Definīcija
Autoimūns hepatīts (AIH) ir nezināmas izcelsmes hronisks, progresējošs iekaisums aknās.
AIH raksturo:
autoantiviela,
hipergammaglobulinēmija,
histoloģiskos izmeklējumos periportāls hepatīts un portāla plazmatisko šūnu infiltrācija.
Nosakot diagnozi, svarīgi izslēgt citas hroniskas aknu slimības ar līdzīgām pazīmēm:
Vilsona slimība,
hronisks vīrushepatīts,
a1-antitripsīna deficīts,
hemohromatoze,
medikamentu izraisīta aknu slimība,
nealkohola steatohepatīts,
imūnās holangiopātijas – primāra biliāra ciroze (PBC), primārs sklerotizējošs holangīts (PSH) un autoimūns holangīts. [3 ; 6 ]
Autoimūnam hepatītam raksturīga viļņveida gaita: aktīvs slimības periods mijas ar remisiju. [7 ]
Epidemioloģija
Autoimūns hepatīts ir dominējoša hroniska hepatīta forma ģeogrāfiskos reģionos, kur bieži sastopami HLA-DR3 un HLA-DR4 gēni. [2 ] Biežāk AIH sastop ziemeļeiropiešiem. Līdzīga izplatība ir Ziemeļamerikā un Austrālijā. Slimības izplatība mazinās ekvatora tuvumā.
AIH sastopamība baltiem ziemeļeiropiešiem ir 16,9 gadījumi uz 100 000 iedzīvotāju gadā. Šis rādītājs ir viens no augstākajiem pasaulē. Latvijā nav izveidots AIH pacientu reģistrs, tāpēc nav zināms precīzs pacientu skaits, bet jādomā, ka tas ir līdzīgs kā Ziemeļeiropā. Tas nozīmē, ka Latvijā aptuvenais slimnieku skaits varētu būt 383 pacienti gadā. Aļaskas pamatiedzīvotājiem sastopamība ir 43 gadījumi uz 100 000. Japānā HLA-DR3 ir reti sastopams, bet AIH ir saistīts ar HLA-DR4. AIH izplatība un uzņēmīgās allēles dažādās etniskās grupās atšķiras. [3 ; 8 ]
Diagnostiskie kritēriji
1992. gada 5. jūnijā Anglijas pilsētā Braitonā ieradās ekspertu grupa (imunologi, patologi, hepatologi, pediatri), lai izveidotu autoimūna hepatīta diagnostiskos kritērijus [2 ; 5 ] , kas tika papildināti 1999. gadā. [3 ; 8 ]
Autoimūna hepatīta diagnoze tiek pamatota ar histoloģisko atradi, klīniskām un bioķīmiskām izmaiņām, paaugstinātu seruma globulīna daudzumu un autoantivielām. [7 ] Svarīgas ir laboratorās analīzes, kas norāda uz organisma imūnreaktivitāti – paaugstināts gamma globulīna (GG) līmenis serumā un pozitīvas autoantivielas.
AIH pamatantivielas:
antinukleārās antivielas (ANA),
antivielas pret gludajiem miocītiem (SMA),
antivielas pret 1. tipa aknu un nieru šūnu mikrosomām (anti-LKM1). [6 ]
Ir arī citas ar aknām saistītas autoantivielas, proti, perinukleāras anti-neitrofilu citoplazmatiskas antivielas (pANCAs), anti-aktīna, anti-hromatīna antivielas, antivielas pret asialoglikoproteīna receptoru (ASGPR), antivielas pret 1. tipa aknu citosolu (anti-LC1) un antivielas pret šķīstošo aknu antigēnu (anti-SLA/LP). Tām ir nozīme gadījumos, kad pamata antivielas nav nosakāmas un tās var liecināt par iespējamu diagnozi. [3 ; 6 ]
Diagnostiskie kritēriji bērniem un pieaugušajiem atšķiras. Bērniem autoantivielu titri ir zemāki. Primārais sklerotizējošais holangīts bērniem var imitēt AIH, tāpēc jā veic holangiogrāfija, lai atšķirtu šīs slimības. [6 ]
Scoring (punktu skaita) sistēma AIH diagnostikai
Scoring sistēma apkopo AIH dažādas manifestācijas un ļauj novērtēt AIH diagnozi pirms un pēc glikokortikoīdu terapijas. Klīniskajā praksē to izmanto reti. To nelieto, lai atšķirtu AIH no citām aknu slimībām. [3 ] Lai sāktu ārstēšanu ar glikokortikoīdiem, nepieciešams, lai punktu skaits būtu > 15. [6 ] Scoring (punktu skaita) sistēma AIH diagnostikai [3 ] – 1. tabulā.
1. tabula
Scoring (punktu skaita) sistēma autoimūna hepatīta diagnostikai [3]
Punktu skaits pirms ārstēšanas:
noteikta diagnoze > 15;
iespējama diagnoze 10–15.
Punktu skaits pēc ārstēšanas:
noteikta diagnoze > 17;
iespējama diagnoze 12–17.
Patoģenēze
Autoimūna hepatīta patoģenēzes mehānismi nav zināmi. Pastāv hipotēze par vairāku faktoru mijiedarbību, apkārtējās vides faktoru nozīmi, kuri izraisa T šūnu reakciju kaskādi, kas vērsta tieši pret aknu antigēniem ģenētiski predisponētiem indivīdiem. Molekulāra līdzība starp vīrusu epitopiem un noteiktiem aknu antigēniem var būt iemesls imūnām krusteniskām reakcijām, šajā gadījumā vīrusi darbojas kā palaidējfaktori. [7 ]
Medikamenti (metildopa, diklofenaks, interferons, atorvastatīns, nitrofurantoīns u. c.) un augi (Cimicifuga racemosa satur fitoestrogēnus, to lieto ginekoloģijā sievietēm premenopauzē un menopauzes laikā, lai mazinātu simptomus un osteoporozi [9 ] ) var izraisīt hepatocelulārus bojājumus, kas var atgādināt autoimūnu hepatītu. [7 ]
HLA gēniem ir galvenā nozīme autoimūna hepatīta predispozīcijā. Tie pieder MHC (lielais audu saderības komplekss) gēnu grupai, tā ir galvenā ģenētiskā sistēma, kas atbild par audu saderību, tā kon tro lē antigēnus, kuri atbild par šūnu kooperāciju imūnajā atbildē. MHC kodējošie gēni lokalizēti 6. hromosomas īsajā plecā. [11 ] Autoimūna hepatīta uzņēmīgās allēles baltiem ziemeļeiropiešiem un ziemeļamerikāņiem atrodas DRB1 gēnā, tās ir DRB1*0301 un DRB1*0401. Meksikāņiem, japāņiem un argentīniešiem uzņēmīgās allēles ir DRB1*0404 un DRB*0405. Dažādās etniskās grupās uzņēmīgās allēles atšķiras.
Polimorfisms audzēja nekrozes faktora alfa gēnā (TNFA*2) un citotoksiskā T limfocīta antigēna 4 gēnā (CTLA-4) ir saistīts ar paaugstinātu imūnreaktivitāti un smagu slimības gaitu [3 ] . Ir pieņēmumi, ka bez DR3 un DR4 gēniem ir arī citi gēni (“autoimunitātes promoters”) un MHC allēles, kas ietekmē slimības smagu gaitu. [8 ]
Hepatocītu bojāeja noris divos veidos:
šūnu mediēta citotoksicitāte, kad notiek CD8+ citotoksisko T šūnu pavairošanās, kas, atbrīvojot limfokīnus, bojā hepatocītus. Šo reakciju regulē citokīnu 1. tips, un polimorfisms TNFA*2 gēnā var veicināt šo ceļu;
antivielu atkarīgā šūnu mediētā citotoksicitāte, kad aknu īstie slepkavas (natural killer ) nonāvē hepatocītus, piesaistoties ar Fc receptoru pie Ag-Av kompleksa uz hepatocītu virsmas, šo ceļu regulē citokīnu 2. tips. [3 ; 8 ; 11 ]
Autoimūna hepatīta klasifikācija
Autoimūna hepatīta klasifikācija tiek pamatota ar seroloģiskiem marķieriem. Izšķir trīs AIH tipus. [3 ] Autoimūna hepatīta klasifikāciju skatiet 2. tabulā.
2. tabula
Autoimūna hepatīta klasifikācija [3]
Autoantivielas AIH gadījumā nedrīkst izmantot, lai regulētu ārstēšanas taktiku, noteiktu slimības aktivitāti vai prognozētu slimības gaitu. [8 ]
Autoimūna hepatīta klīniskās pazīmes
AIH biežāk sastop jaunām sievietēm, 50% ir jaunākas par 40 gadiem. Ar AIH pasaulē slimo gan bērni, gan pieaugušie (abi dzimumi) dažādās etniskās grupās. Slimības klīnisko ainu raksturo periodi ar paaugstinātu vai samazinātu slimības aktivitāti. Klīniskā aina var būt ļoti variabla, no asimptomātiskas (ilgstoša slimības subklīniska gaita) līdz fulminantam hepatītam ar akūtu aknu mazspēju. Visbiežāk pacientam ir nespecifiski simptomi: nogurums, miegainība, apātija, savārgums, anoreksija, slikta dūša, abdominālas sāpes un nieze. Bieži ir artralģija, kas skar mazās locītavas.
Fizikālās izmeklēšanas laikā var nebūt patoloģiskas atrades. [7 ] Biežākā fizikālā atrade ir hepatomegālija, dzelte un splenomegālija. Slimības sākumposmā aknu dekompensācijas pazīmes (ascīts, hepatiskā encefalopātija, barības vada varikozo vēnu asiņošana) ir reti sastopamas. [3 ]
AIH pirmo reizi var manifestēties grūtniecības laikā vai agrīnā pēcdzemdību periodā. Autoimūno slimību gadījumā (auto-imūns tireoidīts, hronisks čūlainais kolīts, 1. tipa cukura diabēts, reimatoīdais artrīts un celiakija) jādomā par vienlaikus noritošu autoimūnu hepatītu. [7 ] Novērots, ka pirmās pakāpes radiniekiem var būt izmainīts imūnglobulīnu līmenis serumā (47%), pozitīvas autoantivielas (42%) un hipergammaglobulinēmija (34%). [2 ]
Laboratorās izmaiņas
AIH gadījumā raksturīga aminotransferāžu paaugstināšanās serumā. Holestātiskas izmaiņas ( bilirubīns un sārmai nā fos fa tā ze) var būt, bet tās nav dominējošās. AIH raksturīga poliklonāla hipergammaglobulinēmija, dominē IgG frakcija. Seruma globulīni paaugstinās divas trīs reizes, sa lī dzi not ar nor mu. Raksturīgās cirkulējošās autoantivielas (ANA, SMA, SLA/LP, pANCA, anti-LKM–1 un anti-LC1) var būt dažādu aknu slimību gadījumos, tāpēc autoantivielām ir nozīme tikai kopā ar histoloģiskām, laboratorām un fizikālām izmaiņām. Pozitīvi titri ir no 1:80. Zemāki titri var liecināt par pozitīvu atbildi bērniem. [7 ]
Iespējama spontāna izveseļošanās 13–20% gadījumu. Nav pazīmju, kas paredz šādu iznākumu, tāpēc gaidīšanai nav jēgas un pacients ir jāārstē. [3 ]
AIH histoloģiskā aina
Autoimūns hepatīts ir hronisks hepatīts, ko raksturo periportāla mononukleāro šūnu infiltrācija, kas izplatās uz apkārtējo parenhīmu. Dominē plazmatiskās šūnas un citotoksiskie T limfocīti. [12 ] Periportāls hepatīts var progresēt par tiltveida nekrozēm vai multilobulārām nekrozēm. Tiltveida nekroze starp portālo traktu un centrālo vēnu daudz biežāk progresē cirozē, salīdzinot ar tiltveida nekrozi starp portālajiem traktiem. [2 ] Multilobulāram kolapsam ir sliktāka prognoze. [12 ] Holestātiskas histoloģiskas izmaiņas, žultsvadu iekaisums un duktopēnija nav raksturīgi. Fibroze sastopama vienmēr, tā var būt plaša un var deformēt aknu daiviņas. Fibroze progresē cirozē. [13 ]
Pacientiem, kam ir spontāna vai farmakoloģiski inducēta remisija, histoloģiskās izmaiņas var atgriezties normas robežās vai palikt šaura iekaisuma zona portālajos laukos. Fibroze var mazināties vai izzust, cirozes gadījumā tā var kļūt neaktīva. [7 ] Autoimūna hepatīta histoloģiskā aina parādīta 1. attēlā.
1. attēls
Autoimūna hepatīta histoloģiskā aina [3]
Overlap sindromi
Autoimūns hepatīts var kombinēties ar citām hroniskām aknu slimībām. Dažiem pacientiem ir autoimūnas aknu slimības pazīmes, kas pēc diagnostiskiem kritērijiem pilnīgi nesakrīt ar autoimūna hepatīta, primāras biliāras cirozes vai primāra sklerotizējoša holangīta pazīmēm. Daudzos gadījumos šo slimību pazīmes kombinējas, ir grūtības noteikt precīzu diagnozi, tāpēc šo stāvokli definē kā overlap (pārklāšanās) sindromu. Iespējams, šis termins atspoguļo pašreizēju neprecizitāti autoimūno hepatītu definīcijā, jo šo hepatītu etioloģija nav zināma.
Izšķir divus overlap sindroma veidus:
dominē viena aknu autoimūna slimība, bet reizē ir pazīmes, kas raksturīgas citai aknu autoimūnai slimībai (piemēram, nieze, holestātiskas bioķīmiskas izmaiņas un histoloģiskas izmaiņas, kas raksturīgas PBC, ir pozitīvas ANA un SMA, AMA ir negatīvas);
īstais overlap sindroms, kad pacientam klīniski, seroloģiski un histoloģiski ir pa zī mes, kas raksturīgas divām slimībām (piemēram, seruma transamināzes un sārmainā fosfatāze, AMA un ANA, un/vai SMA autoantivielas ir pozitīvas, histoloģiskos izmeklējumos jauktas hepatīta un biliārās izmaiņas). Tad svarīgi noteikt, kurš process dominē. [14 ] . Overlap sindromi apkopoti 3. tabulā.
3. tabula
Overlap sindromi [3]
Autoimūna hepatīta un primārās biliārās cirozes overlap sindroms
Autoimūna hepatīta pacientiem, kam ir pozitīvas antimitohondriālās antivielas (AMA) un histoloģiskos izmeklējumos ir holangīts, izveidojas overlap sindroms ar PBC. Šo sindromu sastop reti. [15 ] Šiem pacientiem AMA parasti ir zemos titros un ir iespējams noteikt primārai biliārai cirozei specifiskos M2 mitohondriālos antigēnus. [16 ] Sastopamība svārstās no 5% pacientu, kam sākotnēji atklāts AIH, līdz 19% pacientu, kam sākotnēji diagnosticēta PBC. [3 ]
Pirmais uzskats: šīs slimības vienlaikus ir pacientiem, kam ir ģenētiska predispozīcija uz autoimunitāti, tas ir līdzīgi kā gadījumos, kad 1. tipa cukura diabēts bieži noris reizē ar autoimūnu tireoidītu. Otrais uzskats: AIH un PBC ir viena otrai sekojošas slimības, kuru pazīmes pārklājas. Piemēram, slimības sākumā pacientam bija PBC, bet pēc diviem gadiem sāk parādīties AIH pazīmes. [14 ; 17 ]
Slimības klīniskā gaita un atbilde uz ārstēšanu atkarīga no slimības dominējošā komponenta. Pacientiem, kam ir augsts AsAT līmenis, SF ≤ 2 x no normas, histoloģiskos izmeklējumos vidēji smags vai smags periportāls hepatīts, liels AIH scoring sistēmas punktu skaits, dominē AIH, kas labi padodas glikokortikoīdu terapijai.
Savukārt pacientiem, kam ir augsts SF līmenis ≥ 2 x no normas, gamma glutamiltranspeptidāzes līmenis ≥ 5 x no normas, histoloģiskos izmeklējumos ir žultsvadu bojājumi, dominē PBC, kas labi padodas ursodeoksiholskābes un glikokortikoīdu kombinētai terapijai. [3 ]
Autoimūna hepatīta un primārā sklerotizējošā holangīta overlap sindroms
AIH pacientiem, kam ir paaugstināti laboratorie holestātiskie rādītāji, histoloģiskos izmeklējumos limfocītisks vai fibrozējošs holangīts, slikta atbilde uz glikokortikoīdu terapiju, ir izmaiņas holangiogrāfijā, kas raksturīgas primāram sklerotizējošam holangītam (PSH), izveidojas overlap sindroms ar PSH. Normāla holangiogramma neizslēdz diagnozi, jo var būt skarti mazie žultsvadi, ko holangiogrāfijā nevizualizē. [3 ]
Aptuveni pusei pacientu ir vienlaikus esoša iekaisīga zarnu slimība, kas dominē vīriešiem. Visos AIH/PSH overlap sindroma gadījumos jāveic holangiogrāfija, lai apstiprinātu PSH diagnozi, jābūt AIH raksturīgām histoloģiskām un imunoloģiskām pazīmēm. Raksturīgs HLA B8 DR3 haplotips, kas cieši saistīts gan ar AIH, gan ar PSH. Pacientiem ar vienlaicīgām AIH un PSH pazīmēm AsAT un sārmainās fosfatāzes attiecība ir augstāka, ir lielāki autoantivielu un imūnglobulīnu titri, histoloģiskos izmeklējumos izteikts periportāls hepatīts. [14 ]
Ir diagnostiskas grūtības bērniem, jo imūnā sistēma vēl nav pilnībā nobriedusi. Bērniem biežāk ir akūts slimības sākums (50–65%), biežāk aknu ciroze ir sākotnējā manifestācija (69% bērniem ar AIH 1. tipu un 38% bērniem ar AIH 2. tipu). LKM1 autoantivielas ir nosakāmas 38%. Iekaisīga zarnu slimība bērniem sastopama reti. Bērniem biežāk ir nepieciešama steidzama aknu transplantācija. [6 ]
Ārstēšana ir empīriska un bieži neefektīva. Atbilstīgi dominējošām histoloģiskām izmaiņām tiek nozīmēti glikokortikoīdi vai ursodeoksiholskābe (13–15 mg/kg dienā, p/ o) monoterapijā vai kombinēti. Ir pētījumi, kas apliecina ursodeoksiholskābes efektivitāti lielās devās (20 mg/kg dienā) pacientiem ar PSH. Iespējams, šīs augstās devas var piemērot AIH un PSH overlap sindromam. [3 ]
Autoimūns holangīts
Autoimūnam holangītam nav savas nišas autoimūno aknu slimību grupā. 1987. gadā Bruners un Klinge pirmo reizi lietoja terminu “imūns holangīts”, aprakstot četras pacientes, kam bija primārai biliārai cirozei raksturīgas bioķīmiskās un histoloģiskās izmaiņas, bet antimitohondriālās autoantivielas bija negatīvas. Turpmākajos gados aprakstīti vairāki līdzīgi slimības gadījumi, kas tika saukti par primāru autoimūnu holangītu, autoimūnu holangiopātiju vai AMA negatīvu PBC. [14 ]
Joprojām tiek diskutēts, kurai slimībai to pieskaitīt: AMA negatīva primāra biliāra ciroze, mazo žultsvadu primārs sklerotizējošs holangīts, autoimūns hepatīts vai šo slimību hibrīda forma. [3 ] Galvenā atšķirība no klasiskās PBC ir negatīvas AMA autoantivielas. Slimībai progresējot, AMA nekļūst pozitīvas.
Mayo klīnikas pētījumā, kur piedalījās 597 PBC pacienti, 35 (5,8%) AMA autoantivielas netika konstatētas ar imūnfluorescences metodi. Šādiem pacientiem AMA jānosaka ar citām metodēm (ELISA, imūnblota metode ar rekombinantu M2 antivielas PDC-E2 mērķa autoantigēnu). [14 ]
Autoimūnam holangītam raksturīgs hronisks iekaisums aknās, kur kombinējas AIH, PBC un PSH pazīmes. Laboratorās analīzēs raksturīgas ANA un SMA antivielas un holestātiskas izmaiņas. Holangiogrāfijā izmaiņu nav. [3 ] Seruma IgM līmenis parasti ir normas robežās, IgG līmenis ir paaugstināts. An tivielu klātbūtne pret žultsvadu epitēlijšūnu ekspresēto karbonānhidrāzi (CAII) atšķir autoimūnu holangītu no PBC. [14 ]
Terapijā tiek nozīmēti glikokortikoīdi un ursodeoksiholskābe, ārstēšanas efektivitāte var būt ļoti variabla. Ārstēšana ļauj uzlabot klīniskās un laboratorās pazīmes, taču neuzlabo histoloģiskās izmaiņas. [3 ]
Kriptogēns hronisks hepatīts
Kriptogēnam hroniskam hepatītam pieskaita seronegatīvu autoimūnu hepatītu. Pacientiem ir AIH pazīmes, bet nav atrodamas pamata autoantivielas. Šajā gadījumā ir nozīme noteikt papildu autoantivielas: pANCA un anti-SLA/LP, kas 0,01% gadījumā var būt pozitīvas. Autoantivielu negatīvi pacienti ir ļoti līdzīgi AIH pacientiem, līdzīgs vecums, dominē sieviešu dzimums, raksturīgās histoloģiskās un laboratorās izmaiņas, saistība ar HLA-B8, HLA-DR3 un HLA-B8-DR3 un laba atbilde uz glikokortikoīdu terapiju. [3 ]
Autoimūns hepatīts un hronisks C vīrushepatīts
Ir svarīgi atklāt šos pacientus, jo ārstēšana ar interferonu var pasliktināt AIH gaitu, savukārt imūnsupresīvā terapija var palielināt vīrusa līmeni serumā pacientiem ar hronisku C hepatītu. Svarīgi noteikt dominējošo procesu. Autoimūnu procesu raksturo augsti autoantivielu titri (≥ 1:320), vairāki autoantivielu veidi, vienlaikus esoša imunoloģiska slimība (autoimūns tireoidīts, Greivsa slimība vai hronisks čūlains kolīts), histoloģiskos izmeklējumos periportāls hepatīts un plazmatisko šūnu infiltrācija. AIH pacientiem ir augstāks AsAT, gamma globulīna un IgG līmenis serumā. Saņemot antivirālu terapiju, bieži pasliktinās slimības gaita. Var paaugstināties seruma autoantivielas.
Hroniska C vīrushepatīta gadījumā ir zemi autoantivielu titri (
Ārstēšana atkarīga no dominējošā procesa. Ir jāizvairās no glikokortikoīdu un antivirālu medikamentu kombinētas terapijas. [3 ] Pazīmes, kas nosaka dominējošu procesu vienlaikus noritoša AIH un hroniska C vīrushepatīta gadījumā, skatiet 4. tabulā. [3 ]
4. tabula
Pazīmes, kas nosaka dominējošu procesu vienlaikus noritoša AIH un hroniska C vīrushepatīta gadījumā [3]
Autoimūna hepatīta prognoze
Prognostiskie rādītāji pirms ārstēšanas
AsAT ≥ 10 x no normas vai AsAT ≥ 5 x no normas un gamma globulīns ≥ 2 x no normas, cirozes attīstības risks ir augsts, mirstība 50% trīs gadu laikā un 90% desmit gadu laikā.
AsAT
Histoloģiskos izmeklējumos periportāls hepatīts, cirozes attīstības risks – 17% piecu gadu laikā, mirstības biežums piecu gadu laikā kā parastā populācijā.
Histoloģiskos izmeklējumos tiltveida nekrozes vai multilobulāras nekrozes, cirozes attīstības risks 82% piecu gadu laikā, mirstība 45% piecu gadu laikā.
Histoloģiskos izmeklējumos aknu ciroze, mirstība 58% piecu gadu laikā.
Prognostiski rādītāji pēc ārstēšanas
HLA-B8, DR3 vai DRB1*0301, slimībai raksturīgs agrīns sākums, smags iekaisums un klīniskā aina, tieksme uz recidīvu, bieži ārstēšana ir neefektīva, bieži tiek veikta aknu transplantācija.
HLA-DR4 vai DRB1*0401, slimībai raksturīgs vēlīns sākums, biežāk sievietēm, vienlaikus esoša imunoloģiska slimība, laba atbilde uz glikokortikoīdu terapiju.
C4A gēna delēcijas gadījumā ir zems seruma komplementa līmenis, agrīns slimības sākums, saistība ar HLA-DR3.
Multilobulāras nekrozes saistītas ar augstiem mirstības rādītājiem.
Nespēja panākt remisiju četru gadu laikā un pirmās aknu dekompensācijas pazīmes (ascīts) saistītas ar augstiem mirstības rādītājiem. [2 ; 3 ]
Autoimūna hepatīta ārstēšana
Ārstēšanas indikācijas balstītas klīniskajā ainā un iekaisuma procesa aktivitātē (skat. 5. tabulu).
5. tabula
AIH ārstēšanas indikācijas [3]
Trīs nejaušinātos pētījumos tika pierādīta klīnisko un histoloģisko pazīmju uzlabošanās un dzīvildzes pagarināšanās smaga AIH gadījumā pēc kortikosteroīdu terapijas. Pacientiem ar histoloģiski pierādītu aknu cirozi kortikosteroīdu terapija ir efektīvāka nekā pacientiem bez cirozes. Divdesmit gadu dzīvildze visiem ārstētiem pacientiem pārsniedz 80%. Pacientiem ar vieglu vai vidēji smagu slimības gaitu kortikosteroīdu terapija nav indicēta. Neārstētiem pacientiem ar portālu hepatītu aknu cirozes attīstības iespējamība ir 17% piecu gadu laikā un ir normāla piecu gadu dzīvildze. Terapijas labumi pacientiem ar vieglu slimības gaitu nav definēti, un tie var būt tik zemi, ka neattaisno terapijas sākšanu. [3 ; 6 ]
Ir pacientu riska grupas, kam varam prognozēt sliktāku ārstēšanas rezultātu. Tie ir pacienti ar paaugstinātu risku medikamentu intolerancei:
pacienti ar neaktīvu aknu cirozi,
postmenopauzāla osteopēnija vai skriemeļu kompresija,
emocionāla labilitāte vai psihoze,
arteriāla hipertensija, kas slikti padodas terapijai,
2. tipa cukura diabēts.
Pacientiem ar aknu cirozi daudz biežāk ir medikamentu izraisītas blaknes nekā pacientiem bez cirozes (attiecīgi 25% un 8%). To izskaidro ar paaugstinātu nesaistītā prednizolona līmeni serumā ilgstošas hipoalbuminēmijas un/vai hiperbilirubinēmijas dēļ. Veciem pacientiem un sievietēm menopauzes periodā ir paaugstināts osteopēnijas un skriemeļu kompresijas risks. Tāpēc nepieciešama rūpīga pacientu atlase terapijas sākšanai un regulāri izmeklējumi iespējamo medikamentu blakņu diagnosticēšanai.
Grūtniecība nav kontrindikācija imūnsupresīvai terapijai. Grūtniecēm ārstēšana ir efektīva līdzīgi citiem pacientiem. Terapijā izmanto prednizonu monoterapijā, jo azatioprīnam raksturīga teratogenitāte, kas pierādīta pelēm (skeleta anomālijas, aukslēju šķeltne, tīmusa izmēru samazināšanās, anēmija, hydrops fetalis , hematopoētiskās sistēmas nomākums). Grūtniecēm ar AIH biežāk ir vēlīns spontānais aborts, priekšlaicīgas dzemdības, bērnam zems dzimšanas svars. Pacientēm ar smagu AIH un portālu hipertensiju bieži ir amenoreja un neauglība, tāpēc grūtniecība šīm pacientēm sastopama reti. Pacientēm reproduktīvā periodā jāiesaka efektīva kontracepcija.
Bērniem ārstēšanas indikācijas ir līdzīgas kā pieaugušajiem. Bērniem daudz biežāk ir novēlota diagnoze, > 50% ir aknu ciroze. Bērniem AIH noris daudz agresīvāk, nav raksturīga viegla gaita. [6 ; 19 ]
Pacientiem, kam ir absolūtas vai relatīvas indikācijas terapijas sākšanai, tiek nozīmēts prednizons kombinācijā ar azatioprīnu vai prednizons augstākās devās monoterapijā. Terapiju turpina, līdz sasniedz remisijas kritērijus. Ārstēšanas iznākumi var būt remisija, ārstēšanas neefektivitāte, nepilnīga atbilde uz ārstēšanu un medikamentu toksicitāte. Galvenie iekaisuma aktivitātes rādītāji ir seruma AsAT un gamma globulīna līmenis. Prednizons monoterapijā vai kombinācijā ar azatioprīnu rada klīnisku, bioķīmisku un histoloģisku remisiju 65% pacientu trīs gadu laikā. Vidējais ārstēšanas intervāls līdz remisijai ir 22 mēneši. Kombinētai terapijai tiek dota priekšroka, salīdzinot ar prednizonu monoterapijā, jo kombinētai terapijai retāk sastopamas medikamentu izraisītas blaknes (attiecīgi 10% un 44%). [3 ] Autoimūna hepatīta ārstēšanas algoritms parādīts 2. attēlā; ieteicamās medikamentu devas – 6. tabulā.
2. attēls
Autoimūna hepatīta ārstēšanas algoritms [3]
Kombinētai terapijai dodama priekšroka, ja pacientam ir: osteoporoze, postmenopauzes periods, 2. tipa cukura diabēts, aptaukošanas, akne, emocionāla labilitāte, arteriāla hipertensija.
Prednizona monoterapijai dodama priekšroka, ja pacientam ir:
citopēnija,
tiopurīna metiltransferāzes deficīts,
grūtniecība,
malignitāte,
nepieciešams īss terapijas kurss (≤ 6 mēn.).
AIH ārstēšanas bērniem
Bērniem ir laba atbilde uz kortikosteroīdu terapiju. Aknu bioķīmiskie rādītāji normalizējas 6–9 mēnešu laikā 75–90% gadījumu. Ārstēšanu sāk ar prednizonu 2 mg/kg/dienā (vairāk nekā 60 mg/d) divas nedēļas monoterapijā vai kombinācijā ar azatioprīnu (1–2 mg/kg/dienā). Uzturošā terapijā prednizona devu mazina līdz 0,1–0,2 mg/kg/dienā 6–8 nedēļu laikā. Azatioprīnu turpina sākotnējā devā. Ārstēšanu pārtrauc, ja aknu bioķīmiskie rādītāji ir normas robežās 1–2 gadus, ārstēšanas laikā nav bijusi slimības gaitas pasliktināšanās un histoloģiskos izmeklējumos nav iekaisuma [6 ] ; skat. 7. tabulu.
Aknu transplantācija AIH dēļ ir 2,6% no Eiropā veiktajām un 5,9% no ASV veik ta jām aknu transplantācijām. Piecu gadu dzīvildze pacientiem pēc aknu transplantācijas ir > 80%. Slimības recidīvam pēc transplantācijas ir vieglāka gaita, tas labi padodas ārstēšanai. Bērniem recidīvi pēc aknu transplantācijas ir biežāk sastopami un grūtāk padodas ārstēšanai. [6 ]
Profilaktiskie pasākumi pacientiem ar hronisku aknu slimību
Pilnīga atturēšanās no alkohola lietošanas.
Vakcinācija pret A un B vīrushepatītiem.
Izvairīties no hepatotoksisku medikamentu lietošanas.
Jāapsver vitamīnu un augu valsts preparātu indicēšana.
Jāizvairās no dzelzs preparātu lietošanas (tikai dzelzs deficīta anēmijas gadījumā).
Diēta (samazināt piesātinātās taukskābes uzturā).
Fiziskā aktivitāte.
* acetaminofēna deva nedrīkst pārsniegt 2 g dienā [20 ]
Diskusija
Autoimūna hepatīta patoģenēzē daudzi mehānismi nav skaidri. Nav zināmi mērķa autoantigēni, pamata autoantivielas nav patognomas un var būt sastopamas daudzu citu slimību gadījumos. Piemēram, ANA var noteikt primāras biliāras cirozes, primāra sklerotizējoša holangīta, hroniska vīrushepatīta, medikamentu izraisīta hepatīta u. c. slimību gadījumos, līdzīga situācija ir SMA, LKM1, anti-SLA/LP autoantivielām. Pētījumos tiek meklētas specifiskākas autoantivielas, piemēram, AIH 1. tipa gadījumā antivielas pret aktīnu ir specifiskākas par antivielām pret gludajiem miocītiem [21 ] , kuras nosaka tikai pētnieciskos nolūkos un nav pieejamas klīniskajā praksē.
AIH etioloģija nav zināma. Pacientiem no Eiropas un Ziemeļamerikas uzņēmīgās allēles atšķiras no pacientiem, kas dzīvo Japānā, Argentīnā, Brazīlijā un Meksikā. Mehānismi, kā divas dažādas uzņēmīgās allēles ietekmē slimības klīnisko manifestāciju un gaitu, nav skaidri. Ir pieņēmumi, ka pastāv DR3 un DR4 haplotipu citi gēni, kas ietekmē slimības gaitu (“autoimunitātes promoters”).
6. tabula
Ieteicamās medikamentu devas [3]
Daudzos literatūras avotos tiek uzsvērta vīrusu nozīme AIH etioloģijā, jo vīrusi var veicināt autoimūno procesu, aktivējot autoreaktīvos T limfocītus.
Lai noteiktu AIH diagnozi, viena no svarīgākajām ir histoloģiskā izmeklēšana, tāpēc liela uzticība ir pieredzējušam patologam, kas aizdomāsies par AIH diagnozi.
Klīniskie vērojumi rāda, ka šī hroniskā aknu slimība netiek laikus diagnosticēta. Ir nepieciešams imunologu, patologu, hepatologu un pediatru komandas darbs, lai pēc iespējas ātrāk līdzētu tikt pie diagnozes.
