Bēta blokatori ir plaša preparātu grupa, ko labi zina un plaši izmanto jau daudzus gadus: pirmais bēta blokators tika izgudrots 1960. gadā. Parasti tos lieto hroniskas koronāras slimības, sirds mazspējas un aritmiju gadījumā. Pēdējos gados aktualizējusies diskusija par tādām negatīvām bēta blokatoru īpašībām kā lipīdu profila pārmaiņas, ietekme uz ķermeņa masu, slodzes tolerances samazināšana.
Bēta receptori
Bēta blokatori ir neviendabīga preparātu grupa, kas iedarbojas uz dažādiem receptoriem, tāpēc ārstēšanas efekts atšķiras. Ir trīs apakštipu β adrenoreceptori (AR): β1-AR, β2-AR un β3-AR. [1] Bēta receptoriem ir īpatnēja izplatība audos un farmakoloģiskās īpašības: β1 ir t.s. "sirds" receptori, kamēr β2 lielākoties lokalizēti gludajās muskuļu šūnās, nierēs un elpceļos. β3 receptori vairāk sastopami taukaudos. Lai arī tieši β1 receptori tiek uzskatīti par "kardiāliem" receptoriem, sirdī sastopami arī β2 un mazākā mērā β3 receptori, to kvantitatīvā attiecība atkarīga no vecuma un slimības. β1 un β2 receptoru proporcija sirdī ar normālu funkciju ir 8 : 2, taču kā ar vecumu, tā ar sirds mazspējas attīstību tā mainās - β1 receptoru daudzums mazinās, bet β2 receptoru daudzums paliek stabils, tāpēc attiecība sasniedz 1 : 1. [2]
β1 selektivitāte
Ņemot vērā β receptoru neviendabīgo izvietojumu audos, bēta blokatoru kardioselektivitāti nosaka to iedarbība uz β1 receptoriem. Propranolols un timolols ir neselektīvi pirmās paaudzes bēta blokatori, kas vienādi iedarbojas kā uz β1, tā β2 receptoriem. Nākamās paaudzes medikamenti atenolols, bisoprolols un metoprolols bloķē galvenokārt β1 receptorus. Labētalols, bucindolols, nebivolols un karvedilols iedarbojas arī uz α1-AR. Šis efekts ir svarīgs sirds mazspējas ārstēšanā, jo vazodilatācija, ko izraisa αAR blokāde, samazina sirds pirms- un pēcslodzi, tādējādi mazinot sirds prasības pēc skābekļa. Bēta blokatoru iedarbība uz sirdi ir sirdsdarbības ātruma, atrioventrikulārās vadīšanas un ektopiskas aktivitātes samazināšana. Bēta blokatori, pagarinot diastoli, var palielināt perfūziju išēmiskos apvidos un palielināt asinsvadu rezistenci neišēmiskos reģionos.
Bēta blokatori un sirds slimības
Bēta blokatoru antiaritmiskā darbība
Bēta blokatori pieder antiartimisko līdzekļu II grupai, to antiaritmiskā iedarbība saistāma ar AR blokādi, tāpēc mazinās simpatiskās nervu sistēmas iedarbība uz sirdi, sinusa frekvence, arī antiaritmiskais efekts var būt saistīts ar iespējamo aritmijas cēloņu (išēmijas, remodelācijas un kreisā kambara hipertrofijas) mazināšanos. Tātad bēta blokatori mazina ektopisko aktivitāti, tādējādi samazinot ekstrasistoļu skaitu un re-entry tipa aritmiju rašanās iespēju.
Bēta blokatori lietojami kā vienīgie antiaritmiķi kambaru tahikardiju gadījumā. [3] Kambaru ekstrasistoļu mazināšana svarīga arī pagarināta QT intervāla gadījumā.
Metoprolols mazina ātriju fibrilācijas recidīvus pacientiem pēc medikamentozas un/vai elektriskas kardioversijas. Pētījumā Vācijā [4] pacientiem, kas saņēma metoprololu, sešos mēnešos būtiski mazinājās ātriju fibrilācijas un undulācijas recidīvu īpatsvars (48,7%), salīdzinot ar placebo grupu (59,9%). Antiaritmiskais efekts ātriju fibrilācijas gadījumā, jādomā, saistāms ar simpatiskās nervu sistēmas aktivitātes mazināšanu.
AFFIRM pētījumā [5] par vairāk nekā 2000 pacientiem ar permanentu ātriju fibrilāciju, frekvences kontrolei izmantojot dažādas antiaritmisko līdzekļu grupas (bēta blokatoru, kalcija kanālu blokatoru, digoksīnu), pierādīja bēta blokatoru pārākumu frekvences kontrolē, salīdzinot ar pārējiem medikamentiem.
Jāpiemin arī bēta blokatoru nozīme I klases antiaritmiķu lietošanā. Kā zināms, I klases antiaritmiķi iedarbojas proaritmiski. Lai šo risku mazinātu, vēlams tos kombinēt ar bēta blokatoriem.
2014. gada Latvijas Kardiologu biedrības nolēmumā "Bēta adrenoblokatoru lietošanas nozīme kardioloģijā" [6] ieteikts bēta adrenoblokatorus izmantot šādos ar aritmijām saistītos gadījumos:
- KSS un/vai paaugstināts SNS tonuss;
- sinusa tahikardija;
- gan ar fizisko, gan ar emocionālo slodzi saistītas aritmijas - hiperadrenerģiskas ģenēzes tahiaritmijas;
- AV mezgla bloķēšana (ne tikai ĀM gadījumā);
- garš QT intervāls (galvenokārt iedzimts);
- aritmijas mitrālo viru prolapsa gadījumā.
Bēta blokatori un hipertensija
Par bēta adrenoblokatoru nozīmi hipertensijas ārstēšanā dati ir diskutējami, tie nav izvēles medikamenti metabolā sindroma, cukura diabēta un gados vecākiem pacientiem. Tomēr bēta blokatori joprojām ir viena no piecām pirmās rindas preparātu grupām, ko iesaka Eiropas Kardiologu biedrības 2013. gada vadlīnijas. [7]
Pētījumos pēdējos gados [8], kur salīdzinātas dažādas antihipertensīvo līdzekļu grupas, pierādīts, ka nav klīniski nozīmīgas atšķirības starp šīm grupām. Tomēr meta-analīzēs [11] bēta blokatori nedaudz sliktāk mazina kopējo mirstību un kardiovaskulāros notikumus kā kalcija antagonisti, sliktāk mazina insulta risku kā AKE-I un sartāni. Toties citā lielā meta-analīzē [12] bēta blokatori izrādījušies tikpat labi koronāro notikumu riska mazināšanā kā citi antihipertensīvie līdzekļi un efektīvi kardiovaskulāro notikumu riska mazināšanā pacientiem pēc miokarda infarkta.
Tāpēc bēta blokatori vairāk ieteicami kombinētajā terapijā hipertensijas ārstēšanā, īpaši, ja hipertensijas pacientam ir
- stenokardija;
- pārciests miokarda infarkts;
- sirds mazspēja (pakāpeniski titrējot);
- aortas aneirisma;
- ātriju mirgošana (kā ritma, tā frekvences kontrolei);
- grūtniecība.
Bēta blokatori un koronāra sirds slimība
Pēc pēdējām vadlīnijām bēta blokatori pacientiem pēc miokarda infarkta ar un bez ST elevācijām tiek indicēti jau akūtajā fāzē un turpināmi ilgstoši. [13; 14]
Bet vai tiešām pacientam ar normālu sirds izsviedes frakciju un bez sirds mazspējas sim-ptomiem bēta blokatori jālieto visu mūžu? Lielākā daļa pierādījumu par bēta blokatoru efektivitāti pēc miokarda infarkta radušies vēl pirms reperfūzijas un moderno medikamentu (AKEI, ARB, statīnu, jauno antiagregantu) ēras. Šie pētījumi ar bēta blokatoriem pēc miokarda infarkta, piemēram, norvēģu timolola pētījums 1981. gadā vai BHAT pētījums ar propranololu 1982. gadā, parādīja lielu ieguvumu attiecībā uz mirstības mazināšanu bēta blokatoru grupā. Taču šajos pētījumos ne visiem pacientiem tika veikta trombolīze un/vai perkutāna koronāra intervence, tajos netika atsevišķi izdalītas pacientu grupas bez sirds mazspējas. Joprojām nav pētījumu ar iedalījumu pēc nejaušības principa, kur pētītu bēta blokatorus pēc miokarda infarkta pacientiem ar pilnīgu revaskularizāciju un saglabātu kreisā kambara izsviedes frakciju.
Ja nav pētījumu ar iedalījumu pēc nejaušības principa, tiek analizēti jau veiktie, veidojot meta-analīzes un reģistrus. Vienā no tādām meta-analīzēm par 3019 pacientiem 2004.-2009. gadā konstatēja, ka trīs gadus pēc miokarda infarkta bēta blokatori mirstību kardiālu iemeslu pēc samazināja par 5%, salīdzinot ar pacientiem, kas tos nesaņēma. [15] Šajā meta-analīzē visiem pacientiem tika veikta perkutāna koronāra intervence un kreisā kambara izsviedes frakcija bija lielāka par 50%. Savukārt pavisam nesen, 2014. gada Eiropas Kardiologu biedrības kongresā, ziņoja par Francijas miokarda infarkta reģistra datiem [16], kur apkopoti dati par 2725 pacientiem 2005.-2010. gadā. Šajā reģistrā atklāja, ka mirstība bija mazāka, ja pacienti vienu gadu bija lietojuši bēta blokatorus. Bet pēc pieciem gadiem, salīdzinot pacientus pēc mirstības rādītājiem, nekādu atšķirību nekonstatēja starp tiem, kas lietoja bēta blokatorus, un tiem, kas nelietoja. Arī šajā reģistrā visiem pacientiem tika veikta perkutāna koronāra intervence un kreisā kambara izsviedes frakcija bija lielāka par 55%. Līdzīgu informāciju sniedz arī citu reģistru dati. Jāpiekrīt vadlīnijām, ka bēta blokatori būtu jāordinē pēc miokarda infarkta, bet jautājums par to lietošanas ilgumu joprojām nav skaidri atbildēts.
Attiecībā uz stenokardijas lēkmēm bēta blokatori darbojas labi, samazinot miokarda prasību pēc skābekļa un pagarinot diastoli, un joprojām ir rekomendējami lietošanā kopā ar dihidropiridīnu grupas kalcija blokatoriem. [17] Mūsdienās jāmēģina atcerēties, kāda ir tipiskas stenokardijas klīnika, jo, tā kā plaši izmanto perkutānu koronāru intervenci, tā sastopama arvien retāk. Tomēr jāatceras, ka vadlīnijas joprojām bēta blokatorus rekomendē kā pirmās izvēles preparātus išēmijas mazināšanai, īpaši, ja pacientam ar stabilu stenokardiju ir sirds mazspēja.
Vai pacientam pēc sekmīgas perkutānas koronāras intervences, pazūdot stenokardijai, būtu jālieto bēta blokatori? REACH reģistra dati liecina, ka pacientiem ar zināmu KSS ar vai bez notikuša miokarda infarkta bēta blokatoru lietošana nesamazina kardiovaskulāros notikumus. [18] Arī uz šo jautājumu vienotas atbildes pašlaik nav.
Bēta blokatori un hroniska sirds mazspēja
Vienmēr jāatceras, ka bēta blokatoriem ir arī citas indikācijas bez miokarda infarkta un stenokardijas un varbūt pacientam bēta blokatoru lietošana jāturpina visu mūžu, piemēram, sirds mazspējas ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju gadījumā. Pēdējās vadlīnijās bēta blokatori apskatīti kā vieni no pamata medikamentiem sirds mazspējas ar samazinātu kreisā kambara izsviedes frakciju ārstēšanā. [19; 20]
Nevajag aizmirst, ka bēta blokatori, ārstējot sirds mazspēju, ne tikai samazina sirdsdarbības frekvenci. Bēta blokatori novērš kateholamīnu ilgstoši graujošo ietekmi uz sirdi, ļaujot atjaunoties pareizām bēta adrenoreceptoru attiecībām un tādējādi uzlabojot sirds atbildi uz kateholamīniem, kas, savukārt, pavājina katehol-amīnu koncentrāciju asinīs. [21]
Bēta blokatori palīdz izkļūt no sirds mazspējas patoģenēzes apburtā loka. Interesanti, ka CIBIS pētījumā bija pacientu grupa, kurai pēc bisoprolola lietošanas sirdsdarbības frekvence nemazinājās, bet arī šajā grupā novēroja mirstības samazinājumu, salīdzinot ar placebo grupu. [22]
Tas, ka bēta blokatori samazina mirstību pacientiem ar sirds mazspēju, pārliecinoši apstiprinājies daudzos pētījumos. Piemēram, CIBIS ar bisoprololu, COPERNICUS ar karvedilolu un MERIT-HF ar metoprololu. Šajos pētījumos par apmēram 9000 sirds mazspējas pacientu, kas līdz pat 90% gadījumu lietoja AKEI vai ARB, konstatēja, ka bēta blokatori par ~34% samazina relatīvo mirstības risku un par 4,3% (CIBIS un MERITHF) līdz 7,1% (COPERNICUS) absolūto mirstības risku.
Pēdējā laikā daudz pētīta paātrinātas sirdsdarbības frekvences ietekme, arī sirds mazspējas gadījumā tai ir ļoti liela nozīme, tāpēc, ja ar maksimālo panesamo bēta adrenoblokatoru devu sirdsdarbības frekvenci neizdodas panākt zem 70 ×/min., terapijā jāpievieno prokorolāns. Tomēr ikdienā redzam, ka bēta blokatori netiek titrēti, lai sasniegtu optimālu devu, kas ir īpaši svarīgi pacientiem ar permanentu ātriju fibrilāciju.
Secinājumi
- Bēta blokatori ir preparātu grupa, ko izmanto jau daudzus gadus, vairākumam ārstu tie ir labi zināmi, to izrakstīšanā ārsts parasti jūtas drošs kā par devām, tā sasniedzamajiem mērķiem.
- Pēdējos gados bēta blokatoru nozīme kardiologa praksē sākusi mainīties, īpaši pēc to ietekmes uz metabolismu un pretrunīgajiem datiem par kopējās mirstības un kardiovaskulāro notikumu mazināšanu, taču šī preparātu grupa joprojām ir svarīga, atsevišķu diagnožu gadījumā pat neaizstājama sirds slimību ārstēšanā.
- Joprojām ir neskaidrs bēta blokatoru lietošanas ilgums pacientiem ar koronāru sirds slimību, kā arī diskutējama to izmantošana hipertensijas monoterapijā, taču šķiet, ka bēta blokatorus vēl ilgi pamatoti ordinēs sirds mazspējas, aritmiju, kreisā kambara hipertrofijas gadījumā, kā arī koronāras sirds slimības pacientiem.
