Iedzimti melanocītu nēvusi

Aptuveni 1 % gadījumu nēvusi nav sastopami dzimšanas brīdī un kļūst redzami agrīnā bērnībā (īpaši starp 3 mēnešu un 2 gadu vecumu), šādi nēvusi, kas klīniski un histoloģiski neatšķiras no tiem, kas ir jau dzimšanas mirklī, tiek saukti par novēlotiem KMN. [1; 2]

KMN ir klīniski nozīmīgi, jo novērojama neiroloģiskās sistēmas iesaiste un lielu KMN gadījumā ir palielināts risks attīstīties melanomai, kā arī nēvusi negatīvi ietekmē pacienta dzīves kvalitāti. 

Epidemioloģija

• KMN sastopamība variē no 0,2 % līdz 6 % (ja diagnozi pamato klīnika, sastopamība ir lielāka, bet, ja diagnoze tiek apstiprināta histoloģiski, tā ir mazāka). 
• Izmērā mazi KMN ir 1 : 100 jaundzimušo, vidēja izmēra 1 : 1000 jaundzimušo un lieli vai gigantiski KMN rodas no 1 : 20 000 līdz 1 : 500 000 jaundzimušo.
• KMN sastopamība dažādos ģeogrāfiskos reģionos neatšķiras, taču atšķiras dzimumiem — sievietēm biežāk nekā vīriešiem (3 : 2). [3; 4]

Etiopatoģenēze

KMN ir hamartomas, kas rodas labdabīgas pastiprinātas melanocītu proliferācijas dēļ embrioģenēzes periodā (no 5. līdz 24. gestācijas nedēļai). [4] Par KMN cēloni pašlaik tiek uzskatītas NRAS un BRAF gēnu somatiskās mutācijas embrioģenēzes periodā. [1; 5]

Ja melanocītu proliferācija sākas agrīnā augļa attīstības laikā — melanoblastu migrācijas laikā no nervu caurulītes uz ādu, rodas gigantiski un vidēja izmēra nēvusi, bet nelieli KMN rodas vēlāk, kad jau ir notikusi melanoblastu migrācija uz ādu no nervu caurulītes. [6; 7] Somatiskās mutācijas NRAS gēnā (68 % gadījumu) ir biežāk nekā mutācijas BRAF gēnā (7 %), atlikušajos gadījumos ģenētiskais cēlonis pašlaik nav zināms. Mazu KMN gadījumā sastopamas BRAF gēna vai NRAS gēna mutācijas, savukārt lielu un gigantisku KMN gadījumā ir gandrīz tikai NRAS gēna mutācijas (70—95 %). [1; 8]

BRAF un NRAS gēni kodē proteīnus, kas ir daļa no RAS/RAF/MAPK signalizācijas ceļa un ir iesaistīti signālu pārvadē šūnā, šis ceļš regulē šūnu augšanu un proliferāciju, kā arī diferenciāciju un migrāciju. [9] Mutāciju rezultātā šūnās rodas attiecīgo gēnu kodētie proteīni pastāvīgi aktīvā stāvoklī, tāpēc rodas pastiprināta šūnu proliferācija un veidojas KMN. [1]

Klīniskā aina

• Cilvēkam piedzimstot, uz ķermeņa virsmas var būt redzams viens vai vairāki KMN, šo nēvusu izmērs variē no ļoti maza (pāris mm diametrā) līdz gigantiskam (> 40 cm diametrā). 
• KMN var lokalizēties uz ādas jebkurā ķermeņa zonā, arī uz plaukstu palmārās un pēdu plantārās virsmas, uz skalpa un mutes gļotādā, bet parasti uz rumpja (38 %), ekstremitātēm (38 %), galvas un kakla (14 %). 
• Nēvusa forma un robežas variē no izteikti apaļas un regulāras līdz neregulārai. Mazu un vidēji lielu KMN forma lielākoties ir apaļa vai ovāla ar regulārām robežām, savukārt lielu vai gigantisku KMN robežas salīdzinoši biežāk ir neregulāras. 
• Krāsa variē no dzeltenbrūnas līdz melnai, retos gadījumos nēvuss ir sārtā krāsā. Nēvuss var būt vienā tonī, kā arī iespējamas dažādu toņu kombinācijas. Mazu un vidēji lielu KMN krāsa biežāk ir viendabīga, bet lielu vai gigantisku KMN pigmentācija mēdz būt dažāda. 
• KMN lielākoties klāj apmatojums — daudzums variē individuāli, bieži (75 % gadījumu) tas ir pastiprināts uz nēvusa virsmas (hipertrihoze). Bērnam piedzimstot, apmatojums var nebūt redzams, bet dzīves laikā var kļūt pastiprināts, ir gadījumi, kad apmatojums nekļūst intensīvāks un krāsa ir tāda pati kā pārējam ķermeņa apmatojumam, retākos gadījumos gaišāka. Dažkārt nēvusi var būt pavisam bez apmatojuma vai novērojams fokāls apmatojuma iztrūkums, kā arī ir iespējams apmatojums bez pigmenta. 
• Nēvusa tekstūra atšķiras no pārējās ķermeņa ādas tekstūras, iespējami dažādi varianti — nēvusa āda var būt maigāka un mazāk elastīga, bet lielu un gigantisku KMN gadījumā nēvuss biežāk ir piepacelts virs apkārtējās ādas līmeņa, grumbuļainu, nodulāru, raupju virsmu. 
• Lielu un gigantisku nēvusu gadījumā sastopami satelītnēvusi — mazāka izmēra pavadoši nēvusi apkārt liela izmēra nēvusam, šie nēvusi netiek uzskatīti kā papildu atsevišķi veidojumi. Gigantisku KMN gadījumā satelītnēvusi rodas ~ 80 % gadījumu. [4; 6; 10]

Bērnam augot, KMN mainās izmērā, krāsā, tekstūrā, apmatojuma apjomā. Izmērs mainās proporcionāli ķermeņa virsmas laukuma izmaiņām. Visbiežāk klīniskas izmaiņas nēvusā rodas pubertātes laikā.

Sākotnēji ir vienā līmenī ar ādu, pigmentēti laukumi, vēlāk kļūst piepacelti ar grumbuļainu virsmu, raupji, tumšāki vai raibi. [7] Iespējami arī gadījumi, kad nēvusi regresē, samazinās izmērā, kļūst gaišāki (īpaši uz skalpa) un mazāk redzami, var veidoties halo fenomens — gaiša josla ap dzimumzīmi, ļoti retos gadījumos nēvusi izzūd, biežāk bērniem ar gaišiem vai rudiem matiem. [1]

KMN gadījumā iespējama arī labdabīgu proliferatīvu mezgliņu veidošanās (labdabīgas melanocītu proliferācijas), kas biežāk var rasties lielu vai gigantisku KMN gadījumā. Šie mezgliņi var būt jau iedzimti vai rasties bērnībā. Mezgliņi ātri aug un palpatori kļūst cieti, var radīt apkārtējo struktūru deformācijas vai novērojama izčūlošanās, iespējams, būs jāveic biopsija, lai izslēgtu malignitāti. [1; 4]

KMN parasti ir asimptomātiski, taču galvenais klīniskais simptoms ir nieze (biežāk lielāka izmēra KMN), kas rodas sakarā ar lokālu kserozi un hipohidrozi, ierobežotas tauku un ekrīno sviedru dziedzeru funkcijas dēļ. Palielinātais melanocītu daudzums ādā rada izmaiņas tās normālajā arhitektūrā (ādas trauslums → erozijas un virspusēja izčūlošanās). [6] KMN, kas ir lieli diametrā un anatomiski redzamos reģionos, var radīt trauksmi un samazinātu pašvērtējumu. [7]

Retāk sastopami tādi KMN, kuri tiek saukti par “sadalīto nēvusu” jeb kissing nevus, šādi nēvusi rodas tādās ķermeņa daļās kā acu plakstiņi vai pirksti un rodas pirms tam, kad attiecīgās ķermeņa daļas pilnībā izveidojušās embrioģenēzes laikā. Gigantiski nēvusi, kas lokalizējas uz rumpja, bieži tiek saukti arī par bathing trunk nevus. [4]

1.—3. attēlā atainota KMN bērnam uz labās plaukstas: četrus mēnešus veca pacienta vecāki vērsās pie ārsta sakarā ar iedzimta nēvusa ķirurģisku likvidāciju, kas tika plānota pie bērnu ķirurga, taču, tā kā laika gaitā iespējama nēvusa regresēšana, ne vienmēr nepieciešama agrīna ķirurģiska likvidācija. Attēlos redzama nēvusa regresēšana laika gaitā. 

Diagnostika un klasifikācija

KMN parasti tiek diagnosticēti pēc klīniskās ainas un anamnēzes. [1; 4; 11] Diagnostikas un nēvusa uzraudzības procesā izmanto gan optisko un digitālo dermatoskopiju, gan biopsiju un histoloģisko izmeklēšanu.

Lielus KMN diagnosticē pēc izmēra un anamnēzes. Sarežģītāk diagnosticēt mazus un vidēja izmēra nēvusus, ja anamnēze nav zināma un precīza. Histoloģiski KMN raksturo melanocīti, kas veido šūnu sakopojumus ligzdās un lokalizējas dziļākos ādas slāņos — dermā un zemādas audos, salīdzinot ar iegūtiem nēvusiem. 

KMN dzīves laikā palielinās izmērā, palielinoties cilvēka ķermeņa virsmas laukumam. Iespējams noteikt prognozējamo KMN lielumu pieaugušā vecumā, reizinot jaundzimušā nēvusa diametru ar koeficientu, kas ir atkarīgs no nēvusa lokalizācijas: 

• uz galvas — 1,7,
• rumpis un augšējās ekstremitātes, pēdas, gurni — 2,8,
• augšstilbi — 3,4,
• apakšstilbi — 3,3.

Klasifikācija

KMN tiek klasificēti pēc izmēra, jo risks rasties melanomai ir tieši proporcionāls KMN izmēram, kā arī kosmētiskie defekti, sarežģītāka veidojuma ekscīzija un izteiktāka klīnika ir izmērā lielāku nēvusu gadījumā. [4] KMN tiek klasificēti pēc prognozējamā nēvusa diametra, kāds tiks sasniegts pieaugušā vecumā, un ir dažādas KMN klasifikācijas sistēmas. [7; 10]

Biežāk izmantotā klasifikācijas sistēma ir izmēru klasifikācija (pirmoreiz lietota 1979. gadā): 

• mazs KMN: < 1,5 cm diametrā,
• vidēja izmēra KMN: 1,5—19,9 cm diametrā,
• liels vai gigantisks KMN: 20 cm diametrā un vairāk.
• Retāk izmanto paplašinātākas klasifikācijas sistēmas, piemēram:
• mazs (< 1,5 cm),
• vidējs (M1: 1,5—10 cm; M2: > 10—20 cm),
• liels (L1: > 20—30 cm; L2: > 30—40 cm; jaundzimušajiem lieli tiek klasificēti kā > 9 cm uz galvas vai > 6 cm uz ķermeņa),
• gigantisks (G1: > 40—60 cm; G2: > 60 cm).

Lieli un gigantiski KMN papildus tiek klasificēti pēc satelītnēvusu skaita (satelītnēvusu skaits palīdz novērtēt un uzraudzīt): S0 = 0, S1 = < 20, S2 = 20—50, S3 = > 50. No 0 (nav) līdz 2 (izteikti) mēdz graduēt arī krāsas dažādību (C0—C2), virsmas raksturo­jumu — raupjumu (R0—R2), dermas vai zem­ādas mezgliņus (N0—N2) un hipertrihozi (H0—H2).

Jaunākā izveidotā klasifikācija ir vienkāršotāka un ietver prognozējamo KMN izmēru pieaugušā vecumā (< 10 cm, 10—20 cm, 20—40 cm, 40—60 cm, > 60 cm) un nēvusu skaitu (neliela skaita gadījumā nēvusi tiek skaitīti (0, 1—10, 10—20, 20—50, 50—100, 100—200, 200—400, > 400), bet ļoti lielu skaitu nosaka aptuveni). [12]

Komplikācijas

Lokālas ādas komplikācijas

Nereti KMN āda ir trauslāka nekā pārējā ķermeņa āda, tāpēc to vieglāk traumēt un mehāniski bojāt.

Dažiem pacientiem KMN āda ir sausāka nekā apkārtējā āda, novērojama nieze, nepieciešama saudzējoša ādas kopšana un regulāra mitrināšana. Lielākiem KMN novērojams samazināts apakšējo taukaudu un muskuļaudu apjoms, biežāk tiem KMN, kuri lokalizējas uz apakšējām ekstremitātēm. [1]

KMN sindroms

Tas apvieno izpausmes ārpus ādas — raksturīgas sejas pazīmes un/vai nervu sistēmas iesaisti. Sindroma pamatā ir ģenētiskā mutācija nervu caurulītes kraniālās daļas pluripotentās šūnās, kas diferencējas dažādos šūnu tipos (melanocītos, neironos, glijas šūnās, osteocītos un hondrocītos).

KMN sindroms sastopams ~ 20 % bērnu ar vairāk nekā vienu KMN. Agrāk neiroloģiskā iesaiste tika saukta par neirokurāno melanozi. [13] Neiroloģiskas komplikācijas biežāk ir lielu un multiplu KMN gadījumā. Biežākā neiroloģiskā komplikācija ir intraparenhimālā melanoze, taču iespējamas arī citas neiroloģiskas patoloģijas (Dandy—Walker malformācija, hidrocefālija, CNS audzēji). [14] Intra­paren­­hi­­mā­lā melanoze (melanīnu producējoši šūnu sakopojumi smadzeņu parenhīmā) ir labdabīgi iedzimti veidojumi, kas nosakāmi magnētiskās rezonanses (MR) izmeklējumā. Asimptomātiska aptuveni pusē gadījumu (konstatē MR izmeklējumā, ko veic citu indikāciju dēļ), bet atlikušajai pusei pacientu novērojami attīstības traucējumi un/vai krampju lēkmes vai citi neiroloģiski simptomi.

Citos avotos minēts, ka attīstības traucējumi un/vai neiroloģiska iesaiste ir 15—25 % no bērniem, kuriem ir lieli vai multipli KMN, bet patiesā statistika nav zināma, jo lielākā daļa gadījumu ir asimptomātiska. Simptomātiska neiroloģiska iesaiste nav malignitātes pazīme, taču retos gadījumos var progresēt melanomā, kā arī melanoma var attīstīties CNS bez intraparenhimālas melanozes pazīmēm. [1; 4] Ja konstatēta intraparenhimālā melanoze, rekomendēta bērna novērošana, lai agrīni noteiktu attīstības traucējumus.

Pacientiem ar CNS iesaisti ir lielāks risks (12 % gadījumu) rasties melanomai nekā pacientiem bez CNS iesaistes (1—2 %).

Bērniem KMN sindroma gadījumā ir arī raksturīgās sejas pazīmes: plata piere, mazs, īss deguns un plats degungals, apaļa seja, lieli vaigi u.c. pazīmes. [15] KMN sindroma kritēriji:

• KMN, kam prognozētais izmērs pieaugušā vecumā ir vairāk nekā 5 cm diametrā vai ir vairāk nekā viens KMN neatkarīgi no izmēra,
• neiroloģiskā iesaiste (klīniska vai radioloģiska) un/vai vismaz trīs tipiskās sejas pazīmes. [15] 

Neiroloģisko iesaisti vislabāk var noteikt ar MR izmeklējumu. Bērniem, kuriem novērojamas neiroloģiskās izpausmes vai attīstības traucējumi, jāveic MR izmeklējums galvas un muguras smadzenēm, kā arī pacientiem, kuriem ir lieli/gigantiski vai vismaz divi KMN neatkarīgi no izmēra un lokalizācijas, vēlams pirmajos sešos mēnešos (līdz gada vecumam) veikt MR izmeklējumu, lai izslēgtu neiroloģisko iesaisti. Pacientiem, kuriem ir patoloģiska klīniskā vai MR atrade, turpmāk nepieciešama novērošana pie bērnu neirologa. [1; 3]

Melanoma

Risks rasties melanomai ir jebkuram pacientam, taču maza un vidēja izmēra KMN gadījumā risks ir neliels, tiek uzskatīts, ka iespēja ir mazāk par 1 % dzīves laikā, īpaši līdz pubertātes vecumam. Lielu vai gigantisku, kā arī multiplu KMN gadījumā risks rasties melanomai ir lielāks (2—15 %), kopumā risks palielinās, palielinoties nēvusa izmēram un skaitam. Aptuveni puse no melanomām, kas rodas lielu vai gigantisku KMN gadījumā, rodas pirmajos desmit dzīves gados. [1; 4] 

KMN gadījumā primāras melanomas var rasties ādā, CNS, retāk citos orgānos, biežāk sastopamas CNS melanomas (~ ⅓ gadījumu) nekā ādas melanomas. [3; 14] CNS melanomas gadījumā rodas fokāla neiroloģiska simptomātika, kā arī pazīmes, kas liecina par paaugstinātu intrakraniālo spiedienu. Ādas melanomas parasti izpaužas kā dermas vai zemādas mezgliņi, kas veidojas nēvusu lokalizācijā vai citur uz ādas, var izpausties kā pēkšņa, ātra nēvusa augšana.

Ja melanomas rodas kā dermas vai zemādas mezgliņi (biežāk gigantisku KMN gadījumā), prognoze ir nelabvēlīga, jo tās ir grūti agrīni diagnosticēt lokalizācijas dēļ dziļākos audos un audzējs tiek diagnosticēts vēlīnākās stadijās, kā arī veidošanās dziļākos audos rada audzēja šūnām iespēju vieglāk izplatīties caur asinsvadiem un limfvadiem, 24 % gadījumu melanoma jau ir metastazējusi primārās diagnostikas laikā. [7]

Psiholoģiskā ietekme

KMN pacientiem var radīt kosmētisku defektu, īpaši lielas vai gigantiskas, vai multiplas KMN, kas lokalizējas redzamās ķermeņa zonās, var negatīvi ietekmēt pacienta psihoemocionālo stāvokli.

Biežāk problēmas rodas pusaudžu vecumā, kad KMN radītās vizuālās atšķirības no vienaudžiem rada diskomfortu un psihosociālus ierobežojumus. Pacientiem var mazināties pašapziņa, rasties nepatika pret savu izskatu, grūtības veidot attiecības ar apkārtējiem, smagākos gadījumos var rasties emocionāls stress, trauksme, depresija. Katra situācija ir individuāla, atkarīga no bērna rakstura, pašapziņas līmeņa, draugu un ģimenes atbalsta, psihologa palīdzības.

Emocionālas problēmas rodas ~ 26 % bērnu ar gigantiskiem KMN un 30 % gadījumu — sociālas problēmas. Psiholoģiskas problēmas nerodas tikai kosmētiska defekta dēļ, bet trauksme var rasties arī bailēs no melanomas. Pacientiem rodas arī diskomforts, ko rada vairākas invazīvas terapijas un rētu izskats pēc operācijas. [6; 16]

Taktika

KMN gadījumā taktiku var iedalīt divos virzienos — nogaidošā un aktīvā (pārskats par taktikas virzieniem apkopots tabulā).

• Nogaidošā taktika ietver veidojuma saglabāšanu un novērošanu, ņemot vērā tā lielumu un pazīmes. Novērošanu var veikt pats pacients/pacienta vecāki, apmeklējot dermatologu un veicot optisko vai digitālo dermatoskopiju, bet multiplu nēvusu gadījumā iespējama individuālās dzimumzīmju kartes izveide. [3]
• Aktīvā taktika ietver pilnīgu veidojuma ekscīziju vai daļēju veidojuma likvidāciju (kiretāža, dermabrāzija, ķīmiskie pīlingi, krioterapija un lāzerterapija). Ekscīziju apsver kosmētisku defektu dēļ un melanomas gadījumā (vienīgā absolūtā indikācija ekscīzijai). [7] Melanomas rašanās riska mazināšanai netiek rekomendēts veikt KMN ekscīziju, jo nav pierādīts, ka agrīna ekscīzija samazina risku rasties melanomai. [4] Daļējas veidojuma likvidācijas metodes izmanto nolūkā samazināt pigmentāciju un uzlabot kosmētisko stāvokli bez pilnīgas tā evakuācijas, gadījumos, kad pilnīga ekscīzija nav iespējama vai pacients to nevēlas, piemēram, kiretāžu iespējams veikt jaundzimušajiem (pirmajās divās dzīves nedēļās), jo šajā periodā ir mazāks rētošanās risks, nēvusa šūnas nelokalizējas audu dziļākajos slāņos. [10] Pēc daļējas likvidācijas metodēm nēvusa šūnas paliek dermā, par to liecina bieža pigmentācijas atjaunošanās (laika gaitā visos gadījumos atjaunojas pigmentācija, tās apjoms atkarīgs no pacienta ādas fototipa). Vairākos gadījumos ārstētajās zonās veidojas melanoma (⅔ ādas melanomas gadījumu pacientiem ar KMN rodas zem dermoepiteliālā savienojuma), tāpēc jebkura terapija, kas skar ādas virsmu, pēc tam apgrūtina dziļākas lokalizācijas melanomas diagnostiku, maskējot melanomas veidošanos KMN lokalizācijā. Pēc daļēju likvidācijas metožu izmantošanas nepieciešams pacienta monitorings visas dzīves garumā. [1]

Taktika jāizvērtē individuāli, jāņem vērā pacienta vecums, nēvusa izmērs, lokalizācija, melanomas un citu komplikāciju risks, kosmētiskais defekts, iespēja rasties funkcionāliem un kosmētiskiem defektiem nēvusa likvidācijas gadījumā, kā arī psihosociālā ietekme, ko var radīt nēvuss vai rētas pēc tā likvidācijas. [4]

Pirms tiek izlemta taktika, jāņem vērā, ka:

• daudzi KMN laika gaitā var regresēt, tāpēc iespējams nogaidīt un vēlāk ķirurģiska iejaukšanās var nebūt nepieciešama, jāveic nēvusa uzraudzība,
• ķirurģiska iejaukšanās neizslēdz risku rasties melanomai, 
• svarīgi izvērtēt KMN lokalizāciju; ja nēvuss lokalizējas uz sejas, ķirurģiska taktika ir vēlama sakarā ar kosmētisko defektu, ko rada dzimumzīme. Savukārt, ja lokalizējas uz slēptām zonām, tad likvidācija jāveic apgrūtināta nēvusa monitoringa dēļ, nevis kosmētiskā defekta dēļ,
• jāņem vērā KMN izmērs un iespējamais kosmētiskā defekta risks pēc nēvusa ekscīzijas; ja nēvuss ir liels izmērā, slēgšanas tehnika ir sarežģītāka,
• svarīgi ņemt vērā arī paša bērna viedokli, tāpēc agrīna ķirurģiska ekscīzija nebūtu vēlama. [7; 16]

Maza un vidēja izmēra KMN gadījumā taktika ir atkarīga no individuālās situācijas — klīnikas (ietekmē to, cik viegli pacientam pašam uzraudzīt nēvusu), anamnēzes, pacienta vēlmēm un psiholoģiskiem, estētiskiem apsvērumiem. Mazu un vidēji lielu KMN malignizācijas risks ir ļoti zems, tāpēc rutīnas monitorings pie dermatologa nav nepieciešams, tas jādara tikai izmaiņu gadījumā, kā arī pubertātes periodā, jo tad notiek visizteiktākās pārmaiņas. Ir svarīgi bērnam un viņa vecākiem izstāstīt, ka jāseko veidojuma klīnikai un izmaiņu gadījumā jādodas pie ārsta. [1] 

Lielu un gigantisku KMN gadījumā psiholoģisku un estētisku apsvērumu dēļ var apsvērt ķirurģisku ekscīziju, bet to neveic nolūkā mazināt melanomas rašanās risku. Pilnīga ekscīzija var būt grūta, jo tiek skarta plaša ādas zona, tad der ekscīzija vairākos etapos. Daudzos gadījumos saprātīga izvēle ir bieža klīniska izmeklēšana, uzraudzība bez klīniskas likvidācijas. [1]

Daudziem pacientiem problēmas sagādā hipertrihoze. Visefektīvāk ir matus nogriezt ar šķērēm, jo pilnīga matu noskūšana, epilācija vai depilācijas krēmu izmantošana var radīt problēmas, matam ataugot, rodas nieze, ādas kairinājums, matiņi ieaug. Pēc terapijas pacienti ar lieliem KMN vai rētām pēc ekscīzijas periodiski jākontrolē. [1]