnostika

Eiropas Kardiologu biedrības, Amerikas Klīniskās onkoloģijas biedrības un Eiropas Onkologu biedrības vadlīnijās uzsvērts, ka pacienta kardiotoksicitātes risku svarīgi novērtēt pirms pretvēža terapijas sākšanas.

Jāizvērtē kardiovaskulāro slimību riska faktori, izejošie sirds funkcijas rādītāji, kardiovaskulārie simptomi KVS gadījumā.

Pirms kardiotoksisku medikamentu sākšanas obligāti jāveic ehokardiogrāfija (jāizvērtē sirds struktūra un funkcija, jānosaka kreisā kambara izsviedes frakcija, vēlams noteikt arī GLD). Asins analīzēs jānosaka miokarda bojājumu marķieri (troponīns I, nātrijurētiskie peptīdi BNP vai NT–proBNP).

Visi šie dati turpmāk jāsalīdzina ar kontroles izmeklējumu rezultātiem.

Kontroles izmeklējumu biežums izriet no izvēlētās pretvēža terapijas, ņemot vērā medikamentu kumulatīvo devu (antraciklīnam jau no 240 mg/m²) un ievades protokolu. Anti–HER2 terapijas laikā ar trastuzumabu kardiālais monitorings parasti tiek veikts ik pēc trim mēnešiem. Nosakot nākamo kontroli, jāņem vērā pacienta sākotnējie riski kardiotoksicitātes attīstībai. Pacienti ar augstu risku būtu jāvirza novēroties pie kardioonkologa, apsekošanas vizītes jāveic biežāk. [8; 12]

Kardiotoksicitātes profilakse un ārstēšana

Kardioprotektīvo medikamentu lietošana dažādās vadlīnijās nedaudz atšķiras. Eiropas Onkologu biedrības vadlīnijās rekomendēta kardioprotektīvo medikamentu (AKEi — angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitoru, ARB — angiotensīna II receptoru blokatoru, bēta blokatoru) lietošana pacientiem, kuriem ir samazināta kreisā kambara IF, samazināta GLD vai paaugstināti miokarda bojājumu marķieru rādītāji. Statīnu lietošana apsverama pacientiem ar koronāru sirds slimību. [9]

Amerikas Onkologu biedrība rekomendē profilaktiski deksrazoksāna (dexrazoxane) lietošanu pacientiem, kuriem plānotas lielas antraciklīna devas (> 300 mg/m²). Deksrazoksāns ir citoprotektīvs medikaments, kurš kavē toksiska dzelzs—antraciklīna savienojuma veidošanos. Deksrazoksāna lietošana antraciklīna kardiotoksicitātes profilaksei atzīta tikai krūts vēža pacientiem, pirms antraciklīna lielu devu ievades vai ilgstoša kursa. Arī bērniem, kam plānota terapija ar antraciklīnu lielā devā, rekomendē deksrazoksāna ievadi profilaktiski. [9; 13]

Eiropas Kardiologu biedrība rekomendē AKEi, ARB, bēta blokatoru lietošanu ķīmijterapijas laikā pacientiem ar iepriekš diagnosticētu hronisku sirds mazspēju vai kreisā kambara disfunkciju. Šos medikamentus ieteicams sākt lietot arī tad, ja paaugstinās troponīna I līmenis, izmantojot lielas antraciklīnu devas. Pacientiem ar antraciklīnu asociētu kardiomiopātiju un pacientiem ar idiopātisku kardiomiopātiju, saņemot optimālu sirds mazspējas terapiju, mirstība ir vienāda. Tas norāda uz to, ka, ārstējot ar kardiotoksicitāti saistītu sirds mazspēju, jāņem vērā aktuālās sirds mazspējas vadlīnijas.

Pacientu novērošana

Pēc Eiropas Kardiologu biedrības vadlīnijām visiem pacientiem, sākot pretvēža terapiju, jānovērtē esošās iespējamās kardiovaskulārās slimības un riski. Pirms terapijas sākšanas un tās sākumā jāveic 12 novadījumu elektrokardiogrāfija (EKG), jāvērtē QTc intervāls. Arteriālā asinsspiediena mērījumi pirms terapijas un tās laikā.

Pacientiem ar pagarinātu QT intervālu anamnēzē, bradikardiju, vairogdziedzera funkcijas traucējumiem, elektrolītu disbalansu rekomendē regulāru EKG kontroli. Pacientiem ar smagu arteriālu hipertensiju rekomendē ciešu arteriālā asinsspiediena monitoringu, vērtējot arī pacienta līdzestību antihipertensīvo medikamentu lietošanā. Pacientiem, kuru ārstēšanā izmantoti pirimidīna analogi, kā arī pacientiem, kuriem ir miokarda išēmijas risks, ehokardiogrāfija veicama pirms terapijas sākšanas, terapijas laikā un pēc terapijas, lai izvērtētu kreisā kambara tilpumu, disfunkciju, izsviedes frakciju un išēmijas pazīmes. [9; 12]

Apgrieztā kardioonkoloģija 

Apgrieztā kardioonkoloģija (reverse cardio-oncology) ir relatīvi jauns termins, kas piesaistījis daudzu pētnieku uzmanību. Tā pamatā ir dati, kas liecina, ka sirds mazspēja (arī pārciests miokarda infarkts) ir riska faktors onkoloģisku slimību attīstībai.

Pētījumu rezultāti rāda, ka pacientiem ar KVS ir lielāks risks saslimt ar vēzi nekā vispārējā populācijā. To var skaidrot ar tādiem kopējiem riska faktoriem kā aptaukošanās, cukura diabēts, smēķēšana. Atrasti arī kopīgi patoģenētiski—imunoloģiski mehānismi akūta miokarda infarkta un krūts vēža attīstībā. Saistību pamatojumam nepieciešami plašāki pētījumi, taču ārstiem būtu jāatceras par palielinātu onkoloģisko slimību risku šiem pacientiem. [14]

Kopsavilkums

• Onkoloģiskiem pacientiem ir augsts kardiovaskulāro slimību risks, kas palielina saslimstību un mirstību. Tas saistīts ar kopīgiem riska faktoriem, kardiotoksiskiem pretvēža terapijas efektiem un atsevišķiem līdzīgiem patoģenēzes elementiem. 
• Kardiotoksicitātes profilakses pamats ir risku apzināšana, regulāra pacientu apsekošana un kardioprotektīvo līdzekļu (galvenokārt AKEi, ARB un bēta blokatoru) savlaicīga lietošana. 
• Jauni dati liecina par tiešu kardiovaskulāro slimību ietekmi uz onkoloģisko slimību attīstību, taču nepieciešami plašāki pētījumi par “apgriezto kardioonkoloģiju”.