Cilvēka papilomas vīrusa izraisīts dzemdes kakla vēzis

Cilvēka papilomas vīruss

Cilvēka papilomas vīruss (HPV) ir visvairāk izplatītais seksuāli transmisīvais vīruss. Ir aprēķināts, ka 80% no seksuāli aktīviem pieaugušajiem dzīves laikā ir tikuši inficēti ar kādu no ģenitālā HPV veidiem. [2] Pēc DNS sekvences līdzības klasificēts vairāk nekā 200 HPV veidu. 85 HPV genotipi ir nozīmīgi cilvēka veselībai. HPV klasificē arī atbilstīgi tam, vai tiem ir vai nav paaugstināts onkoloģisks risks. Par paaugstināta riska HPV uzskata šādus serotipus: 16., 18., 31., 33., 34., 35., 39., 45., 51., 52., 56., 58., 59., 66. un 68. [3]

HPV infekcija var noritēt ar vai bez klīniskiem simptomiem. Klīniskās slimības izpausmes visbiežāk ir ģenitāliju gļotādu uztūkums vai arī ir vērojama gļotādas šūnu patoloģiska proliferācija. Visbiežāk tas ir vulvas, urīnizvadkanāla, taisnās zarnas vai maksts iekšpusē vai arī uz dzemdes kakla. Pēc apjoma palielinātā gļotāda nereti ir ļoti kontagioza un bieži vien liecina par vēža attīstību dzemdes kakla iekšpusē sievietēm vai dzimumlocekļa iekšienē vīriešiem. [4] HPV radītu patoloģisku šūnu klātbūtni dzemdes kakla vai dzimumlocekļa ārpusē citoloģiski raksturo displāzija, kas var progresēt par vēzi. [6]

Dzemdes kakla vēzis

Dzemdes kakla vēzis ir būtiska Eiropas reģiona veselības aprūpes sistēmas problēma. Ir aprēķināts, ka ik gadu Eiropā tiek reģistrēti 60 000 jaunu saslimšanas gadījumu, t.sk. ES valstīs 33 000 saslimšanas gadījumu un 15 000 dzemdes kakla vēža izraisītu nāves gadījumu. Lai gan daudzās valstīs saslimstība ar dzemdes kakla vēzi un saistītā mirstība ir mazinājusies, Eiropā starp valstīm šajos rādītājos ir lielas atšķirības. Tā mirstības no dzemdes kakla vēža rādītāji Austrumeiropā ir apmēram divreiz aug­stāki nekā Rietumeiropā. Zemākie mirstības rādītāji ir Somijā, kur organizētās 5 gadu intervāla skrīninga un ārstēšanas programmās iesaistīta liela 25-65 gadus vecu sieviešu grupa. Diemžēl daudzās citās Eiropas valstīs skrīninga programmās ir iekļauta neliela sieviešu grupa vai arī skrīnings ir oportūnistisks, proti, sievietei tiek piedāvāts izmeklēties tad, kad viņa apmeklē medicīnas iestādi. [1]

Patoģenēze

HPV ir DNS vīruss ar nukleokapsīdu bez ārējā apvalka. Kapsīds sastāv no 72 kapsomēriem. Kapsīdu veido divi struktūras proteīni - L1 (lielais, apmēram 80%) un L2 (mazais). [7] Vīrusa genoms ir 8 Kb liels, to veido dubultspirāliska cirkulāra DNS. Visas kodējošās gēnu sekvences ir lokalizētas vienā DNS pavedienā. Funkcionāli tas ir sadalīts vairākos reģionos, ko apzīmē ar E1, E2, E4, E5, E6 un E7. Kodējošos gēnus iedala agrīnos un vēlīnos. Agrīnie proteīni E1 un E2 darbojas kā replikācijas un transkripcijas faktori. E5 funkcija arī saistīta ar proliferāciju, savukārt E6 un E7 reģioni nosaka HPV onkogēnās īpašības, to darbība saistās ar p53 inaktivizāciju. [7]

Vīrusa vairošanās notiek plakanajos vai papilārajos bojājumos, tāpēc tajos var būt daudz vīrusa DNS. Vīrusa daļiņu akumulācija augšējās epitēlija kārtās rosina citopātisko efektu. [4]

No brīža, kad notiek inficēšanās ar augsta riska HPV, var paiet 20 gadi, līdz parādās vēža šūnas. HPV persistence ir nepieciešama, lai notiktu maligna šūnu transformācija. Labdabīgos HPV asociētajos bojājumos HPV DNS ir lokalizēta ārpus saimnieka šūnu hromosomām. Savukārt vēža šūnām raksturīga vīrusa DNS integrācija saimnieka šūnas genomā. Ja notiek augsta riska HPV DNS integrācija saimnieka šūnā, tas izraisa E2 apgabala pārrāvumu. Tā rezultātā izmainās E2 nosacītā E6 un E7 regulācija. E6 un E7 gēniem ir spēja destabilizēt šūnu augšanu un modificēt to šūnu bioloģiskos procesus, kuru iekšienē notiek vīrusa replikācija. [3] pRb proteīns ir šūnas cikla kritiskais komponents, jo nosaka faktora E2F (kas vajadzīgs šūnas cikla funkcionēšanai) transkripciju. Kad E7 proteīni piesaistās pRB, tad pRB-E2F komplekss tiek pārrauts, un tas ietekmē E2F atbrīvošanos. Šis process ietekmē šūnas normālās funkcijas. Turklāt augsta riska HPV 16/18 var mazināt lielā audu saderības kompleksa (MHC) I klases molekulu ekspresiju, kā rezultātā tiek nospiesta šūnu imūnā reakcija, ļaujot HPV persistēt inficētajās epitēlija šūnās. [25] E6 vīrusa gēna produkts iedarbojas uz imūnsupresoro proteīnu p53. Ja p53 funkcija tiek inak ti vizēta, bojātās šūnas var turpināt dalīties un var notikt mutāciju akumulācija, kas potenciāli var rezultēties ar audzēja veidošanos (skat. 1. attēlu).

Kad E6 proteīns piesaistās p53, tad E6 asociētā ubikvitīna ligāze katalizē ubikvitīna ligāzes nosacīto p53 degradāciju. Tas iznīcina p53 audzēja supresorās īpašības. [8] Turklāt augsta riska HPV E6 onkoproteīns var arī sekmēt šūnu proliferāciju ar PDZ domēna starpniecību. PDZ domēns atrodas apgabalā starp šūnām, kas ir kontaktā cita ar citu, un ir saistīts ar signālu pārvadi. Augsta riska HPV E6 onkoproteīna saistīšanās ar PDZ proteīniem var izraisīt PDZ kompleksa degradāciju, kā rezultātā var notikt ar HPV inficēto keratocītu morfoloģiska transformācija un epiteliālas displāzijas veidošanās. [25]

HPV izraisa arī telomerāzes aktivitātes palielināšanos. Telomerāze ir ferments, kas pievieno heksanukleotīdus hromosomu telomēru galam. Telomerāzes aktivitāte parasti vērojama embrija šūnās. HPV inducētā telomerāzes aktivitāte pagarina HPV inficēto šūnu dzīvildzi. [26]

Līdzfaktori, kas paaugstina dzemdes kakla vēža attīstības iespēju

Lai gan daudzas sievietes ir inficētas ar HPV, parasti tas neprogresē par dzemdes kakla vēzi. Ir vairāki nosacījumi un līdzfaktori, kas tiek asociēti ar paaugstinātu vēža rašanās risku.

• Ar HPV saistīti līdzfaktori[9]:
  • vīrusa tips: daži tipi, kā HPV 16/18, ir ar lielāku onkoģenētisko potenciālu, salīdzinot ar citiem;
  • inficēšanās vienlaikus ar vairākiem augsta riska HPV tipiem;
  • liels vīrusu skaits (liela virālā slodze).

• Ar cilvēku saistītie līdzfaktori:
  • imūnsistēmas supresija - cilvēkiem ar imūndeficītu, ko radījusi HIV infekcija vai orgānu transplantācija, ilgāk norit HPV infekcija un ātrāk progresē pirmsvēža un vēža stadijas;
  • dzemdes kakla vēža risks ir augstāks sievietēm, kam bijušas vairākas grūtniecības. [10]

• Ārējie faktori:
  • smēķēšana [11];
  • orālās kontracepcijas lietošana ilgāk par pieciem gadiem [12];
  • līdztekus infekcija ar citām seksuāli transmisīvām slimībām, kā Chlamydia trachomatis un 2. tipa herpesvīruss. [13]

Visaugstākais dzemdes kakla vēža attīstības risks - vienalga, ir līdzfaktori vai to nav - ir sievietēm, kas nepiedalās regulārās skrīninga programmās. HPV asociēta plakanšūnu vēža patoģenēzes shēma redzama 2. attēlā.

HPV asociēts plakanšūnu vēzis

Visbiežāk inficēšanās ar HPV notiek drīz pēc dzimumdzīves sākšanas. Vairākumā gadījumu infekcija ir pašlimitējoša un norit bez klīniskiem simptomiem. Tomēr persistējošas inficēšanās gadījumos ar onkogēniem HPV tipiem var attīstīties vēzis. HPV infekcijas progresēšana par invazīvu audzēju parasti notiek lēnām, 10-15 gadu garumā. Atbilstīgi histopatoloģijas kritērijiem pre-invazīvie dzemdes kakla bojājumi tiek gradēti no viens līdz trīs. Cervikālas intraepiteliālas neoplāzijas 1. pakāpes gadījumā (CIN 1) ir aktīva vai produktīva HPV infekcija; CIN 2 spontāni regresē apmēram 40% gadījumu; CIN 3 gadījumā regresijas iespējas ir viszemākās un invazīva audzēja attīstības iespēja ir visaugstākā (skat. 3. attēlu). [27]

HPV var izsaukt arī citus anoģenitālos vēžus (piemēram, maksts, vulvas, taisnās zarnas un vīrieša dzimumlocekļa), galvas un kakla vēžus, kā arī ģenitālās čūlas gan vīriešiem, gan sievietēm. HPV izraisīto vēžu sadalījums attēlots tabulā. [28]

HPV vakcīnas

Galvenie vakcinācijas aspekti [15]:

• Eiropas Savienībā ir licencētas divas profilaktiskas HPV vakcīnas: Gardasil un Cervarix;

  

• abas vakcīnas tiek izgatavotas no vīrusam līdzīgām daļiņām, un tās nav infekciozas;
• abas vakcīnas pasargā pret augsta riska HPV 16/18, kas Eiropā izraisa apmēram 73% no visiem dzemdes kakla vēžiem; Gardasil aizsargā arī pret HPV 6/11, kas ir galvenais ģenitālo čūlu izraisītājs.

Abas vakcīnas ir profilaktiskas, tās nav paredzēts izmantot ārstnieciskiem nolūkiem. Lai gan HPV 16 ir galvenais vēža iemesls, vakcīnu darbība pret HPV 18 arī ir svarīga, jo HPV 18 vairāk tiek asociēts ar cervikālo adenokarcinomu, ko parasti, veicot skrīningu, ir grūtāk noteikt nekā plakanšūnu vēzi. [16] Antivielu klātbūtne un pastāvīga aizsardzība pret infekciju abām vakcīnām konstatēta piecu gadu laikā pēc vakcinēšanās. Antivielu līmenis šajā periodā ir augstāks nekā pēc dabiskā ceļā notikušas inficēšanās. [17] Nepublicēti FUTURE I un II pētījumu (piedalījās vairāk nekā 17 000 sieviešu) dati uzrāda, ka Gardasil ir krusteniska aizsardzība pret tiem HPV tipiem, kas radnieciski HPV 16. [18] Lai gan tiek uzskatīts, ka dažādi HPV tipi darbojas kā neatkarīgas seksuāli transmisīvas infekcijas, neliela savstarpēja iedarbība starp tiem ir iespējama. Visai ticams, ka pastāv konkurence uz ekoloģisko nišu dzemdes kaklā, kas nozīmē, ka kādu HPV tipu var izkonkurēt cits. [16]

Tā kā vakcīnas uzrādīja augstu klīnis ko efektivitāti sievietēm, kam nebija infekcijas, tiek uzskatīts, ka vakcinācija jaunām sievietēm, kad viņas vēl nav saskārušas ar HPV, dod vislielāko klīnisko efektivitāti. Turklāt abu vakcīnu imūnģenētiskie pētījumi parādīja, ka meitenēm līdz 15 gadu vecumam ir spēcīgāka imūnā atbilde uz vakcināciju. [19]

Lai gan vakcīnas nodrošina aizsardzību pret visbiežāk izplatītajiem vēzi izraisošajiem HPV, skrīnings nepieciešams visām sievietēm, lai pasargātu no vēža rašanās, ko izraisa citi HPV veidi. Lai izlemtu par to, kuras vecumgrupas vēl būtu jāvakcinē, nepieciešami papildu klīniskie dati. Un proti:

• jaunākās vecumgrupās vienkāršāk sa­sniegt augstu vakcinācijas līmeni, ja vakcināciju iekļauj valsts imunizācijas programmā bērniem pirmajos dzīves gados. Pašlaik nav pētījumu par HPV vakcināciju bērniem līdz deviņu gadu vecumam, nav arī datu, ka šādi pētījumi tiek veikti;
• vecākas vecumgrupas vai sievietes, kas agrāk saskārušās ar HPV- vakcinācija varētu būt efektīva arī šīm grupām. Pētījumu rezultāti 26-55 gadus vecām sievietēm parāda, ka antivielu līmenis ir vairākas reizes augstāks, salīdzinot ar inficēšanos dabiskā ceļā, bet tas ir zemāks nekā jaunām sievietēm. Vakcīnu klīniskā efektivitāte minētajās grupās nav zināma;
• sievietes ar imūnsupresiju- pašlaik notiek abu vakcīnu pētījumi šai grupai;
• heteroseksuāli vīrieši- teorētiski abas vakcīnas varētu aizsargāt pret HPV16/18 anoģenitālo vēzi. Un tas varētu būt papildu ieguvums sievietēm, jo tiktu mazināta vīrusu transmisija. Par šo aspektu tiek veikts vakcīnas Gardasil efektivitātes pētījums.

Pašlaik vismaz 19 Eiropas Savienības valstīs, arī Latvijā, vakcinācija pret HPV infekciju ir iekļauta imunizācijas programmās. Visās šajās valstīs primārā mērķa grupa ir meitenes, kas vēl nav sākušas regulāru dzimumdzīvi. Latvijā 12 gadu vecu meiteņu vakcinācija tika sākta 2010. gada 1. septembrī.

2010. gada 2.-4. augustā Ļubļinā (Slovēnijā) rīkotajā Pasaules Veselības organizācijas (PVO) konsultatīvajā sanāksmē "Seksuāli transmisīvo infekciju profilakse un kontroles pastiprināšana Eiropas reģionā" tika prezentēta topošā PVO STI globālā profilakses un apkarošanas stratēģija (Global Strategy for the prevention and control of sexually trasmitted infections in the WHO European Region 2010-2017), un visām PVO Eiropas reģiona valstīm ieteikts līdz 2017. gadam bērnu vakcinācijas kalendāros iekļaut vakcināciju pret dzemdes kakla vēzi.

HPV skrīnings

Galvenie skrīninga aspekti:

• HPV vakcīnas neizslēdz dzemdes kakla vēža skrīninga vajadzību;
• jāturpina skrīninga programmu organizēšana, jāuzlabo to kvalitāte un pieejamība neatkarīgi no tā, vai vakcinācija tiek vai netiek ieviesta;
• HPV vakcinācijai ir svarīga ietekme uz skrīninga programmu efektivitāti, tāpēc abas aktivitātes jāsaskaņo un jāuzrauga;
• sievietes jāinformē par skrīninga programmām un jāmotivē tajās piedalīties pat tad, ja viņas ir vakcinētas.

Pēdējos gadu desmitos atsevišķās valstīs dzemdes kakla vēža gadījumu skaits un ar to saistītie letālie iznākumi ir mazinājušies, pateicoties citoloģijas skrīninga programmām. Dzemdes kakla vēža citoloģiskā skrīninga mērķis ir konstatēt progresējošus dzemdes kakla pirmsvēža stāvokļus, lai varētu sākt ārstēšanu, novēršot invazīva vēža veidošanos. Ir dati, ka var mazināt ikgadējos dzemdes kakla vēža gadījumus par 80-90%, ja citoloģisko skrīningu veic vienreiz 3-5 gados sievietēm vecumā no 35 līdz 64 gadiem. [20]

Skrīninga efektivitāti galvenokārt nosaka tas, cik daudz cilvēku no mērķa grupas tajā tiek iesaistīti, kāda ir skrīninga testa kvalitāte un cik adekvāta ir diagnosticēto pirmsvēža stāvokļu ārstēšana. Eiropas Savienības Padome rekomendē ieviest dzemdes kakla vēža skrīninga programmas, izmantojot sistemātisku populācijā balstītu pieeju un nodrošinot kvalitātes kontroli visos iespējamos līmeņos. Dzemdes kakla skrīnings ir visās Eiropas Savienības valstīs, bet ir liela atšķirība skrīninga politikā un organizēšanā. Sievietēm, kas vakcinētas pret HPV 16. un 18. tipu, ir risks inficēties ar citiem vīrusa tipiem. Tas nozīmē, ka pat tad, ja veikta HPV vakcinācija, skrīninga programmas jāturpina arī vakcinētām sievietēm. Skrīnings svarīgs tām sievietēm, kam vakcinācija nav veikta. [21]

Tiek uzskatīts, ka valstīs ar iz vei do tām efektīvām skrīninga programmām, kas aptver lielu populācijas daļu (piemēram, Somija, Dānija, Islande, Lielbritānija, Nīderlande), vakcinācijas ieviešana dod relatīvi nelielu efektu mirstības mazināšanā no dzemdes kakla vēža. [1] Tomēr šo valstu vidū vakcinācija jau ieviesta Dānijā, Lielbritānijā un Nīderlandē.

HPV vakcinācija var negatīvi ietekmēt arī pašreizējās citoloģijā balstītās skrīninga programmas. Plaši izplatīta vakcinācija mazina ar HPV saistītās citoloģijas patoloģijas atrades, un tāpēc mazinās pozitīvā skrīninga testa prognostiskā vērtība. Tas palielina viltus pozitīvo rezultātu proporciju, pieaug nevajadzīgu izmeklējumu un ārstēšanas īpatsvars. [21]

HPV DNS un HPV RNS testēšana kļūst arvien svarīgāka skrīninga nolūkiem, un pētījumi pierāda, ka šī testēšana ir labāka par citoloģisko skrīningu. Būtu lietderīgi HPV DNS vai HPV RNS ieviest par primāriem skrīninga testiem. Ņemot vērā šo izmeklējumu augsto jutību un lielo negatīvā rezultāta prognostisko vērtību, skrīninga intervāls varētu būt 5 gadi vai ilgāks. [29]

Lai izvērtētu HPV profilakses pasākumu efektivitāti, jāveido dzemdes kakla vēža skrīninga un vakcinācijas reģistri. Skrīninga reģistrā jāiekļauj ziņas par uzaicinātajām personām, vizītēm, laboratoro izmeklējumu rezultātiem un ārstēšanu. Ir svarīgi, lai skrīninga un vēža reģistriem būtu unikāli personu identifikatori un lai būtu nacionālie normatīvie akti par datubāzes savietojamību ar citiem valsts reģistriem. Vakcinācijas reģistram jāsatur informācija par personām, kam vakcinācija tika piedāvāta, vakcinācijas iemeslu, personas vecumu, vakcīnas veidu un devu. Vēža reģistrā rakstāmas ziņas par personu, vēža veidu, ārstu vizītēm, veiktajiem izmeklējumiem un ārstēšanu. [30] HPV vakcinācijas ieviešanas dēļ nepieciešams nodrošināt padziļinātu HPV cirkulācijas uzraudzību valstī, lai savlaicīgi konstatētu iespējamās izmaiņas cirkulējošo HPV tipu struktūrā imunizācijas efektivitātes novērtēšanai un lai nepieciešamības gadījumā varētu to koriģēt.