Depresija kā zema līmeņa iekaisums

Zinātnieku uzmanību pēdējos gados no konkurējošām teorijām par depresijas etioloģiju izpelnījies iekaisums kā depresijas etioloģiskais faktors. Kembridžas universitātes psihiatrijas profesors Edward Bullmore ar 2018. gada aprīlī iznākušo grāmatu “Iekaisušais prāts” (The Inflamed Mind) atkārtoti devis nopietnu ieguldījumu radikālās teorijas pieņemšanai, ka strikta robeža starp psihiskām un somatiskām slimībām vairs nav novelkama. [1]

Depresijas un iekaisuma saistība skatāma arī no vēsturiskas evolūcijas skatpunkta.

Kļūt depresīvam, kad organismā attīstījies iekaisums, ir evolucionāri svarīga izdzīvošanas taktika. Ja pirms vairākiem tūkstošiem gadu kāds, piemēram, ieguva brūci, tad izolēties alā un gaidīt, kamēr brūce sadzīst, bija daudz saprātīgāk nekā riskanti pakļaut sevi daudziem ārvides faktoriem. [2]

Iekaisuma nozīmīgums depresijas gadījumā kļuvis par klīnicistu uzmanības cienīgu jautājumu, jo vispārējo iekaisuma līmeni spēj pazemināt daudzi medikamentozi un nemedikamentozi līdzekļi, kā arī dzīvesveida izmaiņas. Galvenā cēloņa meklēšana iekaisuma ārstēšanas taktikā atšķiras no simptomus nomācošās ārstēšanas taktikas, kas nereti tiek izmantota mentālo slimību ārstēšanā. Daži pretiekaisuma līdzekļi uzrādījuši labus rezultātus kā papildu terapija antidepresantiem un arī kā līdzekļi monoterapijā.

Iekaisuma ietekme uz smadzenēm

Laboratoriska periferiālo asiņu testēšana indivīdiem ar depresijas simptomātiku un indivīdiem bez depresijas simptomiem norāda uz būtiskām izmaiņām iekaisuma marķieros. Iekaisums nepaliek tikai lokalizēts ķermenī. Perifēras iekaisuma molekulas tiek pārnestas cauri hematoencefāliskajai barjerai (HEB). [3] HEB sastāv no endotēlija, astrocītu glijas plākšņveida izaugumiem un pericītiem. Šī barjera bloķē patogēnu iekļūšanu, toties ļauj difūzijas ceļā iekļūt dažām mazām molekulām un caur selektīvo un aktīvo transportu ļauj iekļūt joniem un mikroelementiem.

Ja HEB cauri izkļūst patogēni un ar tiem saistītās molekulārās struktūras (PAMP) vai ar bojājumiem saistītās molekulārās struktūras (DAMP), vai perifērās imūnās šūnas, tas rezultējas ar imūno disregulāciju, neironālo šūnu disfunkciju un iekaisumu. Mikroglijas aktivācija, smadzeņu iekaisums rodas no šīm perifērajām molekulām, kas nonāk smadzenēs, un no pašām smadzeņu šūnām, kas sāk ražot iekaisuma molekulas (1. attēls).

Ir radīts hipotētiskais modelis, kas ilustrē saistību starp zemas pakāpes iekaisumu organismā un depresiju. [4] Slikta diēta, stress, fizisko aktivitāšu trūkums klasificējami kā nelabvēlīgas izvēles, kas izraisa palielinātu omega–6 un omega–3 attiecību uzturā un disbiozi, savukārt tā veicina iekaisuma radīšanu organismā. Iekaisums organismā var izsaukt oksidatīvo stresu un izraisīt izmaiņas dopamīna sintēzē, atbrīvošanā un atpakaļuzņemšanā. Šīs izmaiņas dop­amīnerģiskajā sistēmā rada psihomotorisku nomākumu un anhēdoniju. Šis stāvoklis attīstās līdz slimību veicinošai uzvedībai, kas “iekaisuma depresijas” ciklu sāk no sākuma (2. attēls).

Daudziem depresīviem pacientiem tiek atrasts paaugstināts iekaisuma ci­tokīnu līmenis un citi iekaisuma marķieri. Daži no visizplatītākajiem marķieriem, kas identificēti pētījumos, ir CRO, interleikīns–6 (IL6) un audzēja nekrozes faktors (TNF). [5]

Kā noteikt iekaisumu?

CRO un hsCRO (augsta jutīguma C reaktīvais olbaltums) ir klīniski visnozīmīgākais biomarķieris iekaisuma noteikšanai. Pacientiem ar aizdomām par depresiju un diagnosticētu depresiju rekomendēts noteikt hsCRO, daudz jutīgāku CRO testa formu. CRO ir nedārgs laboratorisks tests, ko pārsvarā veic visas komerciālās laboratorijas. Tests kļūst vēl pieejamāks, jo jaunās tehnoloģijas ļauj CRO nolasīt arī no pirksta kapilārajām asinīm tieši ārsta kabinetā. Pacienti var nopirkt CRO mērkomplektu no dažādiem izplatītājiem un rādītāju uzzināt mājas apstākļos, nemaz neejot uz laboratoriju. [6] 

Viens aspekts, kas būtu jāņem vērā, mērot perifēro asiņu biomarķierus, ir fakts, ka perifērās asinis tieši neparāda iekaisuma līmeni, kas norisinās smadzenēs, taču pētījumos pierādīts, ka starp šiem diviem lielumiem ir sakarība. Paaugstināts CRO līmenis perifērajās asinīs norāda arī uz paaugstinātu CRO līmeni cerebrospinālajā šķidrumā un atzītiem biomarķieriem, kas norāda uz depresiju, ieskaitot samazinātu kortikostriālo sasaisti un paaugstinātu glutamāta līmeni bazālajos ganglijos. [4]

Zema līmeņa iekaisuma saistība ar smadzenēm

Hronisks zema līmeņa iekaisums saistās ar paaugstinātu CRO rādītāju, savukārt tas saistīts ar lielāku risku kardiovaskulāriem notikumiem, insultam un palielinātu mirstību. [7] Pacientiem ar depresiju un paaugstinātu CRO līmeni ir lielāks risks hospitalizācijai, [8] smagākai depresijas norises gaitai [9] un suicīdam. [10] Turklāt augstāks CRO līmenis ne–depresīviem pacientiem var norādīt uz potenciālu depresijas attīstību nākotnē. [11]

Iekaisums smadzenēs ietekmē neirotransmiteru sistēmas, tādas kā serotonīna, dopamīna un glatamāta neirālos ceļus. Neiroiekaisums aktivē kinurenīna ceļu, [4] kas ģenerē neirotoksisku metabolītu hinolīnu un tādējādi pazeminās serotonīna līmenis smadzenēs. Smadzenēs ir homeostātiski regulācijas ceļi, kas līdz zināmai robežai spēj kompensēt un tādējādi pretoties neirotoksīniem, taču, kad šie regulācijas ceļi ir izsmelti, attīstās hroniska iekaisuma stāvoklis. 

Runājot par neiroiekaisumu, ir atrastas sakarības starp depresiju, trauksmi un smadzeņu reģioniem, ko tieši ietekmē iekaisums. [12]

Depresiju raksturo iekaisums, kas lokalizējas bazālajos ganglijos, attiecīgi pacientam var dot nevēlamas un cikliskas domas. Kortikālās atalgojuma sistēmas ir saistītas ar pazeminātu dopamīna līmeni un vispārēju anhēdoniju. Psihomotorisks gausums var izpausties, ja tiek skarta motoriskā zona. Trauksme pacientu piemeklē, ja tiek iesaistīti tādi smadzeņu reģioni kā amigdala, insula un priekšējā cingulate garoza, tādējādi tiek izjaukta uzbudinājuma ierosmes dabiskā norise un indivīds atrodas pastāvīgā uzbudinājuma un trauksmes stāvoklī. 

Vispārēji šādas neiroiekaisuma pazīmes ir raksturīgas “iekaisuma depresijai”. Pacienta aprakstā minēta vāja motivācija, zems aktivitātes līmenis, izteikts nogurums, kā arī ātra nogurdināmība, augsts trauksmes līmenis. Pacienti paši apraksta, ka prāts atrodas nepārtrauktā izdzīvošanas stāvoklī, lai gan ķermenis ir noguruma pārņemts. Traucēts ir arī miega cikls, apetīte, nereti pievienojas tādas komorbiditātes kā svara izmaiņas un — īpaši svarīgi — procesā iesaistītā kinurenīna ceļa dēļ attīstās rezistence pret SSAI grupas antidepresantiem. [4] 

Zarnu mikrobioms un iekaisums organismā

Disbioze un palielināta zarnu caurlaidība var izraisīt lipopolisaharīdu translokāciju no zarnu lūmena cirkulācijā, radot zema līmeņa iekaisumu. Cirkulācijā nonāk arī īso ķēžu taukskābes un var dot uzlabojumus HEB un zarnu integritātei. Cirkulējošie iekaisumu veicinošie citokīni signalizē smadzenēm, izmantojot N. vagus, un šķērso HEB, radot neiroiekaisumu un veicinot mikroglijas aktivāciju (3. attēls).

Pēdējā laikā ļoti aktualizēta zarnu disbioze, ko definē kā mikrobu daudzveidības samazināšanās un labvēlīgo baktēriju zuduma kombināciju ar nosacīti patogēno baktēriju daudzuma palielināšanos. Disbioze saistīta ar dažādiem traucējumiem: aptaukošanos, autoimūnām slimībām u.c.

Disbioze var veicināt psihisku un somatisku traucējumu rašanos, izraisot hronisku zemas pakāpes iekaisumu.

Pētījumos par dzīvniekiem pierādīts, ka depresija rodas arī pelēm bez depresijas simptomātikas pēc fekāla transplantāta saņemšanas no cilvēkiem ar depresijas simptomātiku. [18] Pelēm, kas saņēma fekālo transplantātu no cilvēka, kam ir depresija, bija augstāks CRO līmenis plazmā nekā kontroles grupai. Tātad peles organisms uz tāda cilvēka zarnu mikrobiomu, kam ir depresija, reaģē ar zema līmeņa iekaisumu. [19]

Vesela cilvēka kuņģa—zarnu traktā parasti ir liels skaits Bacteroidetes un Firmicutes baktēriju. Klīniskos pētījumos konstatēts, ka cilvēkiem ar depresiju ir mazāks Firmicutes skaits nekā kontrolgrupai. [20] Citā pētījumā minēts, ka pacientiem ar depresiju Lactobacillus ģints pārstāvju skaits ir samazināts, salīdzinot ar veseliem cilvēkiem. Tomēr šajos pētījumos bija ierobežojumi, piemēram, trūka datu par ēšanas paradumiem un iespējamiem traucējošiem faktoriem. [] 

Omega–3 saistība ar iekaisuma līmeni organismā

Vairākos klīniskos pētījumos atklāts, ka pacientiem ar smagu depresiju lielākoties ir zemāks n–3 polinepiesātināto taukskābju (tālāk omega–3) līmenis asinīs. Šī atrade dod iespēju spriest par omega–3 antidepresantu efektiem.

Diemžēl nejaušinātos klīniskos pētījumos pacientiem šis efekts ir vidējs vai minimāls. Omega–3 ierobežotā efektivitāte skaidrojama ar iekaisuma līmeni mazinošiem efektiem, proti, pētījuma dalībnieki, kam organismā ir zema līmeņa iekaisums, spēj reaģēt uz terapiju ar omega–3. [15] To sīkāk apraksta dzīvnieku pētījumā, kur omega–3 lietošana samazināja lipopolisaharīdu radītu depresīvu uzvedību pelēm, mazinot neiroiekaisumu. [16] Jāpiemin cits pētījums, kur atklāts, ka omega–3 lietošana radīja aizsargefektu INFα izsauktai depresijai. Pētījumā tika iesaistīti 162 pacienti ar C hepatītu, kuri divas nedēļas pirms terapijas ar INFα saņēma eikozapentaēnskābi (EPS) un dokozaheksaēnskābi (DHS). Tika secināts, ka tikai EPA būtiski (par 30 %) samazina depresijas simptomu sastopamības biežumu (placebo par 10 %). Šis pētījums akcentē, ka efektīvāka iekaisuma depresijas ārstēšanā ir EPA. [17]

EPA efektivitāte cīņā ar iekaisuma depresiju uzrādās pētījumā, kura dalībniekiem bez paaugstinātiem iekaisuma marķieriem nebija antidepresīva efekta, bet, lietojot EPA pētījuma dalībniekiem ar paaugstinātiem iekaisuma marķieriem, EPA bija efektīvāka simptomu mazināšanā nekā placebo. Šajā sfērā būtu nepieciešami tālāki pētījumi ar plašāku pacientu grupu, iesaistot arī pacientus ar augstu iekaisuma līmeni. [4]

Terapijas iespējas

Paaugstināts iekaisuma marķieru rādītājs norāda uz sliktāku atbildreakciju tradicionālajiem antidepresantiem. [13] Meta–analīzē (35 pētījumi) norādīts, ka pacientiem, kas bija rezistenti pret depresijas ārstēšanu, bija tendence uz augstākiem iekaisuma rādītājiem un ka šie iekaisuma rādītāji saistījās ar rezistenci ārstēšanai.

Kā predikatīvu rādītāju potenciālai rezistencei pret depresijas ārstēšanu pētnieki identificēja paaugstinātu TNFα līmeni. Tajā pašā laikā antidepresantu lietošana ietekmē imūnsistēmu un var pazemināt iekaisuma līmeni. Meta–analīze uzrādīja, ka pēc SSAI lietošanas IL6 bija ievērojami samazināts, taču CRO palika nemainīgs. [14]

Divi pētījumi uzrāda, ka CRO var būt kritērijs antidepresantu klases izvēlei (TCA vai atipiskie antidepresanti). Viens pētījums apraksta stāvokli, kad pacienti iedalīti grupās pēc CRO līmeņa asinīs. Grupā, kam pirms ārstēšanas kursa CRO bija zem 1 mg/l (kas liecina par zema līmeņa iekaisumu un mazāku risku), nozīmīgāku depresijas simptomu samazinājumu uzrādīja terapija ar escitaloprāmu (SSAI) nekā ar nortriptilīnu (TCA), turpretī pacientu grupai, kam CRO ≥ 1 mg/l, labāka atbildreakcija bija uz nortriptilīnu nekā escitaloprāmu.

Cits pētījums rāda, ka grupai, kam CRO < 1 mg/l, labāka atbildreakcija bija uz escitaloprāmu monoterapijā, bet grupai, kam CRO ≥ 1 mg/l, — uz atipiskā antidepresanta bupropiona un escitaloprāma kombināciju. Tie, kam ārstēšanas kurss bija nozīmēts atbilstīgi CRO līmenim, uzrādīja augstākus remisijas rādītājus (53,1 %) nekā tie, kam terapijas līdzekļa izvēli nenoteica CRO līmenis (30,9 %).

Spēja palīdzēt pusei pacientu pret trešdaļu pacientu ir nozīmīga atšķirība. Vai CRO rādītāja vadīta terapija būtu vēl efektīvāka, ja tiktu ņemts vērā arī stress, mazkustīgums un slikta diēta?

Ir zināms, ka depresija asociējas ar imunoloģiskām izmaiņām un vispārēju imūnsistēmas aktivāciju. Tālāka laboratoriska testēšana uz iekaisuma marķieriem ļautu identificēt pacientus ar “iekaisuma depresijas” norises gaitu, tātad būtu iespējams precīzāk izvēlēties antidepresanta veidu, kas mazinātu iekaisumu. Pašreizējās iespējas adekvātai depresijas etioloģiskai izpratnei un ārstēšanai ir nepietiekamas. Jaunu līdzekļu identifikācija un veiksmīga izmantošana klīnikā ir vitāli svarīga.

Noslēgumā

Pēdējā laikā ir daudz pētījumu, kas uzrāda saistību starp depresiju un zema līmeņa iekaisumu. Antidepresanta izvēlē var palīdzēt CRO vai hsCRO iekaisuma biomarķieris un norādīt uz potenciāliem papildterapijas līdzekļiem, sevišķi pacientu grupai, kuriem tradicionālie līdzekļi neiedarbojas pietiekamā mērā.

Eksperta komentārs

Jeļena Vrubļevska, Dr. med., asoc. prof., psihiatre, RSU Psihiatrijas un narkoloģijas katedra, Pasaules Psihiatru asociācija, “Uz Pierādījumiem Balstīta psihiatrija” sekcijas sekretāre

“Latvijas psihiatru saimei noteikti ir zināms, ka depresijas patoģenētiskie mehānismi saistīti arī ar hronisku zemas pakāpes iekaisuma reakciju CNS, šūnu mediētas imunitātes aktivēšanos un ar kompensējošās pretiekaisuma sistēmas aktivāciju. Turklāt pētījumu dati lēš, ka cilvēkiem ar depresiju zemas intensitātes iekaisums CNS var pastāvēt neatkarīgi no tādiem faktoriem kā smēķēšana, paaugstināts ĶMI, hroniskas iekaisīgas somatiskas slimības un citi ar iekaisumu saistīti procesi organismā.

Zīmīgi, ka antidepresantiem, it sevišķi selektīvajiem serotonīna atpakaļsaistes (SSAI) inhibitoriem gan in vitro, gan ex vivo ir atklāta iekaisumu mazinoša darbība. Turklāt SSAI grupas antidepresanti maina dažu imūno marķieru leikocītu mRNS gēnu ekspresiju.

Lai gan datu apjoms par dažādiem depresijas biomarķieriem (ieskaitot iekaisuma marķierus) pieaug, dati ir pretrunīgi, jo biomarķierus ietekmē virkne faktoru. Nākotnē biomarķieru (arī iekaisuma marķieru) noteikšanai varētu būt nozīmīga loma depresijas ārstēšanas efektivitātes izvērtēšanā un medikamentu piemērotības noteikšanā. Šobrīd ir vajadzība pēc plašākiem pierādījumiem, metodoloģiski korektiem pētījumiem dažādās depresijas pacientu populācijās, lai pierādītu to klīnisko lietojamību. Svarīgi piebilst, ka hronisks zemas aktivitātes iekaisuma process CNS tiek novērots arī šizofrēnijas, posttraumatiskā stresa sindroma, bipolāro afektīvo un citu psihisku traucējumu gadījumā!
Arvien lielāka uzmanība psihiskās veselības veicināšanā tiek pievērsta uztura nozīmei. Pacientiem ar psihiskiem traucējumiem nereti tiek rekomendēts ikdienā saņemtās uzturvielas papildināt ar dažādiem uztura bagātinātājiem, piemēram, polinepiesātinātajām taukskābēm, vitamīniem, minerālvielām, antioksidantiem, aminoskābēm, probiotikām. Aizvien pieaug meta–analīžu skaits, kur analizēta uztura bagātinātāju loma psihisko traucējumu ārstēšanā. Vienā no apjomīgākajiem sistemātiskiem pārskatiem, kas publicēts visaugstākās raudzes citējamā psihiatrijas izdevumā “World Psychiatry” un kur apkopoti dati no 33 meta–analīzēm, iekļaujot vairāk nekā 10 000 pacientu, tika noteikta uztura bagātinātāju loma biežāko psihisko traucējumu ārstēšanā.

Spēcīgākie pierādījumi tika atrasti par polinepiesātinātajām taukskābēm (eikozapentaēnskābi jeb omega–3) kā papildu līdzekli depresijas ārstēšanā.

Polinepiesātināto taukskābju (omega–3) labvēlīgā loma tika atrasta arī uzmanības deficīta un hiperaktivitātes traucējumu papildu ārstēšanā, turpretī šizofrēnijas papildu terapijā tās efektivitāte netika konstatēta. Zīmīgi, ka omega–3 šā pārskata ietvaros nebija saistāma ar kognitīvās funkcijas uzlabošanos. Folātus saturošiem uztura bagātinātājiem lielā devā tika atrasts labvēlīgs terapeitisks efekts smagas depresijas papildu ārstēšanā. Savukārt glicīns efektivitāti neuzrādīja. Pozitīva loma tika atklāta N–acetilcisteīnam garastāvokļa traucējumu un šizofrēnijas papildu ārstēšanā. Šajā vērienīgajā pārskatā netika atrasta probiotiķu pozitīvā loma psihisko traucējumu ārstēšanā. Pārskata autori secina, ka dažu uztura bagātinātāju terapeitiskais efekts ir pozitīvs, taču nepieciešami pamatīgāki dati un personalizēta pieeja.”