Dzīvam cilvēkam dzīvu kaulu. Jauni aspekti osteoporozes terapijā

Zemu kaulu minerālblīvumu konstatē ap 55% cilvēku, kas vecāki par 50 gadiem. Šiem cilvēkiem ir liels osteoporozes un kaulu lūzumu veidošanās risks. Sievietes ir 80% no osteoporozes slimniekiem, un lielākā daļa no viņām ir sievietes menopauzē. Paredzams, ka vismaz 40% sieviešu pēc 50 gadu vecuma turpmākajā dzīvē būs vismaz viens kaulu lūzums, bet 20% sieviešu - vairāki lūzumi. [1]

Kaulu fizioloģija

Kauls ir dzīvu audu kopums, kuri atrodas nepārtrauktas vielmaiņas procesā. Tā ir spraišļveida mineralizēta struktūra, ko veido šūnas, asinsvadi, kaula pamatvielas - kolagēna - šķiedras, dažādu minerālvielu sāļu (galvenokārt kalcija hidroksiapatītu) kristāli - to īpatsvars atšķiras dažādos kaulu veidos un dažādās skeleta vietās.

Cilvēka skeletā ir divu veidu kauli - kortikālie un trabekulārie kauli. [2] Aptuveni 80% no skeleta masas veido kortikālie kauli. Tos dēvē arī par blīvajiem jeb kompaktajiem kauliem, jo tie veido ārējo aizsargslāni jebkuram cilvēka skeleta kaulam. Kortikāliem kauliem raksturīga lēna kaulu vielmaiņas jeb kaulu aprites aktivitāte, relatīvi neliels (tikai 20%) virsmas laukums, taču tiem ir liela izturība pret lieces un griezes slodzēm. Šāda slodzes izturība visvairāk vajadzīga skeleta garajos stobrkaulos, ribās un galvaskausa kaulos - tur tad arī blīvo kaulu īpatsvars ir vislielākais (līdz pat 95%). Kortikālo jeb blīvo kaulu izturības pamatā ir šo kaulu uzbūves īpatnības. Kortikālo kaulu struktūras pamatelements ir t. s. osteons - koncentrisku kaula plātnīšu jeb lamellu kopums ar dobu kanālu vidusdaļā (Haversa kanāls), kurā izvietojušies asinsvadi, nervi un, iespējams, limfvadi (1. attēls).

Trabekulārie jeb "porainie" kauli veido tikai 20% no cilvēka skeleta masas, taču to kopējais virsmas laukums ir 80% no kopējās skeleta kaulu virsmas. Trabekulārie kauli nav tik blīvi un, pateicoties savai struktūrai, ir daudz elastīgāki par kortikāliem kauliem. Šo kaulu vielmaiņas aktivitāte ir lielāka - kaulu aprite tajos norit straujāk. Trabekulārie kauli atrodami galvenokārt garo stobrkaulu epifīzēs un metafīzēs, tie veido īso kaulu (plaukstu un pēdu kaulu) iekšējo slā ni, tra be kulārie kauli ir galvenā mugurkaula skriemeļu sastāvda ļa. Trabeku lā ro kaulu pamatelements ir kaulu baļķīši jeb trabekulas, kas veido savstarpēji saistītu tīmekļveida pinumu. Šāds trabeku lu tīmeklis balsta kaulu no iekšienes un palīdz saglabāt kaula formu un apveidu kompresijas slodzes laikā, palīdz tam nesalūzt. Starp kaulu trabekulām izvietotas kaulu smadzenes, taukaudi, saistaudi un citi audi.

Kaulu vielmaiņa

Kaulu atjaunošanās jeb kaulu aprite cilvēka skeletā norit visu mūžu. Vecā kaula noārdīšanās procesam jeb kaulu resorbcijai seko kaulu veidošanās. Kaulu aprites cikls norit uz kaula virsmas noteiktās vietās, un tajā piedalās noteikts daudzums kaulveides un kaulārdes šūnu. Šādu kaulu atjaunošanās ciklā iesaistītu šūnu kopumu noteiktā kaula virsmas punktā dēvē par kaulu aprites vienību (bone remodelling unit, basic multicellular unit). Aptuveni uz 20% kaulu virsmas vienlaikus norit kaulu atjaunošanās process šādās kaulu aprites vienībās. Kaula veidošanos nodrošina osteoblasti, bet kaula resorbciju veic osteoklasti. Kaulu apritei ir vairāki posmi (2. attēls):

A - aktivācijas fāze (kaulu aprites sākumposmā kaulveides šūnas osteoblasti, izdalot īpašus proteīnus, t. s. RANKL, aktivē hemopoētiskās šūnu rindas izcelsmes osteoklastu prekursoršūnas, veicinot to nobriešanu par pilnvērtīgiem osteoklastiem, koncentrēšanos kaulu aprites vienībā un aktivāciju).

B - resorbcijas fāze (osteoklasti - gigantiskas daudzkodolu šūnas ar īpašu bārkstainu maliņu piesaistās kaula virsmai, izdalot organiskās skābes un proteolītiskus fermentus, noārda veco kaulvielu un veido t. s. resorbcijas lakūnu).

C - reversijas fāze (kad izveidota resorbcijas lakūna, osteoklasti pamet kaulu aprites vienību, bet īpašas mononukleāras, makrofāgiem līdzīgas šūnas pabeidz kolagēna noārdīšanu un veicina augšanas faktoru (IGF-I un TGF-ß) izdali, kas turpmāk ierosina kaulu veidošanos).

D - kaula veidošanās fāze (no mezenhimālām cilmes šūnām attīstās kaulveides šūnas - osteoblasti, kas resorbcijas lakūnu aizpilda ar jaunu kaulvielu; vispirms šī kaulviela veidojas no kaula pamatvielas - kolagēna, kuru turpmāk piesātina dažādu minerālvielu (galvenokārt kalcija) sāļi).

E - miera fāze (kaula aprites cikls ir beidzies, taču vēl ilgu laiku pēc tam norit pilnīga jaunveidotā kaula mineralizācija).

Šis kaulu aprites cikls kopumā ilgst sešus līdz deviņus mēnešus, bet kaula pilnīga mineralizācija tiek sasniegta aptuveni divu gadu laikā. Septiņu līdz desmit gadu laikā notiek pilnīga visu skeleta kaulu atjaunošanās, turklāt trabekulāro kaulu aprite notiek piecas līdz desmit reizes straujāk nekā kortikālo kaulu aprite.

      Kādēļ nepieciešama pastāvīga skeleta kaulu atjaunošanās? Tādēļ, lai veco kaulu, kurā ilgstošas slodzes apstākļos veidojas sīkas mikroplaisas jeb mikrofraktūras, kurā noveco gan kolagēna šķiedras, gan minerālvielu masā ieslēgtās šūnas - osteocīti, aizstātu ar jaunu kaulu. Turklāt kaulu aprites gaitā skelets ārkārtīgi precīzi piemērojas ārējiem aps tākļiem - kaulu atjaunošanās ātrums, mineralizācijas pakāpe un veids, kādā kaulu baļķīši vai plātnītes izkārtojas skeletā, ir cieši saistīts ar slodzi konkrētajā skeleta vietā. Tas arī visas dzīves garumā noteic kaula stiprumu un spēju nesalūzt. Nedrīkst aizmirst arī citu būtisku skeleta vielmaiņas uzdevumu - kauli ir lielākais kalcija rezervuārs mūsu organismā. Ap-stākļos, kad krasi samazinās kalcija koncentrācija serumā vai mainās asins pH (t. i., veidojas acidoze), straujāka kaulu resorbcija palīdz koriģēt šo disbalansu.

Kaulu aprites intensitāti cilvēka organismā noteic ne vien ārējie apstākļi, piemēram, slodze, bet ārkārtīgi sarežģīta daudzu organisma hormonu (paratireoīdais hormons, estrogēni, progesterons, androgēni, glikokortikoīdi, D vitamīna aktīvais metabolīts - kalcitriols u. c.) un citu aktīvu substanču mijiedarbība.

Kaulu veidošanās cilvēka dzīves laikā

Pieauguša cilvēka organismā abas kaulu aprites fāzes - kaulu resorbcija un kaulu veidošanās - ir līdzsvarā: noteiktu resorbētā kaula daudzumu aizstāj līdzvērtīgs jauna kaula apjoms. Bērnībā un jaunībā (līdz 20-25 gadu vecumam) kaula veidošanās ātrums apsteidz kaulu resorbciju - skeleta kauli kļūst lielāki, smagāki, blīvāki. Kaulu masai sasniedzot savu maksimālo lielumu aptuveni 25 gadu vecumā, tā paliek relatīvi stabila līdz 40-45 gadu vecumam sievietēm un nedaudz ilgāk vīriešiem.

Menopauze un kaulu veidošanās

Pēc tam kaulu masa pakāpeniski mazinās. Sievietēm šis process sākas dažus gadus pirms menopauzes iestāšanās. Kaula iekšienē šajā laikā notiek fundamentālas izmaiņas tieši kaulu mikroarhitektūras līmenī. Visagrāk cieš kaulu veidošanās - tā pakāpenis ki samazinās. Katrā kaulu aprites vienībā veidojas mazāks jaunā kaula apjoms nekā noārdītā kaula daudzums. Kopumā kaulā zem periosta pazemināti izgulsnējas jaunas kaul vielas, kā arī vēl divi būtiski kaulu vielmai ņas trau cē ju mi me nopauzē - krass kopējās vielmaiņas aktivitātes pieaugums (t. i., pieaug kaulu aprites vienību skaits uz kaula virsmas - kaulu resorbcija un veidošanās norit vienlaikus ne vairs uz 20%, bet gan uz 50-80% kaulu virsmas) un izteikts kaulu resorbcijas āt ru ma pie augums katrā kaulu aprites vienībā, jo kaul ārdes šūnu osteoklastu aktivitāte un dzīves ilgums pieaug.

 Pirmajos piecos līdz septiņos gados pēc menopauzes iestāšanās šie kaulu resorbcijas procesi ir īpaši intensīvi. Trabekulāros kaulos kā sekas vēro trabekulu izplānināšanos un to pārrāvumus (kas ir īpaši bīstami un mazina kaulu stiprumu), bet kortikālo kaulu slānis kļūst plānāks, jo zem periosta krasi mazinās jaunas kaulvielas sintēze, bet tā iekšienē veidojas mikroskopiski porotiski dobumi (3. attēls).

Arī kaula kolagēna šķiedras menopauzes laikā noveco - paralēlu kolagēna šķiedru vietā veidojas neregulāri izkārtotu šķiedru tīmeklis (4. attēls). Līdz ar to samazinās kopējais kaulvielas daudzums, krasi pasliktinās kaula kvalitāte. Tas sekmē gan sīku mikrofraktūru veidošanos kaula iekšienē, gan arī kaulu lūzumu biežums kopumā pieaug.

Osteoporozes terapijas medikamenti un kaulu fizioloģija

      Balstoties uz šābrīža izpratni par vielmaiņas procesiem, kas notiek skeletā normā un patoloģijas gadījumā, ideālam osteoporozes terapijas preparātam vajadzētu paaugstināt kaulvielas veidošanās intensitāti un vienlaikus mazināt kaulu resorbciju katrā kaula aprites vienībā. Ja kaula aprites kopējais balanss ir negatīvs, bet kaulu vielmaiņas intensitāte ir pārāk augsta (tā ir tipiska agrīnās menopauzes īpatnība), osteoporozes terapijas preparātam vajadzētu šo kaulu vielmaiņas ātrumu mazināt (5. attēls). Turpretī gadījumos, ja sasniegts pozitīvs kaula vielmaiņas balanss katrā kaulu aprites vienībā, ārstnieciskajam preparātam vajadzētu to uzturēt un kaula vielmaiņas ātrumu veicināt, lai veidotos vairāk jaunas kaulvielas. Turklāt šādam osteoporozes terapijas preparātam vajadzētu sekmēt periostālu jauna kaula izgulsnēšanos kortikālos kaulos un aizkavēt kolagēna struktūras izmaiņas kaulā. [3]

Mūsdienu osteoporozes terapijas līdzekļi, kas var aizkavēt lūzumu veidošanos un ko plaši izmantojam šīs slimības terapijā, pēc to ietekmes uz kaulu vielmaiņas fizioloģiju iedalāmi trīs grupās:

• preparāti, kas kavē kaulu resorbcijas procesu (bisfosfonātu preparāti, hormonaizstājterapijas preparāti (HAT), raloksifēns);
• preparāti, kas veicina kaulu veidošanos (teriparatīds un citi PTH analogi);
• preparāti, ka vienlaikus nomāc kaulu resorbciju un sekmē kaulu veidošanos (stroncija ranelāts).

Stroncija ranelāts un tā ietekme uz kaulu vielmaiņu

Pēdējā preparātu grupa, kam ir divējāds darbības mehānisms - ietekme uz kaulu veidošanos un resorbciju, t. i., tā vistuvāk atbilst fizioloģiskajam kaulu vielmaiņas modelim, parādījusies osteoporozes medikamentu arsenālā pavisam nesen - pirms trim četriem gadiem. Tās vienīgais pārstāvis pagaidām ir stroncija ranelāts.

      Stroncija ranelāta ķīmiskās uzbūves pamatā ir divi stabili stroncija atomi, kas saistīti ar ranelīnskābes sāli (stroncijs ir divvērtīgs katjons, kas pēc savas uzbūves līdzīgs kalcijam). Nonākot organismā, šai vielai ir vislielākā sasaistes spēja tieši ar kaulaudiem, tāpēc stroncija ranelāts izgulsnējas tieši tur (vairāk trabekulārajos nekā kortikālajos kaulos un vairāk jaunveidotos nekā vecos kaulaudos).

Pētījumos in vitro un ar laboratorijas dzīvniekiem noskaidrots, kā stroncija ranelāts veicina kaulveides procesu: tas sekmē osteo-blastu prekursoršūnu vairošanos [4], osteo-blastu diferencēšanos, kā arī kaula organiskās pamatvielas - kolagēna - sintēzi un veicina tā turpmāku mineralizāciju. Visi šie procesi, iespējams, notiek, preparātam iedarbojoties caur kalcijjutīgajiem receptoriem, kas atrodami daudzos organisma audos, t. sk. arī kaulaudos. Turklāt pētījumi liecina: kaulveides procesa aktivācijā zināma loma ir arī prostoglandīnu (PGE2) sintēzei, ko var veicināt stroncija ranelāts. Līdztekus anabolajam efektam stroncija ranelāta ietekmē mazinās kaulu resorbcija - osteoklastu diferencēšanās un aktivitāte samazinās, tie pastiprināti iet bojā apoptozes ceļā. Šo kaulu resorbcijas procesa nomākumu skaidro ar preparāta labvēlīgo ietekmi uz osteoprotegerīna (OPG) - RANK liganda (RANKL) sistēmu, kas galvenokārt noteic osteoklastu dzīves ilgumu un aktivitāti.

Labvēlīgā stroncija ranelāta ietekme uz kaulu vielmaiņu šūnu līmeni, tās fizioloģiskais līdzsvars, ko atjauno šis preparāts, turpmāk pārvēršas ieguvumā gan kaula kvalitātē mikroarhitektūras līmenī, gan tā galvenās funkcijas - balsta funkcijas - stabilitātē. Tā, piemēram, Arlot un līdzautori 2008. gadā publicējuši pētījumu par kaulu mikroarhitektonikas izmaiņām sievietēm, kas vienu līdz piecus gadus kā osteoporozes terapijas līdzekli saņēmušas stroncija ranelātu. Pacientu bi opsiju materiāli liecināja, ka preparāts, salīdzinot ar placebo grupu, sekmē minerālvielu izgulsnēšanos gan kortikālajos, gan - it īpaši - trabekulārajos kaulos, veido par 18% biezāku kortikālā kaula slāni, terapijas rezultātā pacientēm ir par 14% vairāk kaulu trabekulu un to parrāvumu skaits ir par 16% mazāks (6. attēls).

Stroncija ranelāts - no kaulu fizioloģijas uz klīnisko efektivitāti

Šobrīd publicēti astoņu gadu dati par stroncija ranelāta ietekmi uz kaulu lū zu miem - galveno osteoporozes terapijas efektivitātes rādītāju.

Stroncija ranelāta labvēlīgā ie tek me, mazinot skriemeļu lūzumu biežumu, pierādīta divos daudzcentru nejaušinātos dubultaklos pētījumos - SOTI pētījumā (Spinal Osteoporosis Therapeutic Interven tion), kurā analizēja skriemeļu lūzumu skaitu, un TROPOS pētījumā (Treatment Of Peripheral Osteoporosis), kurš galvenokārt pētīja neskriemeļu lūzumu rašanās biežumu. [5; 6] Abos pētījumos kopumā 6740 sieviešu menopauzē saņēma 2  g stroncija ranelāta dienā četru gadu garumā (SOTI pētījumā) vai piecu gadu garumā (TROPOS pētījumā) kopā ar kalciju un D vitamīnu, bet abu pētījumu kontroles grupu pacientes saņēma tikai kalciju un D vitamīnu. Četru gadu SOTI pētījums parādīja, ka stroncija ranelāta lietošana samazina skriemeļu lūzumu risku par 33%, bet TROPOS pētījuma piecu gadu dati liecina par neskriemeļu lūzuma riska mazināšanos par 15% un skriemeļu lūzuma riska mazināšanos par 24%, salīdzinot ar placebo grupu. [7] Tik ilgstoša labvēlīga ietekme uz neskriemeļu lūzuma riska rādītājiem pētījumos pierādīta tikai stroncija ranelātam. 2008. gadā publicēti dati par preparāta ietekmi uz skriemeļu un neskriemeļu lūzumu biežumu vēl ilgākā laika posmā - pēc astoņu gadu terapijas. Tika salīdzināts jaunu skriemeļu lūzumu kopīgais biežums pirmajos trīs terapijas gados (tas bija 11,5%) un piecos līdz astoņos terapijas gados (tas bija 13,7%) pacientēm, kas piedalījās SOTI un TROPOS pētījumu pagarinājumos. Tāpat salīdzināja jaunu neskriemeļu lūzumu rašanās biežumu TROPOS pētījuma pagarinājumā iekļautajām sievietēm, kas saņēma stroncija ranelātu. Arī šajā gadījumā kumulatīvais jaunu lūzumu biežums neatšķīrās gan agrīnajā, gan vēlīnajā pētījuma fāzē - attiecīgi 9,6% un 11,9% (7. attēls). Tas pārliecinoši pierādīja, ka stroncija ranelāts ilgstoši saglabā savu pretlūzumu efektivitāti attiecībā uz skriemeļu un perifēriem lūzumiem.

Astoņu gadu pētījumu rezultāti pierādījuši stroncija ranelāta efektivitāti, mazinot lūzumus visplašākajam osteoporozes pacientu lokam (8. attēls). SOTI un TROPOS pētījumu ietvaros, analizējot dažādu vecumu pacienšu apakšgrupas, tika pierādīts, ka preparāts par 47% mazina skriemeļu lūzumu risku sievietēm agrīnā menopauzē (50-65 gadu vecumā), bet sievietēm, kas vecākas par 80 gadiem, mazina skriemeļu lūzumus par 32% un perifēros lūzumus par 31%. [8] 

Vēl viens, līdz šim mazāk novērtēts osteoporozes terapijas mērķis, ko sekmīgi sasniedz stroncija ranelāts, ir dzīves kvalitātes uzlabojums. Kā zināms, osteoporoze, gluži kā daudzas hroniskas slimības, krasi pasliktina dažādus pacientu dzīves kvalitātes aspektus - viņu fizisko pašsajūtu, emocionālo stabilitāti, attiecības ar tuviniekiem, spēju iekļauties sabiedrības dzīvē u. c. It īpaši to var teikt par pacientiem, kas pārcietuši osteoporotiskus skriemeļu vai gūžas lūzumus. SOTI pētījuma gaitā pacientēm, kas četrus gadus lietoja stroncija ranelātu, QUALIOST aptaujas rezultāti liecināja, ka dzīves kvalitātes fiziskie un emocionālie aspekti uzlabojas, bet placebo grupā pasliktinās. [9] Jau sākot ar pirmo terapijas gadu, stroncija ranelāta grupā bija būtiski vairāk sieviešu (par 31%), kam netraucēja muguras sāpes - viena no smagas osteoporozes klīniskajām pazīmēm.

Stroncija ranelāta lietošanas blaknes

      Stroncija ranelāta panesamī ba bija laba abos lielajos daudzcentru pētījumos. Galveno šā preparāta blakņu īpatsvars, piemēram, TROPOS pētījumā, statistiski neatšķīrās preparāta lietotāju un placebo grupās (slikta dūša 7,2% pret 4,4%; caureja 6,7% pret 5,0%; dermatīts un ekzēma 5,5% pret 4,1%). Visas šīs blaknes izzuda pirmo trīs preparāta lietošanas mēnešu laikā. Trīs gadu laikā stroncija ranelāta lietotāju grupā tika konstatēts nedaudz augstāks venozā trombembolisma gadījumu skaits (0,9% pret 0,6%), taču netika konstatēta nekāda cēloņsakarība starp preparāta lietošanu un hemostāzes rādītāju izmaiņām. Pēcmārketinga novērošanas gaitā konstatēti arī atsevišķi hipersensitivitātes jeb DRESS sindroma (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms) gadījumi.

Noslēgums

Daudzos pētījumos iegūtie dati pārliecinoši apstiprina, ka līdzās jau zināmām un ilgāku laiku osteoporozes terapijā izmantotām preparātu grupām - kaulu resorbciju nomācošiem preparātiem (piemēram, bisfosfonātiem) un kaulveidi stimulējošiem preparātiem (piemēram, teriparatīdam) - pēcmenopauzes osteoporozes terapijā ļoti sekmīgi var izmantot stroncija ranelātu (deva - 2 g dienā per os) - preparātu ar unikālu, kombinētu darbības mehānismu, kas menopauzes apstākļos atjauno fizioloģisku kaulu vielmaiņu (nomāc kaulu resorbciju un vienlaikus sekmē tā veidošanos). Pamatojoties uz stroncija ranelāta astoņu gadu pētījumu rezultātiem par tā pretlūzumu efektivitāti, šis preparāts kā pirmās rindas medikaments iekļauts arī jaunajās Eiropas valstu pēcmenopauzes osteoporozes diagnostikas un ārstēšanas rekomendācijās (skat. tabulu). [10]