Kāds ir DPP4 inhibitoru darbības mehānisms?
DPP4 ir plaši sastopams enzīms, kas iedarbojas uz zarnu hormoniem inkretīniem. Nozīmīgākie inkretīni, kas šajā gadījumā jāpiemin, ir GLP1 un GIP: tie uztur glikozes homeostāzi, palielinot insulīna sekrēciju un samazinot glikagona sekrēciju.
GLP1 sekretē enteroendokrīnās L šūnas tievajās zarnās, GIP tiek sekretēts kuņģī un tievās zarnas proksimālajā daļā ar neiroendokrīno K šūnu palīdzību. Inkretīni izdalās pāris minūtes pēc pārtikas uzņemšanas, un šos hormonus to īsā pussabrukšanas perioda dēļ DPP4 ātri degradē.
Inhibējot DPP4 enzīmu, DPP4 inhibitori paaugstina GLP1 un GIP līmeni, attiecīgi veicinot aizkuņģa dziedzera bēta šūnu insulīna sekrēciju un mazinot postprandiālu un tukšas dūšas hiperglikēmiju. [1]
Kādi ir DPP4 inhibitoru efekti ārpus glikēmijas kontroles?
DPP4 inhibitori pierādījuši efektivitāti 2. tipa CD pacientu glikēmijas kontroles uzraudzībā, arī pacientiem ar HNS, un ir saistīti kopumā ar zemu blakņu risku.
DPP4 inhibitori kā zāļu grupa nepalielina riskus nevēlamiem kardiovaskulāriem notikumiem, arī augsta riska pacientiem, tomēr saksagliptīns varētu būt medikaments no šīs grupas, kam ir neliels nelabvēlīgs efekts attiecībā uz sirds mazspēju. Šīs grupas medikamenti var pazemināt asinsspiedienu 2. tipa CD pacientiem, bet var nebūt tik efektīvi šā mērķa sasniegšanā kā SGLT2 inhibitori.
Linagliptīna deva nav jāpielāgo pacientiem ar traucētu nieru funkciju vai aknu slimību. Sitagliptīna, saksagliptīna un alogliptīna deva ir jāpielāgo. Vildagliptīns nav rekomendēts pacientiem ar traucētu aknu funkciju saistībā ar retiem medikamentoza hepatīta gadījumiem. [6]
Kādas kombinācijas ir drošas?
DPP4 inhibitorus bieži izmanto kā papildu medikamentu 2. tipa CD pacientu glikēmijas pārvaldībā tiem, kam glikēmijas mērķi netiek sasniegti ar pašreizējo terapiju. Tāpat tos var apsvērt kā pirmos medikamentus monoterapijā, ja pacients nepanes metformīnu vai tas kontrindicēts.
DPP4 inhibitoru lietošana ir droša un efektīva kombinācijās ar metformīnu, tiazolidīndioniem, bazālo insulīnu, sulfonylurea un SGLT2 inhibitoriem.
Nav pietiekamu datu par DPP4 inhibitoru efektivitāti kombinācijā ar prandiālo insulīnu. Būtu jāizvairās no DPP4 inhibitoru kombinēšanas ar GLP1 receptoru agonistiem, jo šī kombinācija nenodrošina papildu glikozi samazinošus efektus 2. tipa CD pacientam. [7]
Kā DPP4 inhibitori ietekmē aknu transamināzes?
Gan 2. tipa CD, gan alkohola neizraisīta aknu taukainā slimība (NATAS) ir nozīmīgs slogs no sabiedrības veselības skatpunkta. Būtiski atcerēties, ka NATAS pacientiem ir augsts risks attīstīties 2. tipa CD un vice versa. Šo slimību pārklāšanās rada nopietnus riskus dažādu komplikāciju attīstībai.
DPP4 inhibitoru efekts uz glikozes kontroli 2. tipa CD pacientiem, kuriem ir NATAS, jau zināms, bet maz ir pētīta to ietekme uz aknu enzīmu (AlAT, AsAT) līmeni.
Meta–analīzes veidā tika apkopota informācija par 1323 pacientiem 16 pētījumos. Tika secināts, ka DPP4 inhibitoru lietotājiem vidējā atšķirība AlAT rādītājā bija -6,19 (95 % TI: no -9,45 līdz -2,92) un AsAT rādītājā -5,17 (95 % TI: no -8,10 līdz -2,23), salīdzinot ar placebo, norādot uz pozitīvu gliptīnu ietekmi. Apakšgrupu analīzē atklāts, ka nav atšķirības DPP4 inhibitoru efektā uz aknu transamināžu līmeni pēc pacienta dzimuma, bet lielāks AlAT samazinājums gaidāms pacientiem pēc 55 gadu vecuma. [2]
DPP4 inhibitori un sirds mazspēja — ko der zināt?
Visu DPP4 inhibitoru primārais mērķis ir uzlabot glikēmisko kontroli 2. tipa CD pacientiem, bet uzmanība jāpievērš to efektiem uz kardiovaskulāro iznākumu.
Saksagliptīns (SAVOR-TIMI 53 pētījums par 16 492 2. tipa CD pacientiem un augstu kardiovaskulāro risku) saistīts ar paaugstinātu hospitalizācijas risku sirds mazspējas dēļ, tāpēc šo medikamentu, visticamāk, neordinēsim pacientiem ar jau zināmu sirds mazspēju.
Tajā pašā laikā linagliptīnam (pētījums CERMELINA par 6979 2. tipa CD pacientiem un augstu kardiovaskulāro un renālo risku; pētījums CAROLINA par 6033 2. tipa CD pacientiem ar augstu kardiovaskulāro risku) uzrādīts labvēlīgs iedarbības profils, demonstrējot kardiovaskulāro drošumu un potenciālus renālus ieguvumus.
Sitagliptīns (izzināts pētījumā TECOS par 2. tipa CD pacientiem (n = 14 671) ar kardiovaskulāru slimību) un alogliptīns (pētījums EXAMINE par 5380 pacientiem ar 2. tipa cukura diabētu un nesenu akūtu koronāro sindromu) nodrošina neitrālu efektu attiecībā uz sirds mazspēju, bet jāizvērtē to lietošana pacientiem ar nieru darbības traucējumiem. [3] Attiecībā uz vildagliptīnu meta–analīzē par 17 000 pacientu netika konstatēts paaugstināts nozīmīgu kardiovaskulāru notikumu (MACE) risks vai palielināts risks sirds mazspējas attīstībai šā medikamenta lietotājiem. [4]
Kā DPP4 inhibitori iesaistās vieglu kognitīvu traucējumu mazināšanā diabēta pacientam?
Aprēķināts, ka pasaulē dzīvo vairāk nekā 500 miljoni pieaugušo ar 2. tipa CD. Jaunākie pētījumi un novērojumi norāda uz neiroiekaisīgām izmaiņām un kognitīviem traucējumiem pacientiem ar vielmaiņas slimībām.
Attiecībā uz DPP4 inhibitoru lomu CD terapijā sešus mēnešus ilgā perspektīvā novērojumu pētījumā pierādījies, ka sitagliptīns uzlabo kognitīvo veiktspēju senioriem ar CD (gan tiem, kam ir Alcheimera demence, gan tiem, kam nav) salīdzinājumā ar tiem, kas lieto metformīnu monoterapijā.
Citā nesen publicēta perspektīva novērojumu kohortas pētījumā secināts, ka metformīnam pievienots DPP4 inhibitors vai SGLT2 inhibitors saglabā 2. tipa CD pacienta kognitīvo veiktspēju līdzīgi kā veselīgai kontroles grupai, to novērtējot pēc Montreal Cognitive Assessment Battery skalas. Pētījuma autori pieņem, ka pozitīvais efekts saistāms ar metabolisko signālceļu modulāciju, nevis vienkārši ar glikēmijas kontroles uzlabošanu vai sistēmiska iekaisuma mazināšanu. [5]
Vai DPP4 inhibitori ietekmē svaru?
DPP4 inhibitori kopumā ir ķermeņa masai neitrāli medikamenti. Kādā efektivitāti salīdzinošā pētījumā par 5047 pacientiem ar 2. tipa CD terapija ar sitagliptīnu un metformīnu piecos gados rezultējās ar vidējo svara zudumu 2 kg.
Pētījumos, kur add-on terapija salīdzināta ar DPP4 inhibitoru vai sulfonylurea, DPP4 inhibitoru lietošana saistīta ar mazāku iespējamību svaram pieaugt. Piemēram, pētījumā par 1551 2. tipa CD pacientu, kas metformīnu lietoja monoterapijā, linagliptīna pievienošana divu gadu periodā samazināja ķermeņa masu iepretī glimepirīda lietotājiem (-1,4 kg pret +1,3 kg). Toties pētījumā, kur salīdzināts alogliptīns monoterapijā ar tradicionālu japāņu diētu, ar lielāku ķermeņa masas zudumu tika saistīta diēta (-0,9 kg pret -0,1 kg). [7]
DPP4 inhibitori mazina sarkopēniju diabētiskiem senioriem?
Sarkopēnija saistīta ar paaugstinātu saslimstības un mirstības risku vecāka gadagājuma pacientiem ar 2. tipa CD. Retrospektīvā pētījumā analizēts, kā DPP4 inhibitoru pievienošana terapijā varētu ietekmēt šādu pacientu muskuļu spēku.
Pētījumā piedalījās 90 seniori, kas tika iedalīti divās grupās: DPP4 inhibitoru lietotājos vai nelietotājos. Sarkopēnijas diagnoze tika noteikta pēc EGWSOP–2 kritērijiem un izvērtēta pētījuma sākumā un pēc sešiem mēnešiem.
Pacientu vidējais vecums bija 72,57 ± 7,089 gadi, 60 % sieviešu. Pēc sešus mēnešus ilgā novērošanas perioda tika konstatēts, ka DPP4 lietotāju grupā muskuļu spēks īpaši neatšķiras no pētījuma sākumā konstatētā (p = 0,080), bet iespējamas sarkopēnijas sastopamība šiem pacientiem ievērojami samazinājās (p = 0,039). Pētījuma noslēgumā HbA1c vērtība bija zemāka nekā pētījuma sākumā (p = 0,005). Tikmēr DPP4 inhibitoru nelietotāju grupā muskuļu spēka samazinājums bija progresējis (p = 0,046).
Pētījuma autori secinājuši, ka DPP4 inhibitoru pievienošanai diabēta terapijā ir pozitīvs efekts uz muskuļu spēku un glikēmijas kontroli. [8]l
