Jaunākie 2. tipa cukura diabēta ārstēšanas aspekti

Aktualitāte

Lai gan šīs lielās cukura diabēta epidēmijas cēloņi līdz galam vēl nav noskaidroti, ir zināms, ka paralēli ģenētiskajām izmaiņām liekais svars ir nozīmīgākais 2. tipa cukura diabēta riska faktors. Liekais svars veicina insulīna rezistenci. Joprojām 2. tipa cukura diabēta pamata ārstēšana ir dzīvesveida izmaiņas: veselīgs uzturs un fiziskā aktivitāte. Pēdējos gadu desmitos 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā ir milzīgs progress. Hronisku, smagu makrovaskulāru komplikāciju risks, salīdzinot ar 1970. gadu, ir samazinājies uz pusi. Tomēr ārstēšanas iespējas tieši cukura līmeņa pazemināšanas jomā ir ierobežotas vēl joprojām. Jau 1998. gadā veiktā epidemioloģisko un intervences pētījumu meta-analīzē Gasters un Hiršs secināja, ka medikamentiem, ko izmanto 1. un 2. tipa cukura diabēta ārstēšanā, ir ievērojami paaugstināts hronisku komplikāciju reziduālais risks. To apstiprināja arī UKPDS un citi pētījumi.

Aizkuņģa dziedzera b šūna un tās funkcija ir galvenais 2. tipa cukura diabēta patoģenēzes aspekts. Aizkuņģa dziedzera b šūnas disfunkcija izraisa glikozes tolerances traucējumus, ja tie ir ilgstoši, daudzus gadus, tad rodas 2. tipa cukura diabēts. Pakāpeniski progresējoši samazinās b šūnu masa, neatgriezeniski izsīkst b šūnu funkcija, progresē arī a šūnu (a šūnas producē glukagonu) disfunkcija, paralēli aknas pastiprināti producē glikozi, pieaug insulīna rezistence. Daudziem pacientiem slimības norises laikā ir jāintensificē terapija un jāpielāgo slimības stadijai. Bieži tā ir medikamentu kombinācija: medikaments, kas pastiprina insulīna sekrēciju, un/vai medikaments, kas ārstē insulīna rezistenci. Šobrīd Latvijā pieejamās antidiabētisko medikamentu grupas apkoptas 1. tabulā.

Ar atsevišķiem līdzšinējiem terapijas līdzekļiem un veidiem ir problēmas:

• nav iespējams apstādināt bšūnu masas un funkcijas zuduma progresiju (iespējams, ka nepareizi lietoti sulfanilurea medikamenti var radīt bšūnu izsīkumu);
• daži medikamenti (sulfanilurea, insulīns) var radīt hipoglikēmijas;
• dažu medikamentu lietošana veicina svara pieaugumu (sulfanilurea, insulīns).

Šobrīd ASV un Eiropā ir reģistrētas vairāk nekā 100 jaunas antidiabētiskas substances preklīniskai un klīniskai cukura diabēta terapijai. Daudzas no jaunajām medikamentu grupām ir izpētes stadijā. Pasaulē plaši sākta inkretīnu lietošana. Arī Latvijā reģistrēti daži jauni medikamenti:

• DPP-4 inhibitori- sitagliptīns, saksagliptīns-, lietojami perorāli;
• GLP-1 analogs- eksenatīds- injicējams 2reizes dienā subkutāni.

Inkretīnu medikamenti apkopoti 2. tabulā.

Inkretīnu GLP-1 analogi un DPP-4 inhibitori

Vēsturiski pirms 40 gadiem tika konstatēts, ka, uzņemot glikozi orāli, aizkuņģa dziedzeris producē daudz vairāk insulīna nekā tad, ja tādu pašu glikozes daudzumu ievada intravenozi. Vēlāk tika noskaidrots, ka par insulīna līmeņa paaugstināšanos pēc ēšanas ir atbildīgi t.s. zarnu hormoni, kas tika apzīmēti kā inkretīni. Nozīmīgākais inkretīns ir GLP-1 (Glucagon like peptid 1).

Šodien ir zināmas GLP-1 svarīgākās īpašības:

• veseliem cilvēkiem inkretīni nodrošina 60-70% insulīna sekrēcijas pēc ēšanas;
• GLP-1 insulīna sekrēcijas veicinošā darbība ir atkarīga no cukura līmeņa asinīs, t.i., normālas glikēmijas gadījumā GLP-1 praktiski nedarbojas, nav hipoglikēmijas draudu;
• samazina glukagona produkciju, tā ir kā atbildes reakcija uz ēdienreizi. Glukagonu producē aizkuņģa dziedzera ašūnas, tas darbojas kā insulīna antagonists un stimulē glikoneoģenēzi aknās;
• palēnina kuņģa iztukšošanos, tāpēc cukura līmenis pēc ēdienreizes tik strauji nepaaugstinās, var būt pilnuma sajūta, kas ne vienmēr ir patīkama;
• samazinās apēstā uztura daudzums, savukārt tam ir svaru samazinoša ietekme;
• eksperimentāli dzīvnieku modelī tika pierādīta bšūnu reģenerācija, jaunu bšūnu rašanās.

GLP-1 darbību perifērajos audos skat. attēlā.

Diemžēl GLP-1 ļoti strauji 5 minūšu laikā inaktivējas dipeptil-peptidāzes 4 (DPP-4) ietekmē un nedarbojas audos. Tāpēc tiek pētītas un attīstītas substances, kas darbojas līdzīgi kā GLP-1, t.s. GLP-1 analogi un medikamenti, kas bloķē DPP-4, t.s. DPP-4 inhibitori vai gliptīni.

Bez jau pieminētajiem blakusefektiem, bet mazākā mērā, lietojot šos medikamentus, var būt pilnuma sajūta epigastrijā, caureja vai aizcietējumi. Citas smagas blakusparādības, lietojot šos medikamentus, nav novērotas.

GLP-1 analogi

GLP-1 analogi pretstatā vairākumam antidiabētisko medikamentu darbojas atbilstīgi glikozes līmenim un samazina ķermeņa svaru. Salīdzinot eksenatīdu un liraglutīdu, abi mazina HbA1 līmeni vidēji par 1,2%. Liraglutīds labāk mazina nakts hiperglikēmiju, toties eksenatīds labāk iedarbojas uz postprandiālo glikēmiju pēc brokastīm un vakariņām. Abi medikamenti veicina svara samazinājumu par 3 kg pirmajā ārstēšanas pusgadā.

Nejaušinātā, dubultnepāredzamā, placebo kontrolētā 20 nedēļas ilgā pētījumā ar 2 gadu pētījuma pagarinājumu 19 Eiropas klīniskās izpētes centros, kopumā novērojot 564 pieaugušos, tika analizēts īstermiņa svara samazinājums, lietojot liraglutīdu, kā arī drošība/panesamība un ilglaicīga svara samazinājuma efektivitāte. Gadu pēc nejaušināšanas dalībnieki, kas lietoja liraglutīdu 3 mg, bija zaudējuši par 5,8 kg (95% TI [3]) vairāk svara nekā placebo grupa un par 3,8 kg (95% TI [1]) vairāk nekā grupa, kas saņēma orlistatu (p

GLP-1 analogs eksenatīds ir pirmais 5 gadus komerciāli pieejamais preparāts, kas iekļauts arī Latvijas kompensējamo zāļu sarakstā pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu ar ĶMI > 35 kg/m2 kombinācijā ar metformīnu vai sulfanilurea.

Retrospektīvā pētījumā, kur tika analizēta informācija par 39 275 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kas tika ārstēti ar eksenatīdu 2 reizes dienā, un par 381 218 pacientiem, kas tika ārstēti ar citiem glikozi pazeminošiem medikamentiem, tika secināts, ka eksenatīda lietošana 2 reizes dienā ir saistīta ar zemāku kardiovaskulāro notikumu (HR=0,81; 95% TI []; p

DPP-4 inhibitori

Pirmais DPP-4 inhibitors sitagliptīns 2006. gadā tika apstiprināts cukura diabēta ārstēšanai. Kombinētais preparāts sita­gliptīns un glucophage ASV tika apstiprināts 2007. gadā. Otrais DPP-4 inhibitors ir saksagliptīns, ko iesaka lietot gan monoterapijā, gan kombinācijā ar metformīnu, sulfanilurea vai tiazolidinedionu. Vēl ir divi DPP-4 inhibitori: linagliptīns un alogliptīns. DPP-4 inhibitori atšķiras pēc to metabolisma (saksagliptīns un vildagliptīns metabolizējas aknās, savukārt sitagliptīns ne), izdalīšanās, kā arī rekomendētās lietošanas devas un dienas devas efektivitātes. Tomēr, salīdzinot to efektivitāti attiecībā uz HbA1c samazinājumu, drošības profilu un pacientu toleranci, tie ir līdzvērtīgi. Meta-analīzē ar informāciju par 2. tipa cukura diabēta pacientiem, kas tika ārstēti ar sitagliptīnu un vildagliptīnu ilgāk par 12 nedēļām, salīdzinot ar placebo un citiem antidiabētiskajiem medikamentiem, tika secināts, ka HbA1c līmenis samazinājās par 0,74%. Šie rezultāti pierādīja, ka attiecībā uz glikozes līmeņa samazinājumu asinīs DPP-4 inhibitori ir nedaudz mazāk efektīvi kā sulfanilurea un vienlīdz efektīvi kā metformīns un tiazolidinedions. Pētījumos, kur tika analizēta DPP-4 inhibitoru un metformīna kombinācija, tika secināts, ka rezultāts ir vēl labāks. [3]

Divos dubultnepārredzamos daudzcentru pētījumos novēroja vairāk nekā 350 pieaugušus pacientus, kam bija nepietiekami kontrolēts 2. tipa cukura diabēts un kas tika ārstēti ar linagliptīnu monoterpijā (5 vai 10 mg vienu reizi dienā), un tika pierādīts, ka linagliptīns ir efektīvāks nekā placebo glikēmijas kontroles uzlabošanā (glikozētā hemoglobīna samazinājums bija -0,69% pēc 12 nedēļu ārstēšanas un - 88% pēc 24 nedēļu ārstēšanas). Atsevišķos pēc uzbūves līdzīgos pētījumos pierādīts, ka slikti kontrolētu 2. tipa cukura diabēta pacientu medikamentiem pievienojot lina­gliptīnu perorāli 5 mg vienu reizi dienā, vidējais HbA1c klīniski nozīmīgi samazinās. Linagliptīns monoterapijā vai kombinācijā ar citiem antihiperglikēmiskajiem medikamentiem ir labi panesams, tam ir neitrāls vai minimāls efekts uz ķermeņa svaru, un kopumā tas saistāms ar zemu hipoglikēmijas incidenci. [4]

Inkretīna un citu antidiabētisko medikamentu kombinācijas ir patoģenētiski pamatotas un iedarbīgas, jo inkretīni neizraisa hipoglikēmijas. Šis efekts ir būtisks pacientiem ar aktīvu dzīvesveidu un neregulāru dienas režīmu. Tirgū ir arī pirmās medikamentu kombinācijas, proti, sitagliptīns + metformīns.

Jaunu medikamentu sākšana skrupulozi jāizvērtē arī izmaksu dēļ. Attiecībā uz inkretīnu medikamentiem daudzi jautājumi palikuši vēl neatbildēti:

• bšūnu augšanas stimulācija dzīvniekiem;
• ietekme uz kardiovaskulāro risku;
• ilglaicīga drošība;
• potenciāla ietekme uz imūnsistēmu.

Inkretīnu riska profils tiks pierādīts pētījumos un klīniskajā praksē. Inkretīnu terapija noteikti ir laba ārstēšanas alternatīva pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu.

Nozīmīgākās DPP-4 inhibitoru un GLP- 1 analogu īpašības un to atšķirības apkopotas 3. tabulā.

Nākotnes perspektīvas

Starp daudzajām antidiabētiskajām substancēm, kas tiks lietotas tuvākajā nākotnē, ir depo inkretīna analogi. ASV sākta vienu reizi nedēļā injicējama eksenatīda lietošana. Izpētes stadijā ir vairāki vienu reizi nedēļā injicējami GLP-1 analogi: taspoglutīds (izmainīta GLP-1 molekula ar aminoskābju maiņas un cinka bāzes rezultātā pagarinātu pusizvades periodu), albiglutīds (divu GLP-1 molekulu rekombinācija ar cilvēka albumīnu). Modificēta molekulas struktūra un aminoskābju maiņa ļauj pagarināt pusizvades periodu vismaz par 5 dienām.

Terapijas iespēju paplašināšanai ir jauna medikamentu grupa nātrija-glikozes-co tran­sportiera 2 inhibitors (SGLT-2 inhibitors).  Nātrija-glikozes-co transportieris ir proteīns, ko eksprimē proksimālie nieru kanāliņi un kas veic 90% glikozes reabsorbciju no urīna. Medikaments dapagliflozīns ir selektīvs SGLT-2 inhibitors. Ir pabeigts 24 nedēļu III fāzes pētījums, kur piedalījās 546 pacienti vecumā no 18 līdz 77 gadiem un ar vidējo diabēta ilgumu 6 gadi. Pēc 24 nedēļām HbA1c placebo grupā bija uzlabojies par 0,35%, dapagliflozīna 2,5 mg grupā par 0,67%, dapagliflozīna 5 mg grupā par 0,7%, dapagliflozīna 10 mg grupā par 0,8%. Hipoglikēmijas dapagliflozīna grupā nebija reģistrētas biežāk kā placebo. Urīna un ģenitālo infekciju biežums ievērojami lielāks bija dapagliflozīna grupā, svara redukcija 24 nedēļu laikā visās 3 dapagliflozīna grupās: devā 2,5 mg - 2,2 kg, devā 5 mg - 3 kg, devā 10 mg - 2,9 kg. Kopsavilkumā pētījums pierādīja, ka daudziem nepietiekami kompensētiem pacientiem ar šo medikamentu grupu var panākt labu kompensāciju un arī svara redukciju, bet ir arī blakusparādības: urīnceļu infekcija. Latvijā medikamentu grupa nav pieejama.