Ģimenes hiperholesterinēmija. Slimība, kas slēpjas vai kas netiek meklēta?

Ģimenes hiperholesterinēmijas pacientiem ir paaugstināts zema blīvuma lipoproteīnu holesterīna (ZBLH) līmenis un augsta kardiovaskulāro slimību (KVS) riska pakāpe. KVS ir galvenais agrīnas mirstības un darba nespējas iemesls Eiropā un gadā izmaksā apmēram 192 miljardus eiro. Neārstēti ĢH pacienti (50% vīriešu un 15% sieviešu) KVS dēļ nomirst līdz 60 gadu vecumam, bet pacientiem, kam ārsts noteicis diagnozi un kas ārstējas pirms KVS klīniskajām izpausmēm, dzīvildze atbilst kopējā populācijā konstatētajai.

SSK-10 klasifikācijā ĢH atbilst diagnozei E78.0 (izolēta hiperholesterinēmija), bet nav minēta kā atsevišķa diagnoze.

Lipīdu metabolisms

Vārds "holesterīns" (angliski cholesterol) cēliesno grieķu valodas: chole - žults, ster - ciets + ol, jo satur alkohola grupu. Holesterīns nepieciešams šūnu membrānu, žultsskābju un steroīdo hormonu veidošanai. Ja holesterīns asinīs ir pārmērīgā daudzumā, tas izgulsnējas asinsvadu sieniņā un/vai mīkstajos audos, veidojot ksantomas un ksantelazmas, vai radzenē, veidojot radzenes loku (latīniski arcus corneae). Visas kodolus saturošās šūnas var sintezēt holesterīnu, bet tikai hepatocīti un enterocīti to var izvadīt ar žulti vai uz zarnu lūmenu.

Lipoproteīni ir makromolekulāri kompleksi, kas transportē lipīdus un taukos šķīstošos vitamīnus. Apolipoproteīni, kas atrodas lipoproteīnu fosfolipīdu slānī, nepieciešami to struktūrai un funkcijai. Apolipoproteīns B (Apo B) ir svarīgs, lai notiktu ZBL saistīšanās ar ZBL receptoru (ZBL R). Apo B saturošās daļiņas ir aterogēnas. Katra daļiņa satur tikai vienu Apo B molekulu, tāpēc Apo B līmenis plazmā ir precīzs aterogēno daļiņu skaita rādītājs.

Ar uzturu uzņemtie triglicerīdi (TG) tiek sadalīti taukskābēs un monoglicerīdos, ko absorbē enterocīti un resintezē TG, veidojot hilomikronus. Hilomikroni izdalās limfā, nokļūst asinīs un metabolizējas audos. Hilomikronu TG tiek hidrolizēti, atbrīvojot brīvās taukskābes, ko uzņem un izmanto miocīti vai adipocīti.

Ļoti zema blīvuma lipoproteīnu (ĻZBL) galvenā funkcija ir endogēno TG un holesterīna transportēšana no aknām uz perifērajiem audiem. Hidrolizējot ĻZBL, veidojas vidēja blīvuma lipoproteīni (VBL), kuros ir vienāds daudzums holesterīna un TG. Aknas metabolizē 40-60% VBL, atlikušie tiek pārveidoti par ZBL. 50-70% cirkulējošo ZBL uzņem hepatocīti ar ZBL R palīdzību, bet mazas un blīvas ZBL daļiņas var oksidēties un veidot aterosklerotisko plātnīti asinsvadu sieniņās.

Holesterīns no perifērajiem audiem tiek transportēts uz enterocītiem vai hepatocītiem "atgriezeniskā holesterīna transporta" ceļā, kur vislielākā nozīme ir augsta blīvuma lipoproteīniem (ABL). Lipīdu metabolisma shēmu skat. 1. attēlā.

Definīcija un patoģenēze

ĢH ir zināma vismaz 80 gadu. Ģenētiskās mutācijas, kas to izraisa, tika atklātas 1974. gadā, kad Gold-šteins un Brauns ASV atklāja ZBL R un tā samazinātu ekspresiju fibroblastos bērniem ar ĢH. Šo autosomāli kodominanto patoloģiju klasiski raksturo paaugstināts ZBLH līmenis, normāls TG līmenis, cīpslu ksantomas un agrīna ateroskleroze. Nacionālā lipīdu asociācijas ekspertu komanda (National Lipid Association Expert Panel) ĢH definē kā ģenētiski iedzimtu defektu grupu, kas izpaužas ar izteikti paaugstinātu holesterīna līmeni serumā. Vidēji 93% gadījumu to izraisa mutācijas ZBL R gēnā, kas atrodas 19. hromosomā, šobrīd atklāts vairāk nekā 1600 iespējamo mutāciju. Iepriekš uzskatīja, ka ĢH izraisa mutācijas tikai ZBL R kodējošos gēnos, bet atklātas arī Apo B, PCSK9 un LDLRAP1 (ZBL R adapterproteīns) kodējošo gēnu mutācijas (skat. 2. attēlu).

Fenotipiski autosomāli dominanta ĢH klīniski grūti atšķirama no autosomāli recesīvas hiperholesterinēmijas, kas sastopama retāk. To rada mutācija LDLRAP1 jeb ARH proteīnā, kas nepieciešams ZBL R endocitozei hepatocītos.

ĢH var būt homozigota vai heterozigota - tas izriet no tā, vai mantota viena vai abas mutantās alēles. Homozigotas ĢH (HoĢH) biežums ir vidēji 1 gadījums uz 1 miljonu populācijas. HoĢH pacientus pēc ZBL R aktivitātes ādas fibroblastos iedala receptoru negatīvos un receptoru pozitīvos. Heterozigotas ĢH (HeĢH) biežums pasaulē vidēji ir 1 gadījums uz 500, bet atsevišķās populācijās var būt pat 1 uz 200.

Klīniskās izpausmes

ĢH pacientiem hiperholesterinēmija ir kopš dzimšanas. HoĢH gandrīz vienmēr izpaužas jau agrā bērnībā ar zemādas un cīpslu ksantomām. Kopējā holesterīna līmenis var būt 4-8 reizes virs pieņemtajiem normas rādītājiem, arī pacienta vecākiem parasti ir ĢH.

HeĢH pacientiem ZBLH līmenis parasti ir 8-15 mmol/l un normāls TG līmenis. Hipertrigliceridēmija neizslēdz ĢH diagnozi, bet jāizslēdz hipertrigliceridēmijas iespējamie cēloņi. Tā kā ĢH ir kodominanta, tad vienam no pacienta vecākiem un vidēji pusei brāļu un māsu arī būs ĢH. Pacientiem var būt radzenes loks, cīpslu ksantomas un ksantelazmas (skat. 3. attēlu). Cīpslu ksantomas ir lokalizēti, lipīdus saturošu putu šūnu infiltrāti, kas histoloģiski ir ateromas. 75% gadījumu cīpslu ksantomas ir uz Ahileja cīpslām, retāk uz extensor hallucis longus, m. triceps. Ksantomas palpatori var būt cietas, bet āda virs tām nav izmainīta. Radzenes loks un ksantelazmas nav specifiskas ĢH, bet parādās agrākā vecumā.

Kardiovaskulārais risks

Paaugstināts cirkulējošā, ar Apo B saistītā holesterīna līmenis tiek uzskatīts par aterosklerozes pamatcēloni, tāpēc tā pazemināšana proporcionāli samazina KVS risku - kopējā holesterīna 10% samazinājums saistīts ar 25% KVS riska samazinājumu.

HoĢH pacientiem agrīna ateroskleroze parasti ir simptomātiska un var būt nāvējoša jau bērnībā. Sākotnēji tā attīstās aortas saknē, var radīt aortas vārstules vai supravalvulāru stenozi un izplatīties uz koronāro ostiju, to stenozējot, un var skart arī citus asinsvadus. Neārstēti, receptoru negatīvi pacienti parasti nomirst līdz 20 gadu vecumam. Eiropas Aterosklerozes asociācija rekomendē kardiovaskulāru izmeklēšanu, diagnosticējot HoĢH, ehokardiogrāfiju reizi gadā un, ja iespējams, koronāro angiogrāfiju reizi piecos gados vai pēc klīniskām indikācijām.

Gadījumā, ja DT vai MR izmeklējumi nav iespējami, var veikt stresa testus.

HeĢH pacientiem KVS parasti attīstās 30-60 gadu vecumā. Neārstēti HeĢH pacienti vairāk nekā 50% gadījumu nomirst līdz 60 gadu vecumam. HeĢH pacientiem KVS risks 40 gadu vecumā ir 24%, 50 gadu vecumā - 51% un 65 gadu vecumā - 85%.

HeĢH pacientiem nevar izmantot KVS riska kalkulatorus, piemēram, SCORE vai Framingemas skalu, jo augstas pakāpes risks visiem ĢH pacientiem ir tāpēc, ka ZBLH līmenis mūža garumā ir paaugstināts. Diagnosticējot HeĢH, rekomendēti izmeklējumi asimptomātiskas aterosklerozes noteikšanai. Visiem HeĢH pacientiem ateroskleroze neattīstās vienādā apmērā, tāpēc svarīgi izvērtēt pārējos KVS riska faktorus.

Diagnostika

Bērniem kopējā holesterīna līmenis virs 6,5 mmol/l ļauj identificēt apmēram 95% ĢH pacientu.

HoĢH diagnostiskie kritēriji:

• ģenētiski apstiprinātas divas mutantas alēles LDLR, APOB, PCSK9 vai LDLRAP1 gēnā

VAI

• ZBLH > 13 mmol/l neārstētiem pacientiem, vai ZBLH ≥ 8 mmol/l un/vai
• ādas vai cīpslu ksantomas pirms 10 gadu vecuma, vai
• ZBLH līmenis atbilst heterozigotai ĢH abiem vecākiem.

DLCN kritēriji

HeĢH diagnostikā pieaugušajiem izmanto Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) kritērijus (skat. tabulu).

Punktu skaita interpretācija

• > 8 punkti - diagnoze ir noteikta.
• 6-8 punkti - diagnoze ir iespējama.
• 3-5 punkti - diagnoze ir varbūtēja.
• 0-2 punkti - diagnoze ir mazticama.

Ja pēc DLCN kritērijiem ĢH diagnoze (> 5 punkti) ir ticama, tiek rekomendēta ģenētiskā izmeklēšana. 10-40% pacientu ar klīnisku HeĢH neatrod ģenētisku mutāciju, bet tas neizslēdz ĢH. Iespējams, pastāv nenoskaidroti gēni vai poligēni iemesli.

Ja noteikta ĢH diagnoze, jāizmeklē pacienta pirmās pakāpes radinieki.

Pasaulē par efektīvāko ĢH sijājošās diagnostikas metodi tiek uzskatīta probanda ģimenes locekļu kaskāde. Ciltskoka aizsācējus jeb probandus var atklāt ar gadījuma vai mērķtiecīgu sijājošo diagnostiku primārajā aprūpē pacientiem ar agrīnu KVS un hiperholesterinēmiju pašu vai ģimenes anamnēzē vai slimnīcas posmā pacientiem ar KVS < 55 gadu vecumā (vīriešiem)/60 gadu vecumā (sievietēm), lietojot DLCN kritērijus.

Universāla sijājošā diagnostika bērniem šobrīd nav pietiekami pierādīta.

Latvijas Biomedicīnas pētījumu un studiju centrā iespējama APOB, LDLR gēnu biežāko mutāciju sijājošā diagnostika un APOB, LDLR, PCSK9, LDLRAP1 gēnu eksonu sekvencēšana.

Diferenciālā diagnostika

Dislipidēmijas iespējamos primāros un sekundāros iemeslus skat. 4. attēlā. Pacientiem ar paaugstinātu ZBLH līmeni svarīgi izslēgt iespējamos sekundāros iemeslus:

• abdominālu aptaukošanos;
• cukura diabētu (CD);
• uztura ieradumus;
• hipotireozi vai hipertireozi;
• izteikti pavājinātas nieru funkcijas;
• holestāzi;
• primāru biliāru cirozi;
• Kušinga sindromu;
• lipodistrofijas;
• medikamentu (bēta antagonistu, tiazīdu grupas diurētisko medikamentu, estrogēnu, anabolo steroīdu un proteāzes inhibitoru) lietošanu;
• grūtniecību;
• alkohola pastiprinātu lietošanu;
• badošanos, piemēram, anorexia nervosa.

Sekundārie iemesli neizslēdz primārās dislipidēmijas, bet sekundāras dislipidēmijas iemesli jākoriģē pirms specifiskas terapijas.

Sitosterolēmija

Sitosterolēmija ir reta, autosomāli recesīva patoloģija, kas klīniski neatšķiras no ĢH. Steroli pastiprināti absorbējas zarnās un ir samazināta to izvadīšana, tāpēc paaugstinās augu sterolu un holesterīna līmenis audos un plazmā. Sitosterolēmiju diagnosticē, nosakot sitosterola līmeni plazmā, kas ir > 30 × virs normas. Hiperholesterinēmija ievērojami mazinās, ievērojot diētu un lietojot žultsskābju sekvestrantus un holesterīna uzsūkšanās inhibitorus, bet to neietekmē statīni.

Poligēna hiperholesterinēmija

Poligēnas hiperholesterinēmijas gadījumā ZBL paaugstināšanās ir uz veidošanās, nevis izvadīšanas rēķina, bet daļiņām ir normāls sastāvs. ZBLH līmenis nav tik augsts kā ĢH gadījumā, pacientiem nav raksturīgas cīpslu ksantomas un gandrīz 10% pirmās pakāpes radinieku būs hiperholesterinēmija. Ārstēšana neatšķiras no ĢH ārstēšanas.

Ģimenes kombinētā hiperlipidēmija

Ģimenes kombinētā hiperlipidēmija (ĢKH) ir samērā bieža patoloģija, kas skar 1-2% kopējās populācijas. Tā ir kompleksa patoloģija, kuras fenotipisko izpausmi nosaka vairāku gēnu un vides faktoru mijiedarbība. Eiropas dislipidēmiju vadlīnijas rekomendē Apo E genotipēšanu pacientiem ar izteiktu ģimenes kombinēto hiperholesterinēmiju. Šī patoloģija ir prototips aknu ĻZBL pārprodukcijai, ko bieži pavada arī insulīna rezistence, hipertrigliceridēmija, paaugstināts ZBLH, Apo B un zems ABLH līmenis, bet tai nav raksturīgas cīpslu ksantomas.

27. hidroksilāzes deficīts

27. hidroksilāzes deficīts (jeb cerebrotendinozā ksantomatoze) ir reta patoloģija, kas rada ksantomas, demenci, ataksiju un kataraktu, bet holesterīna līmenis ir normāls.

Ārstēšana

ĢH ārstēšanā rekomendē diētu, fiziskas aktivitātes, smēķēšanas atmešanu, hipertensijas, CD ārstēšanu un antiagregantu lietošanu pēc nepieciešamības, tomēr galvenais ir pazemināt ZBLH līmeni. ZBLH mērķi: < 2,5 mmol/l pieaugušajiem, < 3,5 mmol/l bērniem un < 1,8 mmol/l pieaugušajiem ar klīnisku aortokoronāru patoloģiju. Šie mērķi ĢH pacientiem sasniedzami grūti, bet to neuzskata par ārstēšanas neefektivitāti, jo ārstēšana ievērojami samazina KVS risku. Mērķis ir maksimāla ZBLH līmeņa pazemināšana bez nozīmīgām medikamentu blakusparādībām.

Pacientiem ar HoĢH rekomendē iespējami agrīni sākt lipīdus mazinošu medikamentu lietošanu. Statīniem pierādīta efektivitāte kā pamata medikamentiem HoĢH ārstēšanā arī receptoru negatīviem pacientiem, jo mazinās mirstība KVS dēļ un kopējā mirstība. Monoterapija ZBLH līmeni pazemina tikai par 10-25%, kombinēta terapija var vēl vairāk pazemināt ZBLH līmeni, bet bieži nepieciešama papildu terapija. Viena no ārstēšanas iespējām ir aknu transplantācija, ko biežāk veic tad, ja tiek veikta arī sirds transplantācija. Šobrīd par izvēles metodi HoĢH ārstēšanā uzskata ZBL aferēzi, ko var sākt no 5 gadu vecuma, bet Latvijā to vēl neveic.

HeĢH medikamentozā terapijā pieaugušajiem lieto statīnus maksimālā panesamajā devā, bieži kombinācijā ar ezetimibu, žultsskābju sekvestrantiem vai niacīnu. 3-hidroksi-metilglutaril CoA (HMG CoA) inhibitori jeb statīni mazina HOL sintēzi aknās un ZBLH līmeni pazemina par 17-63%. Nopietnākā iespējamā blakusparādība ir miopātija. Aknu mazspēja konstatēta reti; varbūtība, ka attīstīsies 2. tipa CD, ir maza. HeĢH gadījumā bērniem statīnus var ordinēt no 10 gadu vecuma, jo pētījumi pierāda statīnu efektivitāti un drošumu, trūkst tikai ilgstošu un apjomīgu pētījumu bērniem.

Peroksisomu proliferatoru aktivētā receptora alfa agonisti jeb fibrāti palielina ĻZBL izvadīšanu un palielina ABL sintēzi. Meta-analīzes liecina par vidēji 13% lielu KVS notikumu samazinājumu, galvenokārt pacientiem ar hipertrigliceridēmiju.

Žultsskābju sekvestranti kuņģī saistās ar žultsskābēm, samazinot enterohepatisko cirkulāciju. Žultsskābju sekvestranti ZBLH līmeni pazemina par 20-30%, bet paaugstina TG un ABLH līmeni. Pievienojot statīniem, žultsskābju sekvestranti ZBLH līmeni pazemina vēl par 10-20%.

Holesterīna uzsūkšanās inhibitori(piemēram, ezetimibs) samazina uztura un žults holesterīna uzsūkšanos. Ezetimibs ZBLH līmeni pazemina par 15-22%, bet, pievienojot statīnam, vēl par 15-20%.

Nikotīnskābe inhibē lipolīzi adipocītos un ZBLH līmeni pazemina par 15-18%.

Omega 3 taukskābes TG līmeni pazemina par ~30%, būtiski neietekmējot citus lipīdu rādītājus. Pētījumi liecina par 19% KVS samazinājumu pacientiem ar hiperlipidēmiju, taču šie dati nav pietiekami apstiprināti.

Arī HeĢH pacientiem var būt nepieciešama ZBL aferēze, kas ZBLH līmeni pazemina par 70-80% pēc procedūras un caurmērā par ~40-60%.

Sievietes reproduktīvā vecumā jāinformē par nepieciešamību pārtraukt statīnu, ezetimiba vai niacīna lietošanu vismaz četras nedēļas pirms kontracepcijas pārtraukšanas; šos medikamentus nedrīkst lietot grūtniecības un barošanas ar krūti periodā. Ja pacientei ir nozīmīga ateroskleroze vai ja paciente ir homozigota, grūtniecības laikā jāordinē citi medikamenti vai ZBL aferēze. Izolētas hiperholesterinēmijas gadījumā atorvastatīnu, rosuvastatīnu un simvastatīnu Latvijā kompensē 50% apmērā, bet 75% un 100% - tikai sekundārās profilakses ietvaros; 50% apmērā kompensē fenofibrātu.

Jaunākās ģimenes hiperholesterinēmijas ārstēšanas iespējas

• 2. paaudzes antisense oligonukleotīds Mipomersen ir reizi nedēļā injicējams medikaments, ko var lietot HoĢH un smagas HeĢH ārstēšanā. Medikaments ir Apo B-100 mRNS segmenta sekvence, kas bloķē segmenta transkripciju, līdz ar to samazina Apo B-100 un ĻZBL produkciju. Aknu taukainā hepatoze ir būtiskākā blakusparādība. Mipomersen apstiprināts ASV kopš 2012. gada.
• Mikrosomālā TG transferproteīna (MTP) inhibitori. MTP enterocītos un hepatocītos nepieciešams hilomikronu un ĻZBL veidošanai. Šīs grupas medikaments Lomitapide ZBLH un Apo B līmeni pazemina par > 40%. Medikaments apstiprināts ASV un Eiropas Savienībā.
• Monoklonālās antivielas pret PCSK9 imitē mutācijas, kas samazina PCSK9 funkciju un ZBL R degradāciju. 1. fāzes pētījumi liecina par 70% ZBLH pazeminājumu virs līmeņa, ko var sasniegt, lietojot statīnus.
• CETP inhibitori. CETP pārvieto holesterīnesteri no ABL uz Apo B saturošiem lipoproteīniem. CETP inhibīcija paaugstina ABLH līmeni un koriģē ABL funkciju. Pirmā CETP inhibitora Torcetrapib pētījums tika pārtraukts 3. fāzē, jo pieauga mirstība. Anacetrapib, pievienojot statīniem, pētījumos liecina par papildu 40% ZBLH līmeņa pazeminājumu un ABLH pieaugumu par 140%.
• Adenozīna trifosfātcitrāta liāzes (ACL) inhibitors/adenozīna monofosfāta aktivētās proteīnkināzes (AMPK) aktivators ETC-1002 šobrīd ir klīniskās izpētes II b fāzē. Tas maina lipīdu, lipoproteīnu, ogļhidrātu metabolismu un mazina iekaisumu. Medikaments pazemina ZBLH līmeni un ļoti jutīgo CRO līdz 40%.
• Gēnu terapija.

Ģimenes hiperholesterinēmija Latvijā

ĢH Latvijā nav minēta kā atsevišķa diagnoze SSK-10 klasifikācijā un tāpat kā lielākajā daļā valstu netiek pietiekami diagnosticēta. Ārstu un sabiedrības informēšana par šo patoloģiju varētu veicināt agrīnāku diagnostiku, kas ļautu diagnosticēt arī pacientu ģimenes locekļus un laikus sākt ārstēšanu, tādējādi šai pacientu grupai mazinot mirstību no KVS. Tā kā Latvijā iespējama ģenētiska ĢH diagnostika, pētījumi varētu sniegt datus par biežākajām mutācijām un to sastopamību tieši Latvijas populācijā. Ārstiem, konsultējot pacientus ar izteikti paaugstinātu kopējā holesterīna un ZBLH līmeni, jāatceras par ĢH kā vienu no iemesliem.