INOCA. Tipi, diagnostikas iespējas Latvijā un ieskats ārstēšanā

Taču nereti gadās situācija, kad pacients ir veicis visus norādītos izmeklējumus, tomēr dati par kardiālu patoloģiju netiek iegūti. Ko darīt tālāk? Kā palīdzēt pacientam ar sāpēm krūtīs, bet bez objektīvas izmeklējumu atrades, kas šīs sāpes var izraisīt? Par ko noteikti būtu jādomā? 

INOCA pacients

Sāpes krūtīs jeb stenokardiju visbiežāk izraisa obstruktīva koronāro artēriju slimība (KAS), lai gan vairāk nekā 50 % gadījumu, kad tiek veikta plānveida invazīvā vai datortomogrāfijas koronārā angiogrāfija, nozīmīgas stenozes koronārajos asinsvados netiek konstatētas. [1]

Anatomiski koronārie asinsvadi tiek iedalīti liela kalibra (≥ 500 µm — epikardiālās koronārās artērijas) un maza kalibra asinsvados (< 500 µm — arteriolas un kapilāri). [2] Koronārās angiogrāfijas laikā iespējams vizualizēt tikai lielā kalibra asinsvadus un iegūt datus galvenokārt par anatomisku koronāro artēriju stāvokli, taču simptomātiskiem pacientiem ļoti būtiski neaizmirst par sirds asinsvadu fizioloģiju un funkcionālās kapacitātes rādītājiem, kuri lielākoties raksturo mikrovaskulāro funkciju. 

Tā kā slodzes testa — veloergometrijas — prognozes vērtība ir relatīvi mazāka, tad, lai primāri izprastu sirds funkcionālo stāvokli, Eiropas Kardiologu biedrības (European Society of Cardiology, ESC) vadlīnijas rekomendē attēldiagnostikas metodes ar perfūzijas vizualizāciju. [3] Nukleārās medicīnas izmeklēšanas metode (miokarda perfūzijas scintigrāfija (MPS) SPECT/CT ir visizplatītākā un pasaulē pieejamākā metode KAS diagnostikā, lai noteiktu miokarda funkciju un arī novērtētu terapijas efektivitāti. [4] 2021. gadā Latvijas Kardioloģijas centrā izveidotais miokarda SPECT/CT reģistrs un turpmākās publikācijas apstiprina MPS nozīmīgumu KAS diagnostikā Latvijā. [5] 

Ja simptomātiskam pacientam ar pierādītiem nozīmīgiem sirds apasiņošanas traucējumiem (perfūzijas defektu) miokarda perfūzijas scintigrāfijā, veicot koronāro angiogrāfiju, nozīmīgas stenozes asinsvados netiek konstatētas, tad šādiem pacientiem būtu jāapstiprina diagnoze “išēmija bez obstruktīvas koronāro artēriju slimības” (ischemia with no obstructive coronary artery disease, INOCA). [3; 7]

Neveicot papildu diagnostiskos mērījumus išēmijas noskaidrošanai, koronāro angiogrāfiju var uzskatīt par nepilnīgu pacientiem ar stenokardiju, neskaidru elpas trūkumu un citiem stenokardijas ekvivalentiem un pierādītu perfūzijas defektu. [3; 6]

Simptomātiski pacienti bez obstruktīvas KAS tiek asociēti ar zemu dzīves kvalitāti, psiholoģisku stresu un veselības aprūpes izmaksām, kas līdzīgas kā pacientiem ar obstruktīvu KAS. [7] Ir pierādīts, ka INOCA pacienti blakus obstruktīvas KAS pacientiem ir ļoti augsta kardiovaskulārā riska grupā un ka nozīmīgu nelabvēlīgu kardiovaskulāru notikumu (MACE) — miokarda infarkta, insulta, sirds mazspējas — sastopamības un letāla iznākuma rādītāji viņiem ir augsti. [8]

Arī kardiovaskulārā riska faktori, ieskaitot dislipidēmiju, arteriālu hipertensiju un smēķēšanu, saistīti ar INOCA attīstību, lai gan precīzs šo pacientu fenotips pasaulē vēl nav zināms. [9] Vidēji ¾ no INOCA pacientiem ir sievietes. Spriežot pēc Latvijas miokarda SPECT/CT reģistra datiem, tieši sievietēm INOCA tiek diagnosticēta biežāk, arī riska faktoru profils šiem pacientiem ir ļoti augsts. Vidējais vecums pacientei ar pierādītu miokarda perfūzijas defektu, bet bez nozīmīgām stenozēm koronārajos asinsvados Latvijā ir ~ 56 gadi, un tipiskākie riska faktori ir dislipidēmija (90,8 %), arteriāla hipertensija (50 %) un palielināts ķermeņa masas indekss virs 25 kg/m2 (52 %). [5; 10] Tā kā šie pacienti aizvien netiek mērķtiecīgi izmeklēti, ārstēšana bieži vien ir nepilnīga un pacienta dzīves kvalitāte un sūdzības tikai pastiprinās.

Lai gan INOCA rašanās mehānismi līdz šim nav pilnībā izprasti, secināts, ka patoģenēze ir daudzfaktoru un tajā iesaistīta no sirds asinsvadu endotēlija atkarīga vai neatkarīga disfunkcija, difūza neobstruktīva ateroskleroze un miokarda išēmija. [11] 

Vēsturiski INOCA tika dēvēta par “koronāro X sindromu”, raksturojot pacientus ar nezināmas izcelsmes stenokardiju, bet aizdomām par mikro­vaskulāru disfunkciju. Mūsdienu termins INOCA daudz labāk parāda patoloģijas būtību un cēloņus, veido izpratni par problēmu un pierādīti pamatotām terapijas stratēģijām. Tehnoloģiskās iespējas, to plašāka pieejamība un augstāks pierādījumu līmenis tikai apstiprina un uzlabo šo pacientu diagnostiku.

Ļoti svarīgi atcerēties, ka INOCA ir pamata problēmas kopējais raksturojums, taču, lai pacients tiktu pilnvērtīgi izvērtēts un ārstēts, jānosaka INOCA apakštips — mikrovaskulāra vai vazospastiska stenokardija, kas arī var būt gan mikrovaskulāra, gan skart epikardiālos koronāros asinsvadus.

Diagnostiskie kritēriji 

Svarīgākais INOCA diagnostikā ir izpratne, ka šī ir kombinēta — anatomiska un funkcionāla — patoloģija! 

COVADIS — starptautiskās koronāro vazomotorisko traucējumu pētnieku grupas (Coronary Vasomotor Disorders International Study Group) dalībnieki izveidojuši standartizētus diagnostiskos kritērijus pacientiem ar aizdomām par koronāru mikrovaskulāru patoloģiju. [12] Līdz šim COVADIS kritēriji ir vienīgie, pēc kuriem iespējams precīzi diferencēt miokarda išēmijas cēloni. Kritēriji iekļauj simptomātiskus pacientus ar neobstruktīvu KAS, objektīvus pierādījumus par miokarda išēmiju un izmainītu mikrovaskulāro funkciju, kas pierādīta ar intrakoronāriem fizioloģijas mērījumiem: koronārās plūsmas rezervi (coronary flow reserve, CFR), mikrovaskulārās rezistences indeksu (index of microvascular resistance, IMR) un mikrovaskulāru spazmu, nosakot ar acetilholīna (Ach) testu (1. tabula). [9; 12]

Ja tiek izpildīti trīs diagnostiskie kritēriji, mikrovaskulāra disfunkcija ir ar augstu ticamības līmeni, tomēr ne līdz galam apstiprināta. Lai to pierādītu un apstiprinātu, ir jāizpildās visiem četriem diagnostiskajiem kritērijiem. Tikai tad, kad izpildīts 4. kritērijs — invazīvi definēti mikrovaskulārās funkcijas traucējumi, diagnoze ir apstiprināta.

Lai gan COVADIS diagnostiskie kritēriji mērķēti tieši mikrovaskulāro patoloģiju noteikšanai, abiem INOCA apakštipiem tie ir līdzīgi. Lai diferencētu vazospastisku stenokardiju, obligāti veicams arī invazīvs izmeklējums — acetilholīna provokācijas tests (kritēriji 2. tabulā). [13]

Tests tiek veikts invazīvās koronarogrāfijas laikā, secīgi intrakoronāri ievadot īpaši iepriekš pagatavotus acetilholīna šķīdumus no koncentrācijas 2; 20; 100 mikrogrami līdz maksimāli 200 mikrogramiem. Pēc katras no devām tiek atkārtota koronārā angiogrāfija un izvērtēti visi diagnostiskie kritēriji. Tiklīdz kritēriji apstiprinās, testu pārtrauc un intrakoronāri ievada nitroglicerīnu spazmas novēršanai.

Lai tiktu apstiprināta vazospastiska stenokardija epikardiālajos asinsvados, koronarogrāfijas un acetilholīna testa laikā jāvēro sašaurinājums jeb spazma, kas var būt gan difūza, gan fokāla un ir lielāka par 90 %. Ja testa laikā novēro abus pārējos kritērijus, bet spazma epikardiālajos asinsvados nav vizualizējama, diagnoze ir mikrovaskulāra vazo­spastiska stenokardija. 

INOCA apakštipu raksturojums

Mikrovaskulāra stenokardija

Mikrovaskulāras stenokardijas diagnostikas fundamentāls pamats ir iepriekš minētie COVADIS kritēriji, [12] taču šobrīd pasaulē papildus tiek pētītas īpašas pazīmes, kas varētu raksturot mikrovaskulāras stenokardijas pacientu. 

Tātad gan INOCA, gan tās apakštipa — mikrovaskulāras stenokardijas “klasisks pacients” ir sieviete 50—65 gadu vecumā, tomēr tas nekādā gadījumā neizslēdz diagnozes iespējamību vīriešiem.

Ir zināms un būtu vienmēr jāatceras — klīniskā aina jebkurā kardiovaskulārā slimībā pacientu dzimumiem mēdz atšķirties. [14]

Vīrieši biežāk piedzīvo tipiskas sāpes krūtīs, ko provocē smaga fiziska slodze un pavada elpas trūkums. Tomēr sieviešu populācijā klīniskā aina ir variabla: no sāpēm aiz krūšu kaula gan mierā, gan slodzē, gan pēc tās līdz elpas trūkumam bez iepriekšēja iemesla, var būt neskaidra sirds ritma paātrināšanās bez slodzes, kā arī psihoemocionāls stress — trauksme, bezmiegs un pastiprināta svīšana. [15]

Būtiski, ka koronāras sāpes mikrovaskulāras stenokardijas gadījumā visbiežāk neatvieglos nitroglicerīns, kā tas būtu obstruktīvas KAS gadījumā.

Raksturīgākais vecums INOCA pacientēm pārklājas ar laiku, kad parādās hormonāls disbalanss un iestājas menopauze, kas arī tiek definēta kā viena no INOCA riska faktoriem. Bieži INOCA pacientes tiek nosūtītas pie psihoterapeita vai psihiatra, jo ir aizdomas, ka sūdzības ir somatizācija, taču lietotie medikamenti nedod vēlamo efektu. 

Pieaugot pētniecības apjomam par INOCA pacientiem, tiek meklētas jaunas klīniskās pazīmes arī neinvazīvos diagnostiskajos testos. Piemēram, tā kā koronārā mikrovaskulārā gultne ir vienota visā sirdī, būtu jādomā, ka arī miokarda perfūzijas scintigrāfijā, kas ir viens no pamata izmeklējumiem patoloģijai, perfūzijas defekts būs difūzs, neiekļaujot konkrētu koronārās artērijas baseinu, kā tas ir obstruktīvas KAS gadījumā.

Šobrīd šī tendence tiek pētīta arī Latvijā, jo aizvien plašāk izmanto nukleāro diagnostiku. 

Vazospastiska stenokardija — mikrovaskulāra un epikardiālo asinsvadu 

Riska faktoru profils pacientiem ar vazospastisku stenokardiju ir līdzīgs kā visai INOCA pacientu grupai kopā, taču šajā grupā īpaši būtu jāizceļ smēķēšana, kuras absolūta pārtraukšana ir viens no pirmajiem soļiem vazospastiskas stenokardijas ārstēšanā. [3] 

Par koronāru vazospazmu būtu jāaizdomājas pacientiem, kuri stenokardiju raksturo kā pēkšņas, ar slodzi nesaistītas sāpes aiz krūšu kaula — tipiski agri no rīta. Sāpes bieži pavada arī elpas trūkums, ko raksturo grūtības dziļi ievilkt elpu. Tā kā epikardiāla vazospazma ar daudz lielāku varbūtību var izraisīt akūtu miokarda infarktu (MINOCA: miokarda infarkts bez obstruktīvas koronāro artēriju slimības), diagnostiskajos kritērijos minētais acetilholīna provokācijas tests ir izšķirīgs, lai pacientus pasargātu no bīstamām un potenciāli letālām sekām. [7; 13] 

Ārstēšana

Biežākā KAS terapeitiskā opcija ir “stenozes centrēta”, taču ko darīt, ja ir pierādīts kāds no INOCA apakštipiem? 

Reizē ar diezgan sarežģīto diagnostisko procesu arī ārstēšana pirmajā brīdī var šķist sarežģīta un kompleksa, jo pirmās līnijas preparāti bieži vien nesniedz vēlamo efektu. Terapijas stratēģijas iepriekš nereti bijušas empīriskas, jo ir trūkuši dažādi faktori: objektīvs iemesls, ko tieši ārstēt, augstāks pierādījumu līmenis vadlīnijās un nejaušināti kontrolētu pētījumu trūkums, taču, pieaugot diagnostikas iespējām, uzlabojas arī ārstēšanas iespējas. 

Spriežot pēc publikācijām, pasaulē ir veikts viens nejaušināti kontrolēts klīniskais pētījums (CorMicA Trial) ASV par intrakoronāro fizioloģisko plūsmas mērījumu nozīmi INOCA pacientu ārstēšanas taktikas izvēlē. Pētījuma rezultāti rāda, ka pacientiem ar veiktiem mērījumiem iespējams labāk pielāgot medikamentozo terapiju, kā arī pacientu grupā ar veiktajiem mērījumiem atbildreakcija uz terapiju ir labāka un būtiski uzlabojas dzīves kvalitāte. [16] 

Pirmā rekomendācija gan mikrovaskulāras, gan vazospastiskas stenokardijas pacientam ir dzīvesveida modifikācija — liekā svara samazināšana, obligāta smēķēšanas atmešana, kas ir fundamentāli nozīmīga tieši vazospastiskas stenokardijas pacientiem, mērenu fizisko aktivitāšu palielināšana ikdienā un veselīgs uzturs pēc, piemēram, Vidusjūras diētas principiem. [3] Protams, nevienā no situācijām nedrīkst aizmirst par tādiem riska faktoriem kā arteriāla hipertensija, dislipidēmija un cukura diabēts. Visas no patoloģijām ir mērķtiecīgi jāārstē atbilstoši vadlīnijām!

Ir izšķirīgi svarīgi zināt: abu INOCA apakštipu medikamentoza ārstēšana būtiski atšķiras! Tātad — tikai pēc precīzas diagnostikas ir iespējama sekmīga ārstēšana.

INOCA pacientu medikamentoza mērķterapija tiek apspriesta un pētīta aizvien vairāk, tomēr atsevišķas vadlīnijas ar visaugstāko pierādījumu līmeni vēl nav izveidotas, jo trūkst nejaušināti kontrolētu pētījumu. 

Mikrovaskulāras stenokardijas ārstēšana

Primārā ārstēšana ietver angiotensīnu konvertējošā enzīma inhibitorus (AKEI), jo slimības patoģenēze pārliecinoši tiek saistīta ar asinsvadu endotēlija disfunkciju. Izmainīta endotēlija funkcija, atbrīvojot vazokonstriktīvās substances, provocē mikrovaskulāro asinsvadu remodelāciju, ko raksturo arteriolu sašaurināšanās un perivaskulāra fibroze. Uz šīm izmaiņām norāda arī invazīvo mērījumu rezultāti — samazināta koronārās plūsmas rezerve (CFR) un paaugstināts mikrovaskulārās rezistences indekss (IMR). [3; 17; 18] 

Nākamais svarīgais ārstēšanas līdzeklis mikrovaskulāras stenokardijas pacientiem ir bēta blokatori. Šobrīd augstākais pierādījumu līmenis no bēta blokatoriem ir nebivololam, kurš kā ļoti selektīvs bēta adrenoblokators var paaugstināt slāpekļa oksīda (NO) līmeni plazmā, tādējādi nodrošinot labāku vazodilatāciju tieši sirds mazajos asinsvados, kas objektīvi novērojama kā mikrovaskulārās rezistences samazināšanās. [3] 

Šobrīd viens no galvenajiem ārstēšanas virzieniem, lai gan minēts kā otrās līnijas terapija, tieši mikrovaskulāras stenokardijas pacientiem ir antianginālu medikamentu pievienošana standarta ārstēšanai. ESC Hroniska koronāra sindroma vadlīnijās iekļauti antianginālie medikamenti trimetazidīns, ranolazīns, ivabradīns un nikorandils. Visi tie ir pierādīti stenokardijas lēkmju biežuma samazināšanā un slodzes tolerances uzlabošanā. [3; 19; 20]

Būtiski, ka visi no antianginālajiem medikamentiem ir hemodinamiski neitrāli, kas paplašina to lietošanas iespējas. Kā II B klases rekomendācija minēta antianginālo medikamentu un bēta blokatoru vai kalcija kanālu blokatoru kombinācija. [3] Spriežot pēc līdzšinējās pieredzes Latvijā, šīs kombinācijas ir arī efektīvākās pacientu dzīves kvalitātes uzlabošanā. Atceroties, ka tipisks INOCA pacients ir ar augstu kardiovaskulāro risku un iespējami jau ārstētu arteriālu hipertensiju, lietojot pirmās līnijas medikamentus, kuri arī pārklājas ar mikrovaskulāras stenokardijas preparātiem, izšķirīga nozīme ir tieši antianginālo medikamentu lietošanai.

Vazospastiskas stenokardijas ārstēšana

Medikamentozas ārstēšanas stūrakmeņi blakus dzīvesveida modifikācijai ir kalcija kanālu blokatori (KKB) un garas darbības nitrāti. [20] KKB vazospastiskas stenokardijas pacientiem ir pirmās izvēles medikaments tieši koronārās vazodilatācijas dēļ. Pierādīts, ka KKB ir efektīvi simptomu atvieglošanā līdz pat 90 % pacientu.

Šobrīd biežāk izmantotie KKB ir gan no dihidropiridīnu grupas, piemēram, amlodipīns maksimāli panesamā devā, gan ne–dihidropiridīni, piemēram, verapamils un diltiazēms. Garas darbības nitrāti rekomendēti lietošanai vakarā, jo vazospazmu epizodes biežāk ir sagaidāmas naktī vai agri no rīta. 

Svarīgs aspekts vazospastiskas stenokardijas ārstēšanā ir bēta blokatoru nelietošana, jo tieši šie medikamenti var atkārtoti provocēt spazmu koronārajos asinsvados. Un arī šeit atkārtoti jāuzsver invazīvās diagnostikas nozīmība, jo bēta blokatori ir vieni no biežāk nozīmētajiem pacientiem ar aizdomām par KAS. Situācijās, kad pacientam ar sinusa ritmu tomēr būtu jāmazina sirdsdarbības frekvence, izvēles preparāts ir ivabradīns. 

Diagnostikas iespējas Latvijā

Lai INOCA pacients tiktu sekmīgi izmeklēts un ārstēts, Latvijā šobrīd īstenojamas visas vadlīnijās minētās metodes, arī miokarda perfūzijas scintigrāfija, kuru Latvijā izmanto aizvien vairāk, jo to kā vienu no pamata izmeklējumiem KAS diagnostikā pamato daudzcentru pētījumi un plašais lietojums pasaulē.

INOCA invazīvo diagnostiku, izpildot intrakoronāros fizioloģiskos mērījumus (CFR, IMR) un acetilholīna provokācijas testu, kopš 2023. gada sākuma iespējams veikt Paula Stradiņa Klīniskās universitātes slimnīcas Latvijas Kardioloģijas centrā.

Noslēgumā

Išēmija bez obstruktīvas koronāro artēriju slimības ir daudzfaktoru un izteikti dzīves kvalitāti mazinoša slimība ar lielu varbūtību nelabvēlīgu kardiālu notikumu attīstībai un vienlaikus bieži vien nediagnosticēta patoloģija, tāpēc nepietiekami ārstēta. Tikai ar papildu invazīviem diagnostiskiem testiem ir iespējams apstiprināt mikrovaskulāru vai vazospastisku stenokardiju. Šobrīd Latvijā ir visi nepieciešamie diagnostiskie testi, lai izvērtētu INOCA pacientu apakštipus un galvenais — pacientus sekmīgi ārstētu!