Vēsturiski iezīmējusies samērā vienkārša shēma: brīvie radikāļi ir slikti, antioksidanti ir labi un tāpēc tie pastiprināti jālieto kā veselību uzlabojošas vai nostiprinošas vielas. Veidojas pat farmakoloģijas nozare – antioksidatīvā farmakoloģija. Savukārt tas kopumā veicina intensīvu dažādu veselību uzlabojošu “brīnumlīdzekļu” ražošanu un komerciju. To aktīvo reklāmu ļoti bieži gan pamato zinātnisko pētījumu ne visai korekta citēšana. Tāpēc šajā rakstā apkopoti tipiskākie mīti un šodienas uzskati.
No vēstures līdz mūsdienām
Pazīstamie brīvo radikāļu un antioksidantu pētnieki Halliwell un Gutteridge savā laikā rakstīja, ka ikvienā bioloģijas vai medicīnas žurnālā var atrast vismaz dažus rakstus par "ļaunajiem" brīvajiem radikāļiem un "labajiem" antioksidantiem. Pagājušā gadsimta pēdējās desmitgades bija laiks, kad pēc Fridovich un McCord veiktās superoksīda dismutāzes atklāšanas ievērojami paplašinājās t.s. skābekļa aktīvo formu (SAF) (superoksīda, hidroksilradikāļa u.c.) bioķīmiskās nozīmes izpēte. Tas, ka šie savienojumi in vitro darbojās noārdoši uz lipīdiem, proteīniem un nukleīnskābēm, jau bija zināms.
Pētījumos in vivo noskaidroja [1 ] , ka normālos apstākļos galvenais brīvo radikāļu avots ir mitohondriji, un lēsa, ka normā veselam cilvēkam apmēram 1-2% no ieelpotā skābekļa tiek pārvērsti SAF, bet patoloģiju gadījumā to daudzums palielinās līdz pat 10%. Jau 1956. gadā Harman izvirzīja teoriju [2 ] , ka dzīvo organismu novecošanās saistīta ar brīvo radikāļu darbību. Harman , Halliwell , Gutteridge un daudzu citu pētījumi parādīja, ka patoloģiju gadījumos brīvo radikāļu koncentrācijas palielināšanās organismā izveido situāciju, ko nosauca par oksidatīvo stresu. Vienlaikus tika atklāts, ka bez Fridovich un McCord atklātajiem superoksīdu inaktivējošiem enzīmiem (superoksīddismutāzēm) organismā ir vesels komplekss vielu un enzīmu, kas pretdarbojas oksidatīvā stresa attīstībai, proti, organismā ir spēcīga komplicēta antioksidatīvā sistēma.
Radioterapijas skaidrojums
Reālā situācija izrādījās daudz sarežģītāka, un pirmos mītus par brīvajiem radikāļiem kā tikai "sliktajiem zēniem" sašķobīja radioterapijas pētnieki.
Zināms, ka viens no galvenajiem audzēju destrukcijas aģentiem, kas rodas radiācijas mijiedarbībā ar ūdeni (kas ir visu šūnu pamat sastāvdaļa), ir hidroksilradikālis:
H2O + hh (starojums) ® HO + H
Tā kā vairākums antioksidantu (A-H) ir aktīvi brīvo radikāļu ķērāji (inaktivētāji), jo pārvērš destruktīvi aktīvo radikāli (R∙) parasti mazaktīvā radikālī (A∙):
A-H + R ® R-H + A,
tad skaidrs, ka antioksidanti - vismaz apstarojamajā vietā - samazinās vēža šūnas noārdošo radikāļu koncentrāciju un staru terapijas efektivitāti.
Imunologu skaidrojums
Nākamā brīvo radikāļu kaitīguma mīta revīzija nāca no imunologu puses. Pētot fagocitējošo šūnu darbības mehānismus, noskaidrojās, ka baktericīdai darbībai tās izmanto SAF. Tā Clark un Klebanoff [3 ] apraksta cilvēka asins leikocītu citotoksisko efektu mieloperoksidāzes-H2O2-halogenīdu sistēmai, ģenerējot SAF, turklāt tiek parādīts, ka šajā procesā veidotais hidroksilradikālis, noārda arī pašu fagocitējošo šūnu. Līdzīgi, ģenerējot SAF, darbojās makrofāgi.
Tātad brīvo radikāļu darbība ir duāla - kā baktērijas, vīrusus un citu organismam kaitīgu veidojumu iznīcinātāji tie ir noderīgi, lai gan to darbība ir neselektīva un blakus iedarbība ir apkārtējo šūnu bojājums. Šīs nevēlamās radikāļu darbības blakusparādības varētu novērst ar antioksidantiem. Bet brīvo radikāļu ķērāji (antioksidanti), limitējot brīvo radikāļu radītās blaknes, mazina arī brīvo radikāļu derīgo darbību. Turklāt šūnās brīvo radikāļu reakcijas ir nepieciešamas eikozanoīdu (prostaglandīni un leikotriēni) biosintēzei. Līdz ar to kļūst skaidrs, ka totāla brīvo radikāļu inaktivēšana organismam būs nevēlama, pat kaitīga.
Definīcijas
Bieži rakstos par antioksidantiem autori skaidri nedefinē apskatāmo priekšmetu. Neskaidrības sākas jau ar definīciju "antioksidants". Halliwell un Gutteridge jau 1980. gados rakstīja, ka antioksidants ir termins, ko plaši lieto, bet reti definē. Proti, reti tiek pateikts, ko ar šo terminu domā lietotājs. Bieži tiek sajaukta radikāļu inaktivēšana un oksidatīvo procesu kavēšana, kas nav viens un tas pats, jo ne visi organisma oksidatīvie procesi norit pēc brīvo radikāļu mehānisma.
Ja datubāzē Google ievada vaicājumu "antioxidant definition ", iegūst ap 540 atbilžu. Definīcijas pārsvarā variē atbilstīgi kādai zinātnes, tehnikas vai pat saimnieciskās darbības sfērai: piemēram, fiziķa-ķīmiķa un augļkopja antioksidantu definīcijas ir atšķirīgas.
Antioksidanti
Diskutējot par antioksidantiem, vispirms būtu jāatšķir antioksidanti, kas primāri tiek lietoti pārtikas (pārsvarā lipīdu dabas produktu) uzglabāšanas paildzināšanai un ar pārtiku tiek uzņemti ļoti mazās devās, no fizioloģiskajiem antioksidantiem vai antioksidatīvajām sistēmām, kas nepārtraukti iekļaujas organisma funkcijās. Ja pārtikas produktu (īpaši augu eļļu), kā arī kosmētikas produktu antioksidantu (pārsvarā sintētisko) klāsts nav visai liels, tad savienojumu skaits, kas ir dabas produktos un apveltīts ar antioksidatīvām un brīvos radikāļus ķerošām (inaktivējošām) īpašībām, mērāms tūkstošos. Turklāt dabas savienojumi ar antioksidatīvām īpašībām ļoti atšķiras pēc ķīmiskās struktūras. Tā rozmarīnskābe ir visai vienkāršs savienojums, salīdzinot ar sarežģītas struktūras tanīniem. Turklāt, apskatot antioksidanta bioloģisko nozīmi, rodas būtisks jautājums, ar kādām citām īpašībām vēl apveltīts šis savienojums. Īpaši nozīmīgi tas ir dabas vielu gadījumā.
Jāatzīmē, ka pēdējās desmitgadēs krasi mainījies antioksidantu zinātniskā izvērtējuma areāls. Ja fizioloģiski aktīvo antioksidantu izpētes sākumposmā klīniskos pētījumos prevalēja nelielas pacientu grupas, reti pārsniedzot dažus desmitus, tad pēdējo gadu epidemioloģiskie pētījumi tiek veikti tūkstošos dalībnieku skaitāmās grupās. Un šādos novērojumos iegūtie rezultāti lielā mērā ja ne noliedz, tad kritiski pārvērtē iepriekšējos, bieži vien nepamatoti optimistiskos secinājumus par antioksidantiem kā panaceju gandrīz vai visām kaitēm.
Jau 1980. gados notika vairāki plaši pētījumi ar desmitiem tūkstošu dalībnieku par vitamīnu papildinājumu, saturošu arī E vitamīnu (t.i., antioksidantu), veselību uzlabojošu efektu. Diemžēl nevienā no tiem netika novērota izteikta cēloņsakarība starp lietotajām piedevām un veselības stāvokļa uzlabošanos. Plašā pētījumā, par pamatu ņemot epidemioloģiskus novērojumus, ka ar karotīnu bagāta diēta pasargā no plaušu audzēju attīstības, tika atklāts, ka smēķētājiem beta-karotīna papildu piedevas - gluži pretēji - uzrāda (gan statistiski nepārliecinošu) mirstības no plaušu vēža palielināšanās tendenci. [5 ] Šeit jāatzīmē vēl kāds mīts - maldīgais uzskats, ka karotīns ir antioksidants, lai gan karotīns pats ir ļoti viegli oksidējoša viela. Karotīns ir vien ļoti spēcīgs vienas SAF - singletā skābekļa - inaktivētājs.
Lai mēģinātu ieviest skaidrību jautājumā par antioksidantu piedevu eventuālo veselību uzlabojošo darbību, 2004. gadā ASV (Bethesda ) tika organizēta konference "Brīvie radikāļi: antioksidantu plusi un mīnusi" (Free Radicals: The pros and cons of antioxidants ). Konferencē uzstājās tā laika antioksidantu pētniecības korifeji: Bruce Ames , Homer Black , Joe McCord , Ronald Prior un citi. Konferencē izkristalizējās galvenās problēmas, ar ko jāsastopas, lai iegūtu pārliecinošus secinājumus par antioksidantu piedevu nozīmi veselības uzlabošanā:
ir grūti pāriet no eksperimentāliem uz klīniskajiem pētījumiem;
ir sarežģīti atlasīt klīniskajam pētījumam piemērotus pacientus, jo daudzi cilvēki jau ar uzturu uzņem ievērojamu antioksidantu daudzumu.
Tālākie epidemioloģiskie pētījumi un novērojumi parādīja, ka problēma ir vēl sarežģītāka nekā tikai antioksidantu lietošanas pozitīvā efekta esamība vai trūkums.
E vitamīns un tokoferoli
Jau sen īpaša uzmanība tiek pievērsta E vitamīnam un tokoferoliem kā antioksidantiem. Tā jau 1950. gadā Granados un Dam [6 ] novēroja E deficientās žurkās saistību starp peroksidēšanās intensitāti un dzeltenbrūno pigmentu daudzumu taukaudos. Tālākā tokoferolu problēmas attīstība saistīta ar Dormandy un Tappel darbiem 1970. gados, vēlāk Azzi pētījumos. Jau drīz kļuva skaidrs, ka tokoferolu antioksidatīvā darbība nav galvenā to fizioloģiskajā nozīmīgumā, vēl vairāk - tāpat kā atsevišķu tokoferolu izomēru fizioloģiskā aktivitāte arī to antioksidantā aktivitāte atšķiras.
Pēdējā gadu desmitā E vitamīna lietošana tiek ievērojami pārvērtēta, īpaši attiecībā uz tā lietošanu lielās devās. Tā Millers u.c. [7 ] , analizējot 19 atsevišķu pētījumu rezultātus (kopā 135 967 pacienti), konstatēja, ka 400 IU un lielāku E vitamīna devu uzņemšana ilgāk par vienu gadu pat palielina mirstību.
Selēns
Samērā plaši izplatīts ir uzskats par selēna kā veselību uzlabojošas vielas īpašībām. Jāuzsver, ka elements selēns (Se) plaši reklamētās veselību uzlabojošās piedevās ir kā nātrija selenīts (Na2SeO3) vai selenāts (Na2SeO4). Ja nātrija selenīts - tāpat kā nātrija sulfīts (Na2SO3) - ir reducējošs aģents, tam nav tiešas peroksidēšanas reakciju kavējošas efektivitātes, reizēm tas darbojās pat prooksidatīvi, tad nātrija selenāts radikāļu reakcijās ir indiferents. Organismā antioksidatīvi galvenokārt darbojas selēnu saturošie enzīmi glutationreduktāzes un tioredoksīnreduktāze. Tīrs nātrija selenīts ir pat diezgan toksiska viela: LD50 žurkām ir 7 mg/kg, un tam ir mutagēna iedarbība uz zīdītāju somatiskajām šūnām.
Avenell [8 ] un Heyland [9 ] meta-analīzes rāda, ka selēna savienojumi tik tiešām mazina mirstību septiskā šoka gadījumā. Bet šobrīd cilvēka genomā atklāti vismaz 25 gēni, kas kodē selenometionīnu saturošu olbaltumvielu sintēzi, par kuru funkcijām ir ļoti maz ziņu. Tāpēc, lietojot selēna savienojumus kā veselību uzlabojošas piedevas, būtu jāņem vērā gan "baltie plankumi" selēna bioķīmijā, gan selēna savienojumu toksiskums, un tie būtu jālieto tikai izteiktas selēna nepietiekamības gadījumā. Jāpiebilst, ka par selēna savienojumu pārdozēšanu liecina ķiploku smaka izelpā.
Flavonīdi
Daudzu augļkopības produktu reklāmās kā darbīgās vielas un antioksidanti tiek izcelti flavonoīdi. No tiem vislielākā uzmanība pievērsta zaļās tējas flavonoīdiem, piemēram, epigallokatehīna gallātam un sojas izoflavonoīdiem.
Ņemot vērā, ka pēc ūdens zaļā tēja ir pasaulē visvairāk lietotais dzēriens, saprotama lielā uzmanība, kas veltīta tās eventuālo profilaktisko un ārstēšanas efektu izpētei. Tā datubāzē PubMed atslēgas vārdam "epigallokatechin gallate gre en tea " atbilst 36 apskati tikai pēdējos 3 gados. No pozitīvu efektu aprakstošiem rakstiem būtu jāmin Sun u.c. [10 ] apskats, kur salīdzināta zaļās un melnās tējas dzeršana 8 valstīs un atrasta saistība starp zaļās tējas dzeršanu un pazeminātu krūts vēža risku. Lai gan ir daudz publikāciju par zaļās tējas labvēlīgo iedarbību, tiek atzīmēts, ka tās pārdozēšana izraisa gan bezmiegu un trauksmes efektu (iespējams, saistīti ar kofeīna darbību), gan dzelzs jonu uzsūkšanās inhibēšanu. Turklāt Mazzanti [11 ] 13 epidemioloģisko pētījumu (1999-2008) rezultātu analīzē apraksta 34 hepatīta gadījumus, kas, iespējams, saistīti ar epigallokatehīna gallāta vai tā metabolītu darbību.
Wang u.c. [12 ] izvērtēja saistību starp zaļās tējas dzeršanu un koronāro artēriju slimību Ķīnas iedzīvotājiem un atrada, ka zaļās tējas lietošana var aizsargāt vīriešus no koronāro artēriju aterosklerozes, bet neuzrāda šo efektu sievietēm. Rodas jautājums, kāpēc ir šāda iedarbības dzimumu atšķirība, jo tējas antioksidantu aktivitātei, ja tā būtu darbības pamatā, taču vajadzētu izpausties vienādi abiem dzimumiem.
Izoflavonoīdi ir daudzos plaši lietotos pārtikas produktos, bieži tiek izcelti kā antioksidanti, un, tā kā pēc ķīmiskās struktūras ir līdzīgi estrogēniem, uzrāda lielu bioloģisko efektu dažādību. Lai gan izoflavonoīdu preparātu lietošana tiek plaši reklamēta, epidemioloģiskie pētījumi rāda, ka pozitīvais efekts nav pārliecinošs. [14 ]
Līdzīgi pretrunīgi dati ir par daudziem citiem savienojumiem un produktiem, kuru labvēlīgos efektus saista ar to antioksidantu īpašībām. Vairākos darbos tiek pat uzsvērta antioksidantu kaitīgā iedarbība. Tā Bjelakovic [15 ; 16 ] , par pamatu ņemot lielu skaitu novērojumu, pierāda, ka antioksidantu piedevas palielina mirstību. Bjelakovic un līdzautoru secinājumi gan tiek kritizēti [17 ] , bet ignorēt tos nevajadzētu, jo, piemēram, brīvo radikāļu un antioksidantu līdzsvaram ir liela nozīme apoptozes mehānismos. Bairati ar līdzautoriem [18 ] brīdina, ka antioksidanto vitamīnu lietošana radioterapijas blakusparādību novēršanai rada sarežģījumus radioterapijas efektivitātei (par to cēloni jau minēts). Arī D'Andrea [19 ] audzēju ķīmijterapijas un radioterapijas laikā neiesaka lietot antioksidantus.
Sarkanvīns un rezveratrols
Ļoti daudz publikāciju un vēl vairāk reklāmas rakstu ir par sarkanvīna un rezveratrola labvēlīgo ietekmi uz veselību. Mītiski tiek uzskatīts, ka sarkanvīns un rezveratrols apveltīti ar kardioprotektīvām un pretaudzēju īpašībām. Piemēram, 71. ASV Gastroenteroloģijas akadēmijas gadskārtējā sanāksmē 2004. gadā paziņots, ka, dzerot vairāk nekā trīs glāzes sarkanvīna nedēļā, zarnu trakta audzēju risks tiek samazināts par 70%. Tomēr, apkopojot lielu daudzumu datu, Opie un Lecour [20 ] secina, ka sarkanvīna priekšrocība pār baltvīnu nav pārliecinoša un t.s. "franču paradokss" drīzāk izskaidrojams ar faktoru kombināciju. Jāņem vērā arī tas, ka rezveratrola biopieejamība kā grauzējiem, tā cilvēkam ir zema, un uzskata, ka asinīs cirkulē tā konjugāti. [21 ] Tātad, lai sasniegtu iedarbībai pietiekamu rezveratrola (vai tā konjugātu) koncentrāciju, būtu jāuzņem ievērojams daudzums sarkanvīna. Bet nesenā Chustecka [22 ] rakstā pausts, ka pat mērena alkohola lietošana paaugstina audzēju risku. Turklāt atrasts, ka rezveratrols ievērojami palielina C vīrusa hepatīta pavairošanos un tātad nebūtu lietojams hroniska C hepatīta antioksidatīvā terapijā. [23 ]
C vitamīns
Daudz neskaidrību ir par "vitāli svarīgo antioksidantu" C vitamīnu jeb askorbīnskābi. Ir pilnīgi nepamatots mīts par tā saukto "dabīgo" C vitamīnu un it kā atšķirīgo, mākslīgi iegūto - pēc pašreizējās tehnoloģijas mikrobiāli biosintezēto. Visur - gan dabas produktos, gan polivitamīnu preparātos - askorbīnskābe ir viena un tā pati viela ar vienādu ķīmisko struktūru (skat. attēlu).
Attēls
C vitamīna ķīmiskā struktūra
Par to, vai C vitamīns (askorbīnskābe) ir vai nav antioksidants, lauzts daudz šķēpu. Šodien vispārpieņemts uzskatīt, ka C vitamīns kā radikāļu ķērājs (pret-radikāļu viela) darbojās modeļsistēmās, t.i., in vitro . Attiecībā uz situāciju in vivo vairākums pētnieku uzskata, ka organismā C vitamīns darbojās drīzāk kā prooksidants. Šis jautājums plaši diskutēts Halliwell darbos. Tas, ka C vitamīns fizioloģiski labāk darbojas tad, ja uzņemts ar augļiem un dārzeņiem, šķiet, saistīts ar sinerģisko ietekmi, darbojoties kopā ar citām vielām dabas produktos. Daudz bijis pētījumu par C vitamīna efektivitāti audzēju ārstēšanā. Zināmu skaidrību šajā sarežģītajā un pretrunīgu secinājumu pārpilnajā problēmā sniedz Frei un Lawson pētījums [24 ] , kurā pierādīts, ka milimolārā koncentrācijā C vitamīns šūnu kultūrās (tātad in vitro ) tiešām nonāvē audzēju šūnas, nekaitējot normālajām. Vienīgi šādu C vitamīna koncentrāciju cilvēkos nebūtu iespējams sasniegt ar diētu.
Brīvie radikāļi
Runājot par brīvo radikāļu nozīmi organisma patoloģiskajos procesos, līdz šai dienai nav skaidrs, vai oksidatīvais stress ir patoloģijas izsaucējs vai tās rezultāts. Viennozīmīgas atbildes nav. Jāuzsver, ka modeļsistēmās novērotie procesi krasi atšķiras no organismā notiekošajiem, jo norit atšķirīgā vidē.
Piemēram, skābekļa parciālais spiediens in vivo ir apmēram par kārtu mazāks nekā vidē, kurā gandrīz vienmēr notiek modeļeksperiments, tas ir, laboratorijas gaisā. Tāpat ikvienu organisma sistēmu raksturo zināma sakārtotība (struktūra), turpretī vienkāršās modeļsistēmās tādas nav.
Oksidatīvā stresa un antioksidantu modeļsistēmās veikto pētījumu un secinājumu kritisku apskatu veicis Knasmüller ar līdzautoriem [4 ] , un no tā redzams, ka ļoti daudzos gadījumos secinājumi no pētījumiem in vitro ne tuvu nevar būt par pamatu klīniskās lietošanas rekomendācijām. Labākajā gadījumā šādi dati var sniegt norādi par organisma fizioloģisko procesu ietekmēšanas iespējamību.
Kopsavilkums
Kopsavilkumā jāmin, ka SAF un antioksidantu nozīmes organismā pārvērtēšanas nepieciešamību īpaši uzsver Halliwell . [25 ] Praticò [26 ] nesen kritiski apskatījis SAF nozīmi Alcheimera slimībā, bet Bartosz [27 ] apkopojis plašu datu klāstu par SAF darbību organismā. Jāuzsver SAF duālā daba, jo ārpus to nelabvēlīgās darbības tās nepieciešamas arī normālos dzīvības procesos. Šāds secinājums vērš uzmanību uz antioksidantu pārdozēšanas kaitīgumu, jo tad mainās normālai organisma funkcionēšanai nepieciešamā brīvo radikāļu koncentrācija.
Jautājumā par eventuālo veselības uzlabošanu ar dabas antioksidantiem jāuzsver, ka tie var darboties gan sinerģiski [28 ] , gan, iespējams, arī antagonistiski. Piemēram, nesen apkopoti rezultāti par preparātu E poli jeb E polifenons (poly E ; polyphenon E ), kas ir vairāku zaļās tējas katehīnu maisījums: atrasts, ka šis maisījums darbojas efektīvāk nekā epigallokatehīna gallāts viens pats. [29 ]
Kritiski vērtējot milzīgo datu daudzumu par antioksidantu nozīmi slimību profilaksē un ārstēšanā (PubMed tikai pēdējos 10 gados ir 61 740 atsauču, no tām 8300 apskatu), nevar nepieminēt Virgilli un Marino [30 ] uzskatu, ka šodien "antioksidantu teorija" uzskatāma par intelektuālu kāzusu, kas cenšas izskaidrot visu barības produktu dziedinošo efektu ar antioksidantu klātbūtni tajos. Šķiet, ka informatīvi noderīgāki nekā "uz fikso iegūtie" dati par tā vai cita produkta antioksidatīvās aktivitātes saistību ar veselības uzlabošanu, būtu rūpīgi izsvērti pētījumi par šo produktu ietekmi uz organisma red-oksi procesiem, tostarp tiolu-disulfīdu līdzsvaru un ietekmi uz šūnas signālsistēmu. [31 ]
Ja strikti jāatbild uz jautājumu, vai antioksidanti specifiski darbojās kā veselības nostiprinātāji, tad autors uzskata, ka, piekopjot veselīgu dzīvesveidu un lietojot pilnvērtīgu, līdzsvarotu uzturu, papildu antioksidantu uzņemšana nebūtu nepieciešama, bet to palielinātu devu lietošana patoloģiju gadījumos būtu rūpīgi pārdomājama.
