Komerciāli no septiņām polipeptīda izoformām pieejamas ir divas — botulīna toksīna A tips (BTA) un botulīna toksīna B tips (BTB). Šķeļot noteiktus mērķa proteīnus (sinaptosomāli saistīto proteīnu 25 (synaptosomal-associated protein, 25kDa, SNAP25) un ar vezikulām asociēto membrānu proteīnu (vesicle-associated membrane protein, VAMP) attiecīgi), botulīna toksīns kavē neiromediatora acetilholīna izdali neiromuskulārajā sinapsē, tādējādi izraisot pārejošu miorelaksāciju. [2]
Pateicoties šim darbības mehānismam, augstajai efektivitātei un drošuma profilam, botulīnu plaši lieto estētiskajā medicīnā dinamisko krunciņu mazināšanai, kā arī muskuļu spastiskuma un citu neiroloģisku stāvokļu gadījumā. [3]
Pētījumi rāda, ka botulīnam potenciāli piemīt ne tikai miorelaksējoša, bet arī antinociceptīva un anhidrotiska jeb pretsāpju un pretsvīšanas darbība, kas padara šo toksīnu par potenciālu terapijas līdzekli arī alternatīvām indikācijām. [1; 2]
Ietekme uz audu dzīšanas procesiem un rētu veidošanos
Traumējot ādu un virspusējos mīkstos audus, tiek aktivēti šūnu un audu mehānismi, kas izraisa normotrofiskas rētas veidošanos. Pārmērīga dzīšanas procesu aktivācija un audu metaboliskā aktivitāte, kā arī imunoloģiskā atbilde rezultējas ar palielinātu dermas fibroblastu aktivitāti, transformējošā augšanas faktora bēta 1 (TGFβ1) un tā aktivēto signālceļu iesaisti un ekstracelulārās matrices komponentu deponēšanos. [1]
Papildu iekaisumu ar pastiprinātu kolagēna sintēzi, glikozaminoglikānu izgulsnēšanos un eritēmu veicina brūces fizioloģiskais iestiepums. Šo iestiepumu nodrošina noteiktās lokalizācijas muskuļu darbība un ādas elastīgās īpašības. Tas viss veicina atkārtotu, regulāru skarto audu mikrotraumatizāciju pirms brūces audu brieduma sasniegšanas. [4]
Šie procesi predisponētai pacientu grupai, kā arī biežākajās lokalizācijās, piemēram, krūškurvja priekšējā siena, auss dorsālajā virsmā, [5] klīniski izpaužas hipertrofisku rētu un keloīdu veidā un izraisa estētisku un funkcionālu diskomfortu. [1; 6] Tā kā šo procesu patoģenēze nav pilnībā skaidra, bieži šādu pacientu ārstēšana ir sarežģīta un ilgstoša, pat ķirurģiska ekscīzija negarantē izārstēšanos, raksturīgs augsts recidīvu procents. [7]
Papildu botulīna toksīna izraisītajai muskuļu hemoimobilizācijai, kuras sekas ir muskuļu mazāka aktivitāte un iestiepums, kas izraisa mazāku rētas plešanos, [8] klīniskajos pētījumos noteikts, ka botulīns ievērojami mazina tādu profibrotisko faktoru kā TGF–β1 mediētu procesu aktivitāti, arī TGF–β1 stimulēto saistaudu augšanas faktora (connective tissue growth factor, CTGF) ekspresiju, kas ir būtisks rētošanās un fibrozes procesos iesaistīts mediators, kurš regulē šūnu augšanu un kolagēna izgulsnēšanos. [7]
Ekstracelulārās matrices sintēzes un degradācijas procesā būtiskas ir matrices metaloproteināzes (MMP), kuru ekspresiju regulē TGF–β1. Mazinot šā faktora ekspresiju, konstatēta MMP–9 ekspresijas samazināšanās un MMP–1 un MMP–2 ekspresijas pieaugums, kas nozīmē labāku brūču dzīšanu ar kolagēna degradāciju hipertrofisko un keloīdu rētu audos. [9] Botulīns iedarbojas arī uz fibroblastu proliferāciju un diferenciāciju, to transformāciju miofibroblastos un pirmā un trešā tipa kolagēna ekspresiju. [1; 6] Tas viss ierobežo brūces plešanos, fibrotisko audu hipertrofiju, pozitīvi ietekmē rētas augstumu, plastiskumu, vaskularitāti un pigmentāciju. [10]
Lai gan pētījumu dati par botulīna efektivitāti pacientiem, kuriem tika/netika veiktas toksīna injekcijas, dažādos pētījumos ir pretrunīgi, tomēr noteikts, ka tas spēj uzlabot rētas izskatu pacientiem ar noslieci uz hipertrofisku un keloīdu rētu veidošanos. [8]
Pacienti atzīmē būtisku ar rētu saistīto subjektīvo simptomu mazināšanos, ko pamato ar pārejošas miorelaksācijas izraisītu sīko muskuļu neiropātijas neitralizāciju, tādējādi mazinot niezi, sāpju sajūtu un alodīniju. [11]
Androgēna alopēcija
Zinātniskajā literatūrā atrodami ziņojumi arī par botulīna toksīna izmantošanu androgēnās alopēcijas pacientiem — vīriešiem un sievietēm nereti arī salīdzinoši jaunā vecumā.
Patoģenētiski androgēnās alopēcijas attīstībā būtiska ir ģenētiskā predispozīcija, kā arī dihidrotestosterons, kas, saistoties ar androgēnu receptoriem matu folikulos, veicina progresējošu folikula iznīkšanu un matu zudumu, [12] inducē TGF–β1 mediētu folikulārā epitēlija augšanas supresiju. [13] Būtiski, ka dihidrotestosteronam raksturīga noteikta predispozīcija aktivācijai hipoksijas apstākļos, ko ar iestiepumu var veicināt skarto skalpu apņemošie muskuļi. [12] Turklāt androgēnās alopēcijas pacientiem transkutānas pO2 noteikšanas procesā novērota skalpa mikrovaskulāra nepietiekamība, salīdzinot ar alopēcijas neskartajām zonām. [14]
Terapija ar botulīna toksīnu androgēnās alopēcijas gadījumā tiek īstenota TGF–β1 inhibēšanas [13] un hemodenervācijas ceļā. Skalpa muskulatūras miorelaksācija mazina spiedienu uz skalpa vaskulatūru, veicinot asins pieplūdi un palielinot transkutānu pO2, kas rada nelabvēlīgus apstākļus dihidrotestosterona aktivācijai un veicina tā koncentrācijas mazināšanos. [14] Oksigenācijas uzlabošanās var veicināt matu folikulu reģenerāciju. [12]
Hiperhidroze un strutainais hidradenīts
Strutainais hidradenīts ir variabla smaguma hroniska ādas slimība — sāpīgu, iekaisušu elementu veidošanās apokrīno dziedzeru lokalizācijas vietās. Patoģenēzē loma ir vairāku faktoru mijiedarbībai: folikulāra obstrukcija, iekaisums, iedzimtās un iegūtās imūnās regulācijas traucējumi. Lai gan sastopams ne tik bieži, tas būtiski ietekmē pacienta dzīves kvalitāti, psihoemocionālo un fizisko sfēru, [3] tiek lēsts pat nozīmīgāks psiholoģiskais slogs nekā psoriāzes pacientiem. [15] Pacienta dzīves kvalitātes uzlabošana, elementu progresēšanas un jaunu elementu rašanās kavēšana tiek uzskatīta par mērķi strutainā hidradenīta pacientu ārstēšanā. [16]
Vairākos pētījumos ziņots par pacientu dzīves kvalitātes indeksa (DLQI) uzlabošanos un iekaisīgo elementu skaita un sāpju simptomu mazināšanos pacientiem botulīna toksīna grupā. [3; 17] Ziņo par pozitīviem efektiem ne tikai pieaugušo populācijā, bet arī bērniem. [18]
Precīzs toksīna darbības mehānisms strutainā hidradenīta gadījumā nav zināms, tomēr uzskata, ka toksīns ietekmē vienu no galvenajiem slimības patoģenēzes locekļiem, kavējot sviedru dziedzeru aktivitāti intertriginozajās zonās. [3]
Toksīna anhidrotiskās darbības rezultātā tiek kavēta folikulāras obstrukcijas veidošanās, nenotiek pildīšanās ar folikula saturu un apokrīno sviedru dziedzeru sekrētu, kas normā izvadās uz folikulu.
Tas novērš iespējamu folikula plīšanu, tā satura izdali un iekaisuma atbildes iniciāciju. Iekaisumu mazina arī dziedzeru sekrēcijas inhibēšanas izraisītās ādas mikrovides izmaiņas, veidojot mazāk labvēlīgu vidi baktēriju augšanai. [16] Apokrīno dziedzeru sekrēcijas komponenta mazināšanās, īpaši pacientiem ar hiperhidrozi, cieši saista ar pozitīviem rezultātiem botulīna toksīnu saņēmušo strutainā hidradenīta pacientu grupā. [15]
Tajā pašā laikā uzskata, ka iekaisuma procesi ir sekundāri pamata iekaisīgajam stāvoklim. [16] Minēts, ka imunoloģisko iekaisumu pastiprina neirogēns iekaisums. Tādā gadījumā var domāt par botulīna toksīna spēju to mazināt, kavējot tādu neirotransmiteru kā glutamāts, ar kalcitonīna gēnu saistītais peptīds, P viela izdali, iekaisuma šūnu infiltrācijas apjomu un tuklo šūnu nociceptīvo inervāciju. [3]
Par botulīna toksīna pagatavojuma tipa izvēli vairāki autori atzīmē atšķirību starp A un B tipa botulīna toksīnu. Strukturāli tie ir līdzīgi, tomēr atšķirīga ir to saistīšanās ar akceptoriem, enzimātiskā aktivitāte u.c. [19]
Botulīna toksīna B tipam piemīt 1—2 % A tipa toksīna miorelaksējošā efekta, bet ir izteiktāka sudomotoriskā darbība, ievadot ekvipotentās devās. Tāpēc B tipa botulīna toksīnu uzskata par drošāku pacientiem, kuriem skarti lieli ādas apvidi, lai izvairītos no nevēlamas miorelaksācijas. Tomēr aprakstīta arī iespējama autonoma disfunkcija sistēmiskas toksīna izplatības dēļ. [3; 20]
Psoriāze
Arī psoriāze ir slimība, kas var būtiski iespaidot pacienta dzīves kvalitāti, psihoemocionālo un sociālo sfēru. Zinātniskajā literatūrā atrodamas norādes uz neirotransmiteru iesaisti daudzu ādas stāvokļu patoģenēzē, psoriāzes gadījumā ziņojot par dermatomālu ādas stāvokļa uzlabošanos pēc dažu nervu traumatiskiem u.c. bojājumiem. [21]
Lai gan botulīna toksīna injekcijas nav uzskatāmas par izvēles metodi psoriāzes ārstēšanā, tomēr gadījumu ziņojumos un klīniskajos pētījumos, lai arī pretrunīgi, bet apsvērts botulīna potenciāls arī šo patoloģiju ārstēšanā, aprakstot tā izmantošanu gan psoriasis vulgaris, gan inversās un nagu psoriāzes gadījumā. [22; 23]
Pētījumos konstatēts, ka botulīna toksīna ievadīšana psoriasis vulgaris perēklī veicina psoriātisko papulu deskvamāciju, iekaisuma, eritēmas un infiltrācijas mazināšanos, kā arī pozitīvi iedarbojas uz tādiem psoriāzes subjektīvajiem simptomiem kā nieze [21] un sāpes, bloķējot lokālu sāpju mediatoru (neiropeptīdu) atbrīvošanos no holīnerģiskajiem nervu termināļiem un brīvajiem nervgaļiem, no kuriem galvenie ir P viela, vazointestinālais peptīds (vasoactive intestinal peptide, VIP) un CGRP. Šīs un citas substances atbild par iekaisumu, hiperkeratozi un sāpju pārvadi. Inversās psoriāzes gadījumā atsevišķa nozīme piešķirta botulīna toksīna neiroglandulārajai darbībai, mazinot sviedru dziedzeru aktivitāti un tādējādi ādas macerāciju ar sekundāru infekciju pievienošanos. [22]
Akantolītiskas dermatozes
Sviedru dziedzeru aktivitāte ir būtiska arī dažu akantolītisku ādas slimību patoģenēzē, kā piemēru minot tādas genodermatozes jeb ādas ģenētiskās slimības kā Darier slimība, epidermolysis bullosa simplex, Hailey—Hailey slimība. Visas minētās saistītas ar patoloģisku epidermālo keratinocītu adhēziju, kas tādu faktoru ietekmē kā lokāli kairinātāji, stress, pastiprināta svīšana klīniski izpaužas ar vezikulām, bullām, [24] svīšanas izraisītām mikrovides pārmaiņām ar iespējamu sekundāras infekcijas pievienošanos. Diskomforts, sāpes un nieze būtiski ietekmē pacientu dzīves kvalitāti, fizisko aktivitāti un sociālo sfēru. [25]
Botulīna toksīna izraisītā hiperhidrozes mazināšanās spēj atvieglot simptomātiku, mazina sāpes, niezi, pūšļu izmēru un skaitu, tādējādi ievērojami uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti. [26; 27]
Neiropātiska nieze un sāpes
Nieze un sāpju sajūta ir daudzām dermatoloģiskām, endokrinoloģiskām un neiroloģiskām slimībām raksturīgs simptoms, kas būtiski ietekmē pacientu dzīves kvalitāti.
Biežāk aprakstītās slimības, kuru ārstēšanā izmantots botulīna toksīns, ir trigemināla neiralģija, postherpētiska neiralģija, vulvodīnija, vagīnisms, skrotāla dizestēzija, notalgia paresthetica un citu veidu neiropātiska nieze, kā arī dishidrotiska ekzēma, lichen simplex chronicus, atopisks dermatīts, pēcapdeguma nieze, hipertrofisks lichen planus u.c. stāvokļi. [28]
Visas šīs patoloģijas lielākā vai mazākā mērā ierobežo pacienta ikdienas aktivitātes un darbaspējas. Nereti standarta terapijas metodes nesniedz gaidīto rezultātu. [29]
Pētījumos pierādīts, ka botulīns ietekmē dažādu niezes un sāpju sajūtu indukcijā iesaistīto mediatoru (acetilholīna, glutamāta, CGRP, P vielas) izdali, spēj iedarboties uz tuklajām šūnām, ar SNAP–25 un VAMP šķelšanas starpniecību kavējot to degranulāciju. [28]
Neiropātisku sāpju mazināšana iespējama ar hemodenervāciju un miorelaksāciju, ar iedarbību uz muskuļu vārpstiņas aferentajām šķiedrām, ietekmējot tās aktivitāti un regulējot sensorisko komponentu, iedarbojoties uz holīnerģiskām C šķiedrām, tādējādi mazinot neiropeptīdu izdali, kā arī iespējami tieši regulējot P vielas un encefalīna ekspresiju caur tiešu neirovaskulārās sistēmas aktivitātes inhibēšanu un iedarbību uz centrālo sāpju modulāciju. [35]
Šo procesu rezultātā botulīna injekcijas mazina niezi, slimības aktivitāti un izplatību, sāpju epizožu biežumu, smagumu un ilgumu, pacientu lietoto pretsāpju līdzekļu skaitu. [31; 36]
Labdabīgie ādas un tās piedēkļu veidojumi
Izteikta sāpju simptomātika nereti pavada ādas leiomiomas, labdabīgus gludās muskulatūras audzējus. Tā var būt saistīta ar muskuļu (visbiežāk m. arrector pili) kontrakciju, nervu šķiedru blīvumu un neiropeptīdu izdali. Botulīna ievade kavē muskuļu kontrakciju, attiecīgo neiropeptīdu nociceptoru sensibilizāciju, tādējādi mazinot ar veidojumu saistītās sāpes. []
Aprakstīta botulīna labvēlīgā ietekme arī siringomu un ekrīnu hidrocistomu terapijā, kuru rašanos veicina karsta vide un pastiprināta svīšana. Šajā gadījumā botulīna toksīns izraisa sviedru dziedzeru hemodenervāciju, kas iedarbojas anhidrotiski, pēc tam elementi samazinās. []
Sarkšana un rozācija
Paplašināti asinsvadi sejas ādā, pārejoša sarkšana kā atbilde uz dažādiem veģetatīviem stimuliem ir izplatīta problēma. Ja to neārstē, var rasties pastāvīga eritēma jeb apsārtums un neatgriezeniski paplašināti sejas ādas asinsvadi. [37]
Kā hronisks ādas stāvoklis ar paasinājumu un remisijas periodiem jāmin rozācija, kurai iespējami vairāki klīniskie apakštipi (eritematoteleangiektātiskā, papulopustulozā, fimatozā, okulārā rozācija), tomēr biežākais ir centrofaciālas eritēmas diagnostiskais fenotips: skar sejas centrālo daļu, galvenokārt vaigu zonu, un kombinējas ar pamata fenotipiskajām iezīmēm — paplašinātiem asinsvadiem vai papulu un pustulu veidošanos. Nereti to pavada subjektīvā simptomātika: dedzināšanas un kņudināšanas sajūta, izmaiņas ādas tekstūrā u.c., ko saista ar iekaisīgām izmaiņām ādā. [38]
Ādas iekaisīgās izmaiņas rozācijas gadījumā atkarīgas no tipa un iesaista neirovaskulāro sistēmu, imūnmediētu iekaisumu, ar tuklajām šūnām saistītus procesus, [38] kā arī komensālās ādas mikrobiotas disbalansu.
Neirogēna iekaisuma komponents izpaužas vaskulāru reakciju veidā uz noteiktiem stimuliem, savukārt imunoloģiskajās reakcijās būtisks ir patoloģisks antibakteriālā peptīda katelicidīna LL–37 līmenis. Tālāk LL–37 veicina tuklo šūnu hemotaksi, degranulāciju un iekaisuma attīstību. [39]
Par nosacītu standartu teleangiektāziju un eritēmas ārstēšanā var minēt pulsētas gaismas krāsvielas lāzerterapiju (pulsed dye laser), kas veiksmīgi iedarbojas uz procesa vaskulāro komponentu, tomēr nav efektīva pret neirogēnā iekaisuma procesu. [40] Iespējami refraktāri gadījumi, kad botulīna toksīna injekcijas var kalpot par papildu terapijas metodi. [39]
Botulīna toksīna izmantošanu rozācijas gadījumā apraksta galvenokārt eritematoteleangiektātiskās rozācijas tipam. [41] Tam raksturīgs daudzpakāpju darbības mehānisms, kas saistīts gan ar vazodilatācijas un sāpju pārvades procesā iesaistīto neiromediatoru, piemēram, acetilholīna, VIP, CGRP un P vielas, izdales kavēšanu, [39; 40] gan tuklo šūnu vezikulu saplūšanā ar presinaptisko membrānu iesaistīto SNARE proteīnu SNAP–25 un VAMP šķelšanu, tādējādi inhibējot to degranulāciju, gan ar noteiktu ar katelicidīna LL–37 aktivācijai nepieciešamo proteīnu (ar kalikreīnu saistītās peptidāzes–5 (kallikrein-related peptidase5) un tās aktivācijai nepieciešamās MMP–9 ekspresijas samazināšanos. [39] Rezultātā mazinās sejas ādas eritēmas indekss, uzlabojas ādas kvalitāte, tādējādi botulīna toksīna injekcijas kļūst par efektīvu un drošu terapijas metodi rozācijas pacientiem. [42]
Jāņem vērā, ka sejas apsārtums var būt arī raksturīga iezīme citiem stāvokļiem, piemēram, sievietēm menopauzē, feohromocitomas vai policitēmijas pacientiem. [43] Literatūrā aprakstīta botulīna toksīna lietošana arī tādiem retiem stāvokļiem kā Arlekīna sindroms ar unilaterālu sejas svīšanu un sarkšanu [44] un Freja jeb aurikulotemporālais sindroms pacientiem pēc parotīdektomijas vai pieauss dziedzera traumas, kad raksturīga svīšana un hiperēmija aurikulotemporālā nerva apvidū pēc ēdienu, īpaši asu, ieēšanas. Abos gadījumos botulīna toksīna injekcijas spēj mazināt gan sarkšanas, gan hiperhidrozes simptomātiku. [45; 46]
Botulīna ietekme uz sebuma izdali
Izplatīta problēma ir arī pastiprināta ādas taukainība, ko dažkārt dēvē par seboreju, nevēlams spīdums un paplašinātas poras. Novērojumos noteikta pozitīva botulīna toksīna ietekme taukainas ādas stāvokļa uzlabošanai.
Lai gan precīzs toksīna darbības mehānisms nav skaidrs, pētījumos konstatēts, ka tauku dziedzeri ekspresē noteiktu nikotīna acetilholīna receptoru α7 (nAchRα7), izdala acetilholīnu kā lokālu citotransmiteru, kas spēj iedarboties uz sebocītiem, veicinot to darbību. Tādā veidā botulīns spēj mazināt dziedzeru sekrēciju, bloķējot no acetilholīna atkarīgos signālceļus, iedarbojoties uz muskarīna receptoriem tauku dziedzerī un kavējot sebuma ekskrēciju caur m. arrector pili aktivitātes mazināšanu. []
Reino fenomens
Botulīna toksīna izmantošana aprakstīta arī tādu vazospastisku stāvokļu kā Reino fenomens gadījumā, sistēmiskās sklerozes pacientiem CR(E)ST sindroma ietvaros, ietverot ādas kalcinozi, ezofageālu dismotilitāti, sklerodaktīliju un teleangiektāzijas. Neatkarīgi no cēloņa gan primārs, gan sekundārs Reino fenomens pacientiem rada diskomfortu, subjektīvu sāpju sajūtu, var veicināt pirkstgalu čūlu veidošanos išēmijas dēļ. [47] Visbiežākais palaidējfaktors ir aukstums, kas ietekmē norepinefrīna mediēto adrenerģisko receptoru stimulāciju asinsvadu gludajos miocītos, izraisot vazospazmu. [48]
Pētījumos ziņots, ka botulīna toksīna injekcijas devas atkarīgi kavē arteriolu vazokonstrikciju, vazospazmu epizožu biežumu, tādējādi palielinot asins plūsmas intensitāti un mazinot cianozi, veicinot čūlu dzīšanu, novēršot jaunu čūlu veidošanos un tādā veidā mazinot sāpju intensitāti. [49] Pacientiem mazinās pirkstu tirpšana un nejutīgums, šo sajūtu biežums un intensitāte, tiek veicināta ādas temperatūras atjaunošanās pēc aukstuma stimulācijas, pasargājot pacientus no paasinājumiem ziemas sezonā. [50]
Lai gan dati par iespējamajiem botulīna toksīna efektiem un darbības mehānismu Reino fenomena pacientiem ir pretrunīgi, tiek piedāvāti vairāki iespējamie mehānismi, kas saistīti ar norepinefrīna koncentrācijas mazināšanos, pieļaujot mijiedarbību ar SNAP–25, [49] iedarbību uz holīnerģisku vazokonstrikciju, izraisot acetilholīna mediētās arteriālās muskulatūras paralīzi. [47] Botulīns spēj iedarboties uz sāpju pārvades signālceļiem nociceptīvajos sensoriskajos neironos, mazinot to perifēru stimulāciju [47; 51] un bloķējot neiropeptīdu izdali. [50]
Noslēgumā
Botulīna toksīna miorelaksējošā, pretiekaisuma, pretniezes un antinociceptīvā darbība padara to par potenciālu terapeitisku līdzekli izmantošanai ne tikai estētiskajā medicīnā, bet arī daudzu citu stāvokļu terapijā, efektīvi mazinot attiecīgo patoloģiju simptomus un uzlabojot pacientu dzīves kvalitāti.
