Jaunākās atziņas par vīrusu ietekmi uz astmas attīstību bērniem

Elpceļu vīrusu infekciju izraisīta sēkšana agrīnā vecumā ir galvenais riska faktors astmas attīstībai, kas iet roku rokā ar jutību pret alergēniem gaisā, atopiju ģimenē un citiem vides faktoriem. Elpceļu vīrusi ir galvenie astmas uzliesmojuma izsaucēji bērnu vecumā. [1; 3] Pašreiz pasaulē alerģiskas un nealerģiskas astmas veidols nomainījies uz sarežģītāku priekšstatu - astma ir sistēmiska, imunoloģiski plaši heterogēna slimība ar atšķirīgu ārstēšanas pieeju []. Pētījumi pēdējos gados lielākoties norit trijos virzienos: astmas patofizioloģijas (ģenētiskie un vides faktori), imunoloģijas un jaunu terapijas iespēju izpētes jomā. Pēdējā desmitgadē šiem jautājumiem pievērsta liela uzmanība, bet noteiktas atbildes vēl aizvien nav. Pirmkārt, kuri vīrusi visciešāk saistīti ar agrīnu sēkšanu un astmas attīstību? Otrkārt, vai agrīna inficēšanās ir cēlonis astmas attīstībai vai arī tā izpaužas tikai predisponētiem pacientiem? Treškārt, ja vīrusi ir cēlonis astmas attīstībai, tad kādi ir imūnpatoloģijas mehānismi?

Organisma imūnsistēmas atbilde uz vīrusu infekciju astmas pacientiem

Dziļie elpceļi astmas pacientiem ir strukturāli un funkcionāli izmainīti, tajos persistē hronisks iekaisums, tāpēc elpceļi ir jutīgi pret ārējās vides faktoriem: gaisa piesārņojumu, smēķēšanu, alergēniem, medikamentiem, infekciju ierosinātājiem. Vīrusam inficējot šādu bronhu epitēlijšūnu, organisms reaģē ar lokālu un sistēmisku imūnatbildi. Palielinās epitēlijšūnu caurlaidība pret vides kairinātājiem. Pēc sensoro nervgalu stimulācijas no tuklajām šūnām pastiprināti izdalās histamīns, kinīni, seko bronhu spazma. Izdalītie mediatori aktivē elpceļos persistējošu iekaisumu ar eozinofilo un neitrofilo leikocītu, tuklo šūnu iesaisti, tālāk attīstās par elpceļu hiperreaktivitāti, remodulāciju un bronhokonstrikciju, gļotādas tūsku, hipersekrēciju ar šādiem simptomiem: sēkšana, elpas trūkums, klepus, spiedoša sajūta krūtīs. [1; 2; 4; 7]

Pētījumi pēdējā desmitgadē apstiprinājuši vīrusu saistību ar astmas attīstības risku, kas norit pēc vīrusu un alerģijas sinerģiskas sensibilizācijas iedarbības principa, - modeli "divi vienā": alerģisks iekaisums maina dziļo elpceļu aizsargbarjeru pret vīrusiem, savukārt vīrusa infekcija veicina alerģiskas sensibilizācijas veidošanos (skat. 1. tabulu). [1; 10]

Vīrusu infekcijas un alerģijas mijiedarbība norit trīs veidos, radot elpceļu aizsargbarjeras disfunkciju:

• palielinās aeroalergēnu absorbcija uz bojātā epitēlija slāņa;
• pastiprinās tuklo šūnu mediatoru izdale, kam seko elpceļu obstrukcija un eozinofīlija;
• pastiprinās alerģisks iekaisums citokīnu (TNF-α, IL-1b un IL-6), hemokīnu (CCL3/MIP-1α, CCL5/RANTES, CCL2/MCP-1 un CXCL8/IL-8), leikotriēnu un adhēziju molekulu (ICAM-1) izdales dēļ (skat. 1. attēlu). [1; 2; 10] Pēc sensibilizācijas alergēnu prezentējošās šūnas (dendrītiskās šūnas - DC) aktivē T šūnas (Th2). Arī vīrusa inficētās epitēlija šūnas stimulē Th2 caur hemokīnu CCL17, CCL22, citokīnu interleikīna 33 (IL-33), IL-25 un tīmusa stromas limfopoetīna (TSLP) izdali. Th2 šūnas elpceļos, izdalot IL-4, IL-13, IL-5, veicina eozinofīliju. Eozinofili caur transformējošo augšanas faktoru β (TGF-β), galveno pamata proteīnu (major basic protein - MBP) un eozinofilu katjonisko proteīnu (ECP) inducē elpceļu gludās muskulatūras iekaisumu (GMI). IL-4 un IL-13 B šūnās veicina alergēnspecifisku imūnglobulīna E (IgE) producēšanu. Pēc to piesaistes tuklajām šūnām izdalās mediatori, prostaglandīni (PGD2), leikotriēni (LTC4, LTD4, LTE4) un histamīns. Šie mediatori rada bronhokonstrikciju un elpceļu iekaisumu. Tuklo šūnu izdalītie mediatori veicina elpceļu iekaisumu. [7]

  

Alerģijas un vīrusa infekcijas mijiedarbība palielina sēkšanas un astmas uzliesmojumu risku. [1] Alerģisks iekaisums nomāc imūnās atbildes INF-α produkciju, veicina Th2 diferenciāciju, pastiprinot alerģisku iekaisuma veidošanos. [16]

Plaši pētīts interferons (INF) vīrusu infekcijas laikā. Pētījumi liecina, ka pacientiem ar astmu un alerģisku sensibilizāciju ir samazināta INF-I un INF-III izdale un šie pacienti slimo nopietnāk, salīdzinot ar cilvēkiem bez atopijas anamnēzē. Alerģiskiem indivīdiem ir palielināta augstas afinitātes IgE receptora (FcεRI) ekspresija un izteikta krusteniskā reakcija, kas inhibē INF-α and INF-λ sekrēciju. Piemēram, gripas infekcijas laikā astmas pacientiem IFN-α izdalās ievērojami mazāk. [1] Līdz galam nav skaidrs, vai INF produkcija astmas pacientiem saistīta ar izmainīto epitēliju, hronisko iekaisumu vai strukturālām izmaiņām. [4; 16]

Līdz šim tika uzskatīts, ka eozinofilie (Eo) leikocīti ir galvenās šūnas elpceļu iekaisuma izraisīšanā, tomēr pēdējā laikā parādījušies ziņojumi par Eo labvēlīgo ietekmi. Novājinātā organismā tie veicina aizsargspējas pret vīrusiem. Pierādīts, ka in vitro Eo mazina respiratori sincitiāla vīrusa (RSV) virulenci un negatīvo ietekmi uz epitēlijšūnām. [4]

Vīrusu infekcijas nozīme astmas attīstībā

Cilvēka rinovīruss

Cilvēka rinovīruss (human respiratory virus - HRV) ir biežākais vīruss, kas cilvēkiem un jo īpaši bērniem ierosina elpceļu infekcijas. HRV-A un HRV-B tips biežāk izraisa augšējo elpceļu iekaisumu, savukārt nesen atklātais HRV-C tips - dziļo elpceļu infekcijas - bronhiolītu un astmas uzliesmojumu bērniem. [1; 7]

Pēdējā laikā parādās aizvien jauni ziņojumi par HRV infekcijas saistību ar astmas attīstību, kas apstiprinās daudz biežāk, ja salīdzina ar RSV infekciju [7]. Lielos pētījumos COAST un COPSAC [13] atklāta divu specifisku gēnu ORMLD un GSDMB (atrodas 17q21 lokusā) saistība ar HRV izraisītām sēkšanas epizodēm. Šādu gēnu saistību neatrada pacientiem ar RSV izraisītu elpceļu iekaisumu. [3; 13] Tomēr HRV bieži atrod arī asimptomātiskiem bērniem, kas liek domāt, ka slimības smaguma pakāpi nosaka vēl citi faktori: imūnās sistēmas aizsargspējas, vīrusa celms, virulences faktori. HRV izraisīts bronhiolīts bērniem un alerģiskiem pacientiem norit daudz smagāk nekā RSV izraisīts bronhiolīts. Pēc HRV izraisītas sēkšanas astmas risks skolas vecuma bērniem pieaug pat 10 reizes pirmo trīs gadu laikā. [4] HRV infekcija un atopija pēc sinerģiskas iedarbības principa palielina elpceļu hiperreaktivitāti, tādējādi alerģiskiem pacientiem ir lielāks risks vīrusu inducētai sēkšanai vai astmas uzliesmojuma attīstībai. [10; 16]

Tomēr nedz šie, nedz arī citi pētījumi nerod konkrētu atbildi, vai HRV ir astmas riska faktors vai tikai norāda uz astmas saistību un ģenētisku predispozīciju, izmainītu plaušu fizioloģiju un/vai imūno atbildi. [4; 13] HRV infekcija ir plaši izplatīta, tāpēc maz ticams, ka tā izraisa astmu, drīzāk šīs infekcijas izraisīta sēkšana un astmas uzliesmojums smagāk norit pacientiem, kam ir:

• vājāka antivirālā imūnā atbilde, zems INF līmenis;
• pasīvās smēķēšanas klātbūtne;
• patogēnāks vīrusa celms;
• ģenētiska predispozīcija. [16]

Respiratori sincitiālais vīruss

Zīdaiņu vecumā nākamais biežākais vīrusinfekcijas izraisītājs ir respiratori sincitiālais vīruss (respiratory syncytaial virus - RSV). [4] Īpaši patogēns bērniem līdz divu gadu vecumam, jo ~70% gadījumu var izraisīt smagu bronhiolītu. Zināms, ka līdz divu gadu vecumam vairākumam bērnu kaut reizi bijusi RSV infekcija (seroloģiski apstiprināta), tomēr tikai ~40% attīstās atkārtotas sēkšanas epizodes [7] un 8% - astma pirmsskolas vecumā. [14] Pētījumā, kurā apsekoti 95 000 bērnu, kas dzimuši ~4 mēnešus pirms ziemas vīrusu izplatības pīķa, lielāks astmas attīstības risks bija 6 gadu vecumā. [5]

Līdz šim nav īsti skaidrs, vai vīrusu radīts iekaisums izraisa ilgtermiņa elpceļu slimību vai arī astma un sēkšana saistāma vēl ar citiem faktoriem. [7]

Par RSV infekcijas ilgtermiņa ietekmi uz elpceļiem un imūno sistēmu pierādīts pētījumos ar palivizumabu (monoklonālo antivielu pret RSV). Bērniem ar palielinātu risku uz hroniskām plaušu slimībām, kuri bija saņēmuši palivizumabu, divos gados astmas risks samazinājās par 50%. [2; 4; 6]

Cilvēka Boka vīruss

2005. gadā atklātais HBoV ir trešais biežākais agrīnas sēkšanas iemesls un 13% gadījumu izraisa astmas uzliesmojumus. To konstatē 3-18% bērnu ar elpceļu infekcijām, biežāk bērniem līdz 2 gadu vecumam un pacientiem ar imūndeficītu. [8; 9]. Klīniski neatšķiras no citiem respiratoriem vīrusiem. Biežāk ziemas un pavasara periodā, trešdaļā gadījumu to atrod kā līdztekus infekciju ar citiem respiratoriem vīrusiem, tāpēc atklāt saistību ar sēkšanu un astmu ir sarežģīti. [4]

Metapneimovīruss

Metapneimovīruss atklāts 2001. gadā Nīderlandē, izsauc augšējo un dziļo elpceļu infekciju - galvenokārt bērniem līdz 5 gadu vecumam. Vairākumā gadījumu infekcija izplatās no janvāra līdz aprīlim. Izpaužas ar bronhiolītu (visbiežāk), astmu, vidusauss iekaisumu, gripai līdzīgiem simptomiem, pneimoniju. Pacientiem ar smagi noritošu RSV bronhiolītu 70% gadījumu konstatē metapneimovīrusa (human metapneumovirus - hMPV) līdztekus infekciju, pacientiem biežāk nepieciešams papildu O2, viņi biežāk nonāk intensīvās terapijas nodaļā, ilgāk atrodas stacionārā. [12]

"Jaunie" vīrusi

Pēdējos desmit gados līdz ar molekulāro tehnoloģiju attīstību atrasti vairāki jauni vīrusi. Šie atklājumi pakāpeniski ievieš korekcijas informācijā par elpceļu infekcijām un rāda, ka bez jau zināmiem ierosinātājiem bērnu populācijā sastop arī dažādus citus vīrusus ar līdzīgām izpausmēm, kas var būt saistīti ar astmas attīstību vēlākā vecumā. [11] Pierādīt "jauno" vīrusu saistību ar dziļo elpceļu infekcijām ir sarežģīts process, dati ir nepilnīgi (bieži tie izraisa līdztekus infekciju, pētījumi veikti nelielam pacientu skaitam), taču nākotnē noteikti vēl dzirdēsim par to saistību ar elpceļu slimībām. Pie "jaunajiem" vīrusiem pieder koronavīrusi (HcoV-NL63 - coronaviruses NL63, HcoV-HKU1), parehovīruss (HpeV - parechovirus) u.c.

Baktērijas un saistība ar astmu/vīrusu līdzinfekcija ar baktērijām un to saistība ar astmu

Joprojām nav skaidrs, vai baktērijas ir tieši saistītas ar astmas uzliesmojumu vai tikai inducē TH2 atbildi, kas nav efektīva pret atipiskām baktērijām astmas pacientiem. [2] Atipiskās floras pārstāvji Mycoplasma pneumoniae (MP) un Chlamydia pneumoniae (CP) ir bieži respiratori patogēni, kas tiek saistīti ar sēkšanu, astmu un astmas uzliesmojumiem bērniem un pieaugušiem. Tomēr dati par bakteriālo infekciju un astmas uzliesmojumu saistību ir pretrunīgi. Dažos pētījumos pierādīts, ka tikai 5% gadījumu no 82 bērniem ar astmas uzliesmojumu apstiprinājās MP infekcija. [2].

Turpretī citos pētījumos tos atklāj 40-60% gadījumu vecumgrupā no 3 līdz 4 gadiem, kas netieši norāda vīrusu un atipisko baktēriju infekciju iespējamo mijiedarbību, tādējādi risks astmas uzliesmojumiem pieaug. Tomēr ir arī pētījumi, kur konstatēts, ka dzīves pirmajos trīs gados sēkšanas epizodes vienādi saistāmas kā ar vīrusu, tā ar bakteriālām infekcijām (skat. 1. tabulu un 2. attēlu). [7]

Terapijas iespējas pašlaik un nākotnē

"Kā pasargāt bērnu no vīrusu infekcijām?" - šis jautājums ārsta kabinetā tiek uzdots bieži. Lai arī mūsdienās veikti dažādi pētījumi šajā jomā, nepārprotamas atbildes nav. Pašreiz ieteikumi ir sen zināmas patiesības par personīgo higiēnu, roku mazgāšanu, veselīgu uzturu, atpūtu, telpu vēdināšanu u. tml. (skat. 2. tabulu).

Diēta

Sabalansēts uzturs ir pamats veselas imūnās sistēmas attīstībai. D vitamīna deficīts tiek saistīts ar biežāku slimošanu, agrīnu sēkšanu un sliktāku astmas kontroli. A vitamīns, cinks, selēns u.c. mikroelementi nepieciešami sākotnējās un adaptīvās imūnās sistēmas funkcionēšanai. Tomēr nav pamata ieteikt tos lietot, ja bērnam nav konstatēts to trūkums organismā. [1]

Probiotiķi un prebiotiķi

Pētījumu rezultāti vēl aizvien ir pretrunīgi, tāpēc ieteikumi lietot probiotiķus vai prebiotiķus nav nepārprotami skaidri. [1]

Imunostimulanti

Ir pētījumi, kur apstiprināta imūnsistēmas stimulētāju iedarbība: elpceļu infekciju parādīšanos tie samazina par 40%, īpaši OM-85 BV un Broncho-Munal (ekstrakts, kura sastāvā ir astoņi augšējo elpceļu biežākie patogēni: Haemophilus influenzae, Diplococcus pneumoniae, Klebsiella pneumoniae un ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes un viridans, Neisseria catarrhalis). [1]

Interferons

Tā kā astmas pacientiem ir izmainīta imunoloģiskā atbilde pret vīrusiem (INF I un III deficīts), tad loģiska šķiet terapija ar eksogēnu INF. Pašreiz pētījumi tiek veikti ar intranazāliem rekombinētiem IFN-α un IFN-β līdzekļiem, kas jau pierādījuši pozitīvu efektu (INF-β terapijas laikā mazina vīrusa izdali). INF eksogēnai lietošanai var būt nopietnas sistēmiskas blakusparādības: neitropēnija smagas infekcijas gadījumā (piemēram, gripa). [1]

Makrolīdi

Pierādīts, ka tiem ir pretiekaisuma un imūnmodulējoša iedarbība, to lietošana izraisa pretiekaisuma mediatroru izdali no bronhu epitēlijšūnām, neitrofiliem un makrofāgiem. Rezultātā ir klīniska uzlabošanās pacientiem ar hronisku elpceļu iekaisumu. Azitromicīns ar pretvīrusu aktivitāti mazina vīrusu replikāciju un izdali, stimulējot INF produkciju no epitēlijšūnām. Trīs nedēļu terapijas kurss ar makrolīdu RSV bronhiolīta gadījumā statistiski ticami mazināja hospitalizācijas ilgumu un atkārtotu hospitalizāciju nākamajos 6 mēnešos. Tomēr vēl trūkst pietiekamu pierādījumu par makrolīdu aizsargīpašībām pret vīrusu izraisītām infekcijām. [1]

Pretvīrusu terapija

Tā kā HRV ir vairāk nekā 100 serotipu, tad pretvīrusu līdzekļi tiek uzskatīti par efektīvākiem, salīdzinot ar vakcināciju. Pretvīrusu līdzekļu iedarbības mehānisms: neļaut vīrusam piesaistīties un iekļūt šūnās, bloķēt RNS un proteīnu sintēzi. [1]

Monoklonālās antivielas

Palivizumab - monoklonālās antivielas pret RSV ir efektīvas un var pasargāt neatopiskus pacientus no atkārtotām sēkšanas epizodēm un hospitalizācijas.

Motavizumab ir cita veida monoklonālās antivielas pret RSV, kas ~20 reizes spēcīgāk neitralizē RSV un 100 reizes spēcīgāk mazina virālos titrus, salīdzinot ar Palivizumab. [1]

Vakcinācija

Vakcīnas pret HRV un RSV ir izstrādes stadijā. Pašreiz problēmas ieviest klīniskajā praksē saistāmas ar agrīna vecuma vīrusu ekspozīciju, > 100 HRV serotipiem, mātes antivielām, zīdaiņa nenobriedušo imūno sistēmu un ar pašas vakcīnas saistīto slimības attīstības risku. [1]

Kopsavilkums

• Vīrusi ir galvenie elpceļu slimību izsaucēji bērnu vecumā, tomēr nozīme ir arī dažām sēnēm un baktērijām, kas ir svarīgas astmas patoģenēzē un dažādu astmas endofenotipu veidošanā.
• Molekulārās mikrobioloģijas straujā attīstība piedāvā jaunas iespējas astmas patoģenēzes noskaidrošanā un uzliesmojumā iesaistīto mikroorganismu noteikšanā. Tomēr infekcijas un hroniskas alerģiskas slimības patofizioloģiskā saikne līdz galam nav skaidra.
• Ir pierādījumi, ka vīrusu infekcija agrīnā dzīves periodā “palaiž” astmas attīstības kaskādi un izraisa astmas uzliesmojumus bērnu vecumā.
• Mūsdienu zinātnieku mērķis ir noskaidrot mikroorganisma ceļus, kas pakļautos profilaktiskām darbībām, specifiskai vīrusa terapijai vai vakcinācijai, tādējādi mazinot astmas izplatību un ietekmi uz sabiedrības veselību.